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B형 간염 치료의 최신지견

후생신보 | 기사입력 2015/10/23 [12:47]

B형 간염 치료의 최신지견

후생신보 | 입력 : 2015/10/23 [12:47]

 

1. 20-30대 B형간염 환자 어떻게 치료할 것인가?   / 김창욱 교수(가톨릭의대)

2. 약제 내성이 있는 B형간염 환자에서 단일약제와 병합약제의 선택은?   /임영석 교수(울산의대)

3. B형간염 경구용 치료약제는 언제까지 사용할 것인가?  / 김영석 교수(순천향의대)

4. B형간염 환자에서 HBsAg 역가의 임상적 의미  / 김원 교수(서울의대)

5. B형간염 산모에서 태아감염 예방법의 변화  / 정영걸 교수(고려의대)

6. 2014년 개정된 B형 간염 치료 및 보험가이드라인 리뷰   / 이관식 교수(연세의대)

 

20-30대 B형간염 환자, 어떻게 치료할 것인가?

 

▲ 김창욱 교수

1998년 첫 번째 경구용 항바이러스제제인 라미부딘이 만성 B형간염에 사용된 이후, B형 간염바이러스에 의한 간질환은 많은 변화를 보여주고 있다. 라미부딘이 내성을 잘 일으키는 단점이 알려지면서, 라미부딘 이후 개발된 약제들은 얼마나 내성이 발생하지 않는가가 핵심적인 사항이 되었고, 엔테카비어와 테노포비어와 같은 내성장벽이 높은 약제가 도입되면서 간염에서 간경변증이나 간세포암으로의 진행을 효과적으로 줄일 뿐만 아니라 이미 진행한 간경변증에서 그 섬유화도를 줄여서 간경변증을 치료하는 시대가 열렸다.

 

과거, 만성 B형간염에서 간경변증이나 간세포암으로 진행하는 것을 속수무책으로 지켜봐야만 했던 때와 비교하면 엄청난 발전이 아닐 수 없다. 이제 C형 간염바이러스처럼 B형 간염바이러스를 억제가 아니라 제거하는 시대가 곧 도래할 것을 기대하고 있다. 하지만, 아직까지는 B형 간염바이러스를 완전히 제거하는 치료는 없다.

 

현재 B형간염에서는 바이러스 증식을 지속적으로 억제하여 질환진행을 막는 것이 현실적인 목표이다. 즉, 이러한 목표 달성을 위해서는 경구용 항바이러스제의 장기적인 사용이 불가피한 실정이다. 이러한 장기적인 경구용 항바이러스제의 사용은 특히, 젊은 20-30대의 환자에게는 고민이 아닐 수 없다. 일단 경구용 항바이러스제를 복용하기 시작하면 고혈압 약이나 당뇨 약처럼 평생 복용해야 할 가능성이 있고, 만약 20-30대의 환자가 경구용 항바이러스제를 복용하기 시작하면, 30년 이상 복용해야 할 수 있으므로 여간 부담스럽지 않다. 따라서, 20-30대의 젊은 만성 B형간염 환자들에서는 항바이러스 치료를 할 때, 개개 환자들의 상황에 따른 득과 실을 잘 파악하여, 특별히 개인 맞춤 의료(individualized tailored medicine)적인 치료 전략이 필요하다.

 

1. 20-30대 만성 B형간염 환자의 특징

 

우리나라처럼 B형 간염바이러스 감염이 주로 수직감염에 의할 경우, 만성 B형간염은 크게 5 단계를 거쳐 진행하는데, 면역 관용기, 활동기, 비활동기, 재활동기, S항원 제거기로 나눌 수 있으며, 20-30대에는 대개 면역 관용기인 경우가 많다. 만성 B형간염 면역 관용기는 과거 ‘증식 보유자’단계로 불렸으나, 최근 보유자라는 용어 사용을 하지 않기로 WHO에서 결정하였다. 이는 건강보유자 또는 건강보균자라는 소위 ‘healthy carrier’라는 용어가 일반인에게 오해를 일으킬 수 있기 때문인데 즉, 보유자도 건강상태가 아니라 질환상태임을 일반인들이 인지하고 적절한 대처를 하도록 하기 위함이다.

 

(1) 20-30대 만성 B형간염은 면역 관용기 상태가 많다.

 면역 관용기는 소아 청소년 뿐만 아니라 20-30대에도 많은데, 그 특징은 바이러스는 왕성히 증식하나 간내 염증을 유발하지 않는 상태로서 조직학적 간염이나 간경변증으로 진행하지 않는 상태이다. 즉, 혈청 HBV DNA치는 대개 108 copies/mL 이상이면서 ALT는 정상인 경우로서 이러한 면역 관용기는 일반적으로 항바이러스 치료 대상이 아닌데, 이는 항바이러스제의 효과가 활동기에 비해 낮은 이유 때문이기도 하지만, 현재 바이러스를 완전히 제거하는 치료 방법이 없는 상황에서, 질환이 진행하지 않는 면역 관용기에 바이러스를 억제하는 항바이러스 치료를 하는 것은 임상적 의미가 미미하기 때문이다. 다시 말해, 활동기에 접어 들었을 때 치료하더라도 임상적으로 손해 볼 것이 없고 오히려, 불필요한 치료기간을 단축할 수 있기 때문이다.

 

(2) 20-30대 만성 B형간염은 흔히 면역 관용기에서 활동기로 진행하며, 이후 일부에서 자연적으로 비활동기로 접어든다.

 20-30대 만성 B형간염은 면역 관용기에서 활동기로 잘 진행하는 때인데, 활동기에 접어든 경우는 B형 간염바이러스가 간염의 직접 원인이 되므로, 적극적인 항바이러스 치료 대상이 된다. 다만, 일부 환자에서는 항바이러스제 치료 없이 자연적으로 빠르게 비활동기로 접어들 수 있는데, 항바이러스 치료의 목표가 바이러스 증식을 충분히 억제해서 비활동성 상태를 만드는 것이므로, 약을 사용하지 않고 스스로 빠르게 비활동기로 접어드는 것은 만성 B형간염에서 가장 바람직한 상황일 것이다.

 

(3) 20-30대 만성 B형간염 중 지속적인 활동기는 간경변증으로 질환이 진행한다.

 하지만, 비활동기로 빠르게 바뀌지 않는 지속적인 활동기는 결국 간경변증으로 질환이 진행하는 상황이므로 지속적 또는 이미 섬유화가 어느 정도 진행한 활동기라면 적극적인 항바이러스 치료를 통해 간경변증으로 진행하는 것을 막는 것이 필요하다. 소아 청소년기때부터 만성 B형간염 활동기에 접어든 경우도 있는데, 이럴 경우 이미 20대 초반에 심한 간염이나 간경변증이 발생하기도 하므로, 항바이러스 치료의 시기를 놓치지 않도록 주의해야 한다.

 

(4) 20-30대에 경구용 항바이러스제를 사용할 경우 장기적인 치료가 필요하다.

 20-30대에 항바이러스 치료가 필요한 경우 경구용 항바이러스제를 사용하게 되면, 부득이 장기간의 항바이러스 치료를 해야 할 경우가 많다. 따라서, 장기간 치료하더라도 내성이 잘 발생하지 않는 내성장벽이 높은 약제인 테노포비어나 엔테카비어로 치료하는 것이 필요하다. 한편, 경구용 항바이러스제 이외에 치료 기간이 정해져 있는 페그인터페론 알파 치료를 젊은 만성 B형간염 환자에서 고려해 볼 수 있으나, 우리나라처럼 유전자형 C형 B형 간염바이러스가 거의 대부분인 경우, 페그인터페론 알파의 항바이러스 치료 효과가 좋지 않은 것이 단점이다.

 

(5) 20-30대 만성 B형간염에서 항바이러스 치료 전에 다른 원인에 의한 간염을 고려해야 한다.

 20-30대의 또 다른 특징은, 신체적 및 사회적으로 가장 왕성한 활동을 하는 시기로 외부의 간독성 물질이나 상황에 잘 노출된다는 것이다. 즉, 20-30대 만성 B형간염 환자에서 면역 관용기에서 활동기로 넘어가지 않은 경우에도 다른 원인에 의한 급성 간염이나 만성 간염이 발생할 수 있으며, 이 경우 간염의 직접적인 원인이 B형 간염바이러스가 아니므로 항바이러스 치료 대상이 아니다. 즉, 다른 원인에 의한 간염을 감별하는 것이 중요하다. 특히, 최근에는 비만 및 지방간 환자가 증가하면서 B형간염과 별개로 지방간에 의한 간염이 20-30대의 젊은 층에서 늘고 있는 추세이다.

 

(6) 20-30대 만성 B형간염에서는 가임기 여성이나 임신부와 같은 특수한 상황을 고려한다.

 한편, 20-30대 여성은 이 때가 가임기 시기인데, 가임기 또는 임신부 만성 B형간염은 특별한 상황으로서 몇가지 고려해야 할 것이 있다. 즉, 임신을 대비한 치료 전략, 임신부에서의 치료 전략 및 수직감염을 예방하기 위한 치료 전략이 필요하다. 가임기 여성 및 임신부에서는 임신에 비교적 안전한 임신부 투약 안전성 B등급에 해당하는 약제인 테노포비어가 우선 고려되어야 하며, 수직감염의 가능성을 낮추기 위해서 혈청 HBV DNA치가 높은 임신부에서 임신 2기내지 3기에 테노포비어나 텔비부딘을 일시적으로 사용하는 것을 고려할 수 있다. 가임기 여성에서 당장 임신을 원하지 않는 경우, 치료기간이 정해져 있는 페그인터페론 알파를 고려할 수 있으나, 치료 기간 및 치료 후 6개월까지 철저한 피임이 필요하다.

 

2. 20-30대 만성 B형간염의 치료 전략

 

앞서 언급한 20-30대 만성 B형간염 환자의 특징과 현재 B형 간염바이러스를 완전히 제거하는치료가 아직 없는 현실을 종합하여 볼 때, 20-30대 만성 B형간염의 치료 전략은 다음과 같이 요약해 볼 수 있다.

 

(1) 면역 관용기의 20-30대 만성 B형간염은 현재 항바이러스 치료 대상이 아니다.

(2) 활동기 20-30대 만성 B형간염은 항바이러스 치료 대상이나, 자연적으로 빠르게 비활동기로 바뀔 가능성이 있으므로 1~3개월 경과 관찰을 할 수 있다.

(3) 지속적 또는 진행한 활동기인 경우 항바이러스 치료를 적극적으로 한다.

(4) 20-30대 만성 B형간염에서 경구용 항바이러스제를 사용할 경우 장기적인 사용을 대비하여 내성장벽이 높은 테노포비어나 엔테카비어를 사용한다. 한편, 치료기간이 정해져 있는 페그인터페론 알파를 고려할 수 있다.

(5) 20-30대 만성 B형간염에서 항바이러스 치료 전에 다른 원인에 의한 간염을 감별 한다.

(6) 가임기 여성이나 임신부에서는 임신부 투약 안전성 B등급인 테노포비어를 우선 고려하며,특히, 수직감염의 가능성을 낮추기 위해 혈청 HBV DNA치가 높은 임신부에서 임신 2기내지 3기에 테노포비어나 텔비부딘을 일시적으로 사용하는 것을 고려한다.

 

앞에서 언급했듯이 20-30대의 젊은 만성 B형간염은 다른 연령과 달리 여러가지 특징을 가지고 있다. C형간염처럼 B형간염도 바이러스를 완전히 제거하는 치료법이 나온다면, 20-30대 만성 B형간염의 치료 전략은 많은 수정이 필요하다. 다만, 아직까지 바이러스를 충분히 억제하는 것만 가능한 상황에서는 20-30대의 만성 B형간염은 최소의 희생을 치르고 최대의 효과를 얻는 전략적 판단이 필요하며, 특히, 개개의 상황에 맞는 맞춤형 진료가 필요한 경우이므로 개별 환자의 상황에 따른 판단이 매우 중요하다. 또, 이러한 상황에 대한 환자와 의사간의 충분한 대화는 환자가 적절한 치료를 적극적으로 수행하는데 큰 도움이 될 것으로 기대한다.

 

 

약제 내성이 있는 B형간염 환자에서 단일 혹은 병합 요법의 선택은?

 

▲ 임영석 교수    

1. 서론

 

만성 B형간염 치료의 목표는 환자 간질환으로 진행으로 인한 사망과 간세포암의 발생을 지연시키거나 막는 것이다. 이런 목표를 달성하기 위해서는 우선적으로 환자의 체내 B형간염 바이러스의 증식을 억제하여 혈청 PCR 미검출 상태로 유지(바이러스 반응)하여야 한다. 그러나, 바이러스 반응이 달성되더라도 환자 간세포의 핵에는 바이러스의 covalently closed circular DNA (ccc DNA)가 사라지지 않고 수 십년 동안 남아 있기 때문에, 약제 투여를 중단하면 대부분의 환자들이 간염의 재발과 간질환의 진행을 겪게 된다. 약제 투여를 중단하여도 재발이 거의 없는 안전한 기준은 HBsAg이 음전화된 경우이지만, 그 빈도는 연간 약 0.3% (1,000명중 3명)으로 매우 낮다. 따라서, 만성 B형간염 치료의 요체는 거의 모든 환자들에서 장기간, 거의 평생, 약제 투여를 해야 한다는 것이다.

 

장기간 약제를 투여하는 경우에는 약제의 효능 이외에도 복약 편의성 및 순응도, 약제 부작용 위험, 약물 상호작용, 누적 비용 등도 신중하게 고려해야 한다. 따라서, 어떤 약제의 단독요법이 그 약제를 포함하는 병용요법과 비교하여 동일한 효능을 보인다면, 위 기술 요소들을 고려할 때, 당연히 단독요법이 더 좋은 선택이 된다. 결국, 약제 내성 치료의 방법을 결정할 때 가장 중요하게 검토해야 할 것은, 단독요법이 병용요법에 비해 바이러스 반응 측면에서 열등하지 않은지를 확인하는 것이다. 본고에서는 이 질문에 대한 해답을 임상연구의 gold standard인 무작위 배정 대조군 연구(randomized controlled trial) 결과들을 통해서 살펴보고자 한다.

 

2. 만성 B형간염 치료제의 분류

 

경구 만성 B형간염 치료제는 크게 nucleoside analogue (lamivudine, telbivudine, clevudine, entecavir, emtricitabine)와 nucleotide analogue (adefovir, tenofovir)로 대별되며 각 군의 약제들간에는 교차 내성이 나타난다. 즉, lamivudine 내성이 있는 환자에게 entecavir를 투여하는 경우에는 바이러스 반응률이 현저히 낮고, 추가 내성이 매우 빠르고 빈번하게 발생한다. 국내 약제 내성 B형간염 환자들의 거의 대부분은 여러가지 이유로 인해 lamivudine 내성을 가지고 있기 때문에, 거의 모든 약제 내성 환자 치료에서 nucleotide analogue인 adefovir나 tenofovir의 사용은 필수적이다. 그러나, tenofovir가 adefovir에 비해 바이러스 효능의 정도가 약 30배 더 높고, 신독성이 더 낮기 때문에, 결국 약제 내성 B형간염 환자 치료에서 tenofovir는 필수적인 최선의 선택이다. 또한, 과거 lamivudine에 노출되었을 당시 내성 발현여부가 검사로서 확인되지 않은 환자들이 매우 많기 때문에, 과거 lamivudine 노출 병력이 있는 경우에도 역시 tenofovir의 사용이 가장 최선의 선택이다.

 

3. Tenofovir: 단독 요법 혹은 nucleoside analogue와의 병용요법

 

A. 라미부딘 단독 내성만 있는 경우

이 환자들에 대한 다국가 다기관 무작위 이중맹검 임상시험(randomized double-blind trial)에서 96주 동안의 tenofovir 단독요법은 emtricitabine과의 병용요법과 거의 동일하게 매우 높은 바이러스 반응을 나타내었다 (그림 1).

▲ 그림 1. 라미부딘 내성 환자들에서 테노포비어 단독요법 대 테노포비어+엠트리시타빈 병용요법의 바이러스 효능.Intention-to-treat population shown. TDF=tenofovir disoproxil fumarate; FTC=emtricitabine. Adapted from Fung S. Gastroenterology 2014;146:980-988.    


B. 라미부딘 및 엔테카비어에 내성이 있는 경우

라미부딘 내성(rtM204V/I +/- rtL180M)은 그 자체로도 엔테카비어에 내성을 나타내고, 추가적으로 엔테카비어 고유 내성(rtT184A/C/F/G/I/L/S, rtS202G, rtM250L/V) 발현을 조장한다.

이미 엔테카비어 고유 내성이 발생한 환자들에 대해서 필자의 기관을 중심으로 국내에서 다기관 무작위배정 개방 임상시험(randomized open-label trial)이 이루어졌다. 그 결과, 48주 동안의 tenofovir 단독요법은 엔테카비어와의 병용요법과 거의 동일하게 매우 높은 바이러스 반응을 나타내었다 (그림 2).

▲ 그림 2. 엔테카비어 내성 환자들에서 테노포비어 단독요법 대 테노포비어+ 엔테카비어 병용요법의 바이러스 효능.Intention-to-treat population shown. TDF=tenofovir disoproxil fumarate; ETVC=entecavir. Adapted from Lim YS. Gut 2015, e-pub. 


추가 내성은 한 명에서도 발생하지 않았고 임상적으로 유의한 약제관련 부작용은 없었다. 약 25% 정도의 환자들에서 48주까지 혈청 내에 아주 낮은(15 - 1,000 IU/mL)의 바이러스가 검출되었으나 바이러스 돌파현상은 나타나지 않았다.

 

C. 라미부딘 및 아데포비어(+/- 엔테카비어)에 내성이 있는 경우

라미부딘과 아데포비어는 다른 계열의 약제이기 때문에 이 두 약제 내성을 모두 가진 경우는 다약제 내성으로 분류된다. 특히, 아데포비어는 tenofovir와 같은 nucleotide analogue계열이기 때문에, 아데포비어 내성(rtA181T/V, rtN236T)이 있는 환자들에서 tenofovir가 효능을 나타낼지에 대해서는 논란이 많았다.

이런 환자들에 대해서 필자의 기관을 중심으로 국내에서 다기관 무작위배정 개방 임상시험(randomized open-label trial)이 이루어졌다. 그 결과, 48주 동안의 tenofovir 단독요법은 엔테카비어와의 병용요법과 거의 동일하게 매우 높은 바이러스 반응을 나타내었다 (그림 3).

▲ 그림 3. 아데포비어 (다약제) 내성 환자들에서 테노포비어 단독요법 대 테노포비어+ 엔테카비어 병용요법의 바이러스 효능.Intention-to-treat population shown. TDF=tenofovir disoproxil fumarate; ETVC=entecavir. Adapted from Lim YS. Gut 2015, e-pub.  

 

따라서, 48주 이후에는 모든 환자들에게 tenofovir 단독요법을 적용하였고, 96주까지 추가 내성은 한 명에서도 발생하지 않았고 바이러스 반응은 잘 유지되었다. 약 30% 정도의 환자들에서 96주까지 혈청 내에 아주 낮은(15 - 1,000 IU/mL)의 바이러스가 검출되었으나 바이러스 돌파현상은 나타나지 않았다. 다만, 바이러스 반응의 정도가 약제 내성이 없거나 단독 약제 내성이 있는 환자들에 비해서는 다소 낮은 것으로 보였고, rtA181T/V + rtN236T에 모두 내성 돌연변이를 가진 환자들에서는 바이러스 반응의 정도가 더욱 낮아서, 장기간 tenofovir 치료가 필요함을 시사하였다. 96주 치료 동안 임상적으로 유의한 약제관련 부작용은 없었다.

 

4. 요약 및 결론

Tenofovir 단독 요법은 약제 내성 B형간염 환자들에서 약제 내성의 정도에 무관하게 어떤 nucleoside analogue와의 병용요법과 비교하여도 그 바이러스 반응의 정도가 낮지 않았다. 이런 결과들은 임상연구의 가장 엄격한 형태인 무작위배정 대조군 연구를 통해 입증되었기 때문에 신뢰도가 높다. B형간염 치료는 현재로서 거의 평생 장기간 약제 투여가 불가피 하다. 따라서, 복약 편의성 및 순응도, 약제 부작용 위험, 약물 상호작용 위험, 비용-효과 등의 요소들을 고려한다면, 병용요법에 비해 열등하지 않은 tenofovir의 단독요법이 최선의 선택일 것이다.

 

 

B형간염 경구 치료약제는 언제까지 사용할 것인가?

 

▲ 김영석 교수 

체내에서 B형 간염 바이러스를 완전히 제거하고 만성 B형 간염에 의해 영향을 받는 간경변증의 진행, 간부전의 발생, 간암의 발생을 막는 것이 만성 B형 간염의 치료의 목적으로, 경구 항바이러스제는 비록 B형 간염바이러스의 완전한 근절은 거의 달성하지 못하지만 B형간염 바이러스 증식을 효과적으로 억제하여 만성 B형간염을 효과적으로 치료하게 되었고 이를 통해 만성 B형간염 임상경과를 획기적으로 개선시킨 것은 분명하다.

 

B형 간염은 물론 모든 치료에 있어 치료를 시작한 이후 언제까지 치료약제를 사용할 지는 매우 중요한 일이다. 인터페론 투여는 치료종료 후에도 HBeAg 혈청음전이나 HBsAg 소실 등 치료 효과가 나타날 수 있고 부작용의 발생이 많으며 약제비용이 고가인 점, 치료기간을 연장하여도 치료효과의 향상이 별로 없는 점을 들어 한정된 기간 동안만 투여하는 것이 일반적으로 권고된다.

 

최근 경구 항바이러스제의 장기간 사용에 대한 연구가 수행되어 안전성이 인정되며 인터페론에 비해 부작용이 드물다 하더라도 장기간 약제투여에 따른 의료비용의 증가 등도 약제의 종결을 고려하게 한다. 하지만 경구 항바이러스제는 인터페론과는 달리 면역기능을 일시적으로 약간 증강시킬 뿐이고 지속적인 바이러스 증식 억제를 기대하기 힘들기 때문에 경구 항바이러스제의 종료 후 바이러스의 재증식이 흔하고 이로 인해 일부 환자에서는 심각한 간염의 악화가 발생하므로 약제투여의 종결을 망설이게 된다. 따라서 경구 항바이러스제를 얼마나 오래 투여하고, 바이러스 증식이 억제된 후에 언제까지 치료를 지속해야 하는지에 대한 명확한 기준이 필요하다. 항바이러스제 치료종료를 결정하기 위해서는 약제투여를 종료하는 것이 약제를 지속하는 것에 비해 장점이 있음을 증명해야 하며, 치료종결 후 환자의 예후를 예측할 수 있고 임상적으로 유용한 치료종결 시점을 정해야 한다.

 

만성 B형 간염 치료 종료시점 결정 표지자

 

체내 B형간염 바이러스의 제거를 통해 B형간염으로 인한 합병증 발생을 줄여 단기적, 장기적 예후를 개선시키는 것이 치료목적이기는 하지만 경구 항바이러스제의 투여로 간세포내의 covalently closed circular (ccc) DNA를 포함하는 모든 B형 간염 바이러스의 완전한 제거는 거의 불가능하므로 간세포내의 ccc DNA의 소실을 약제투여 종료시점으로 정하는 것은 부적절하다. 따라서, 약제의 치료효과를 잘 반영할 수 있으면서도 측정이 쉬운 표지자를 찾아내고자 하는 많은 연구가 진행되었고 그 결과 현재의 대부분의 전문가 집단이 제시하는 종료 시점의 표지자는 ALT의 정상화로 대변되는 생화학적 반응, HBeAg 소실 또는 혈청전환, HBsAg 소실과 같은 혈청학적 반응, HBV DNA가 검출 한계 이하로 확인 되는 바이러스 반응, 그리고 섬유화의 악화 없이 2점 이상의 염증 소견의 호전으로 정의 되는 조직학적 반응 등이다.

 

이들 표지자를 기준으로 실제 만성 B형 간염환자에서 항바이러스제 투여종료를 하는 것이 투약 종료 후 장기 예후를 반영하는지에 대한 잘 조절된 전향적 연구가 거의 없기 때문에 이들 표지자를 기준으로 투약종료시점을 정하는 것에 대해 논란이 있다. 그러나 질병의 자연사 관련 연구는 물론 항바이러스제를 투여하며 장기 추적한 연구들을 참조해 볼 때 위에서 언급한 지표들을 달성한 환자의 임상적 경과가 개선되므로 이들을 이용하여 항바이러스제 투여종료시점을 정하는 것은 타당하다.

 

조직소견의 호전을 기준으로 치료종료를 하는 것은 실제 임상에서 시행하기 어려우며 약물투여 후 조직소견의 호전이 약물 투여종료 후 장기예후를 반영한다는 연구가 부족하다. 조직학적 염증반응이나 섬유화가 심한 상태에서도 ALT는 정상범위에 있을 수 있고 정상 상한치에 대해서 논란이 있으므로 ALT 정상화 단독만으로 항바이러스제 투여종료를 결정할 수 없다. 또한 치료 종료를 고려하는 상황에서는 기본적으로 ALT가 정상화되어 있음을 전제로 하여야 하기 때문이다.

 

HBV DNA의 감소가 만성 B형 간염 환자의 장기적 예후의 호전과 관련이 있음은 이미 입증되었으며 HBV DNA가 음전되어 유지되는 것은 항바이러스제 치료의 효과를 확인하는 유용한 방법이므로 국내외 가이드라인에서는 HBV DNA의 음전이 된 상태에서 치료종료를 고려하도록 제시하고 있다.

 

전통적으로 국내외 가이드라인 모두에서 만성 B형 간염을 HBeAg 양성 또는 음성으로 분류하여 약물투여종료시점을 결정하고 있으며 이에 대해서는 아래에서 논의하도록 하겠다.

 

HBsAg이 소실된 만성 B형 간염환자를 평균 63개월간 추적한 연구에서 HBsAg 소실 시점에 간경변의 증거가 없는 환자는 간경변이나 간암이 발생 하지 않았지만 HBsAg이 계속 양성이었던 환자는 간경변증과 간암이 각각 3.4%와 0.7%에서 발생하였다. 또 다른 연구에서 간경변증이 있었음에도 HBsAg이 소실된 경우 간암의 발생률은 0.47%/year에 불과하였고 45-50세 이전에 HBsAg 소실이 있으면 간암은 거의 발생하지 않았으므로 최근에는 HBsAg 소실을 항바이러스제 투여종료의 중요한 기준으로 삼고 있다. 하지만 HBsAg 소실은 매우 드물어서 테노포비어를 5년 간 투여하여도 10% 정도에서만 확인할 수 있으며 국내에 많은 B형 간염바이러스 유전자형 C에서는 더욱 드물고 HBsAg 소실을 위해서는 경구 항바이러스제를 52-110년 정도 투여해야 한다는 보고를 감안하여야 한다.

 

HBeAg 양성 만성 B형간염

 

자연경과를 기준으로 HBeAg 양성 만성 B형간염 환자는 HBeAg 음성 환자에 비해 6.27배 간암종의 발생 위험이 높고, HBeAg 혈청 전환이 일어난 환자의 88%에서는 ALT가 정상을 유지하며 79%에서는 조직학적인 호전을 보이고, HBeAg의 혈청 전환이 유지된 환자를 25년간 추적 연구한 결과 95%의 생존을 보였다. 또한 인터페론 치료 후 혈청 전환이 일어난 환자에서는 유의한 생존율 향상과 간 관련 합병증의 감소가 보고되었다. 따라서 HBeAg 혈청 전환은 HBeAg 양성 간염에서 일차적인 치료 목표이며 치료의 종결을 고려하는 지표로서 의의를 갖게 되었다.

 

엔테카비어나 테노포비어를 5년까지 장기적으로 사용하더라도 HBeAg 혈청전환은 40%에 불과하고 약제의 투여 종료 후에 HBeAg 혈청전환이 유지되는 경우는 60% 미만이다. HBeAg 혈청 전환이 되어도 8년간 장기 추적 연구한 결과 24%가 HBeAg 음성 만성 간염으로 진행하였으므로 HBeAg 혈청전환만으로 치료종료를 결정하기는 곤란하다. 라미부딘 치료로 HBeAg 소실 또는 혈청전환을 이룬 후 적어도 1년 이상 공고(consolidation)치료를 유지한 환자에서는 5년 추적에서 8%에서만 재발이 일어난다는 보고가 있고 클레부딘이나 엔테카비어 투여 후 HBeAg 혈청전환이 된 환자에서 공고치료를 유지한 결과 재활성화가 유의하게 낮았다는 연구 결과가 있으므로 경구항바이러스제 투여로 HBeAg 혈청 전환 후에도 경구항바이러스제를 적어도 12개월간 지속한 이후에 중지하는 것을 권장한다.

 

HBeAg 혈청전환 후 1년이상 텔비부딘 공고치료를 하고 치료를 종료한 결과 1년에 48.7%에서 HBV DNA가 양전되었고 ALT가 정상 상한치의 2배이상 상승하는 임상적 재발이 2년에 7.7%에서 발생하였다. 즉, HBeAg 혈청전환이 발생하고 공고치료를 한 후에도 투약을 중지하면 바이러스 반응이 지속적으로 유지되지 않는 경우가 많고 간염도 재발할 수 있으므로 HBeAg 혈청전환과 특정기간의 공고치료를 항바이러스제 투여종료시점을 결정하는 절대적 기준으로 사용하기에는 부족하다. 다만, HBeAg 양성환자에서 치료 종료 후 재발은 40대 이하의 환자에서 적고 간경변증이 높다고 알려져 있으므로 40대이하의 간경변증이 없는 환자에서 치료의 종료를 선별적으로 적용하는 것이 필요하다.

 

HBeAg 양성 만성B형간염 환자에서도 HBsAg 소실은 이상적인 치료종료 시점이므로 HBsAg을 HBeAg 혈청전환 후 6개월 간격으로 측정한다. 하지만 위에서도 언급했듯이 HBsAg 소실은 경구 항바이러스제로 치료했을 경우 매우 드물게 나타난다는 점을 주지해야 한다.

 

텔비부딘 투여 104주째 혈청 HBsAg 정량치가 100 IU/mL 이하인 환자 또는 치료 24주, 52주에서 HBsAg 정량치의 감소 속도가 빠른 환자에서는 텔비부딘 투여 종료 2년 후에도 지속 바이러스 반응률(HBV DNA < 300 copies/mL, HBeAg seroconversion)이 높았으므로 HBsAg 치가 항바이러스제 치료종료 시점을 결정하는 데 유용할 것이라고 주장이 있다.

 

HBeAg 음성 만성 B형간염

 

HBeAg 음성 간염에서 경구 항바이러스제의 적절한 치료 기간은 알려져 있지 않으며 치료 종결 후 대부분 재발하므로 대개의 경우 장기간의 투여가 요구되며 투약 중단은 임상적인 치료 반응 및 기저 간질환의 경중에 따라 개별적으로 판단되어야 한다.

 

라미부딘과 아데포비어를 장기간 투여하고 HBV DNA가 검출한계 미만인 상태에서 약제를 중단하여도 50%이상에서 재활성화가 발생하며 대부분은 투약중단 1년내에 발생하였다. 엔테카비어 연구에서도 유사한 결과를 확인할 수 있으며 라비부딘에 비해 바이러스 억제효과가 강력하고 내성발생 빈도가 낮은 엔테카비어나 테노포비어도 치료 종료 후에 지속바이러스 반응이 증가되지는 않는 것으로 보인다.

 

APASL에서는 혈청 HBV DNA가 6개월 이상 간격으로 3번 이상 realtime PCR 법으로 검출이 되지 않을 경우에는 약물의 투여 중단을 고려할 수 있다고 권고하고 있다. 그러나 최근 연구에서, 엔테카비어를 투여한 HBeAg 음성 만성 B형간염 환자에서 APASL 권고안을 따라 치료를 종료하고 12개월 이상 추적 관찰한 결과, 치료 종료 1년 후에 임상적 재발이 45%에서 관찰되었으므로 HBV DNA를 기준으로 HBeAg 음성 만성B형간염 환자에서 치료종료를 결정하기는 곤란하다.

 

대한간학회 가이드라인에서는 HBeAg 음성 만성B형간염환자에서는 경구 항바이러스제를 HBsAg의 소실을 보일 때까지 투여하도록 권장한지만 현실적으로 HBsAg 소실은 매우 드문 현상이므로 경구 항바이러스제를 지속적으로 장기간 사용하게 된다.

 

라미부딘을 평균 34개월 투여 후 중단하고 평균 47개월 추적 관찰한 결과 HBsAg 정량치가 100 IU/mL 이하이거나 기저치로부터 1 log 이상 감소한 경우에는 치료 종결 12개월 후에도 지속바이러스 반응을 확인할 수 있었다. 다른 연구에서도 치료 중 HBsAg 정량치의 감소와 치료종결 시 낮은 HBsAg 정량치를 보이면 높은 지속 바이러스반응을 관찰할 수 있었다. 그러므로, HBsAg 정량검사가 항바이러스 치료종료 시점을 결정하는데 도움을 줄 것으로 생각할 수 있다.

 

간경변증

 

대한간학회 가이드라인에 따르면 간경변증의 경우 장기간의 치료가 필요하다. 대상성 간경변증의 경우, 만성 B형간염에 준해 HBeAg 양성이면 HBeAg 혈청전환 후 적어도 12개월간 경구 항바이러스제를 추가 투여한 뒤에 투약 중단을 고려해 볼 수 있으며, HBeAg 음성이면 HBsAg 혈청소실 후 투약 중단을 고려해 볼 수 있다. 하지만 투약을 중단하는 경우 간염 재발 및 급성 악화로 인한 심각한 문제가 발생할 수 있으므로 모니터링을 반드시 해야 한다. 비대상성 간경변증인 경우 간이식을 고려하면서 장기간의 치료가 필요하다.

 

결론

 

대한간학회 가이드라인에 따르면 HBeAg 양성 만성 B형간염환자에서는 HBV DNA 음전 및 HBeAg 소실 또는 혈청 전환이 이루어진 이후 최소한 12개월 이상 경구 항바이러스제 투여를 권장하며, HBeAg 음성 만성 B형간염환자에서 경구 항바이러스제의 적절한 치료 기간은 알려져 있지 않지만 HBsAg의 소실을 보일 때까지 사용할 것을 권장하고 있다. 또한 간경변증 환자에서는 특정한 기간을 정하지 않고 장기간의 치료를 권장하고 있다.

 

하지만 HBeAg 혈청전환 이후 1년이상의 공고치료를 하여도 간염의 재발이 상당수에서 발생하고 항바이러스제 치료로 HBeAg 혈청전환이 일어난 환자의 장기적 예후에 대해 충분한 연구결과가 나오기 전까지 모든 환자에서 이를 기준으로 치료종료를 결정할 수 없다. 과거 경구 항바이러스제가 고가이고 약제의 안전성이 확보되지 못하여 치료종료시점에 대한 관심이 집중되었으나 시간이 경과하면서 약가는 수용 가능한 수준으로 감소하였고 약물 안전성은 물론 약제내성에 대한 고민도 많이 해결되었으므로 장기간 치료에 따른 약제비를 감당하기 곤란한 경우나 약제 사용에 따른 부작용이나 장기 치료를 견디기 어려운 경우가 아니라면 HBsAg이 소실될 때까지 충분한 기간 동안의 투약이 요구된다. 따라서, 현재까지의 연구를 토대로 경구 항바이러스제 치료종료시점은 HBsAg 소실이 가장 적절하며 HBeAg 혈청전환자에서 선별적으로 적용하기를 권고한다.

 

 

B형 간염 환자에서 B형 간염 표면항원 (HBsAg) 역가의 임상적 의미

 

▲ 김원 교수 

B형 간염 표면 항원(HBsAg)은 1960년대에 그 존재가 알려졌으며 지금까지도 B형 간염 바이러스 감염을 확인하는 지표로 사용되고 있다. 만성 B형 간염 환자에서 바이러스 DNA(HBV DNA)는 간세포의 핵 내로 들어가서 안정된 공유결합폐환형 DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)를 형성하며 감염된 간세포 내에서 바이러스 유전자를 전사하게 되고 최종적으로 단백질을 합성한다. HBsAg은 cccDNA에 의해서 합성되는 단백질 중 하나로 바이러스의 외피를 구성하며 실제 감염력을 가지는 비리온(virion)을 형성하기도 하지만 비감염성의 subviral HBsAg particle을 구성하기도 한다. 환자의 혈청에서 검출되는 HBsAg은 virion과 subviral particle을 모두 포함한 것이고 임상에서 각각의 농도를 따로 측정 할 수는 없다. 여러 연구에서 환자의 혈중 HBsAg 역가는 cccDNA 및 감염된 간세포의 양과 상관 관계가 있다는 것이 알려짐으로써 HBsAg 역가는 감염된 간세포의 양을 반영하는 간접적인 지표로서 그 의의가 있다.

 

HBsAg 정량 검사에 대한 연구는 90년대 초반부터 주로 인터페론 치료를 받는 만성 B형 간염 환자에서 바이러스의 증식을 확인하기 위한 목적으로 이루어졌으며 최근 표준화된 상업용 키트가 출시되면서 다시 각광을 받고 있다. HBsAg 정량을 위한 자동화된 검사법 중 가장 널리 사용되는 것은 화학발광면역측정법(chemiluminescence immunoassay)을 이용한 방법으로 상업화된 키트 (Abbott사의 Architect와 Roche사의 Elecsys)가 개발되어 있다. 이외에도 방사선면역측정법(immunoradiometic assay)을 이용한 검사도 사용될 수 있다. 검사 결과는 international units (IU)/mL로 표시되며 1 IU/mL는 HBsAg 1?10 ng/mL와 동등하며 비리온 5 x 107개와 동등하다.

 

만성 B형 간염의 경과와 HBsAg 역가의 변화

 

만성 B형 간염 환자는 수직감염의 경우 감염 초기에는 면역관용기(immune tolerant phase)를 거치게 되는데 e항원(HBeAg)은 양성이고 HBV DNA는 매우 높으나 ALT는 정상으로 유지되는 특징을 보인다. 사람에 따라 다르지만 면역관용기는 20~30년간 지속되며 어떠한 이유에서 면역관용이 깨어지게 되면 면역제거기(immune clearance phase)로 넘어가게 된다.

 

이 기간에는 HBV DNA 감소와 ALT 증가, HBeAg 혈청전환이 일어난다. HBsAg 역가는 면역관용기에서 가장 높으며 면역제거기가 되면 감소한다. 면역제거기를 거쳐서 HBeAg 혈청전환이 일어난 경우 저증식기(low-replicative phase) 또는 e항원 음성 만성 B형 간염(e antigen negative chronic hepatitis B) 상태가 되는데, 이 경우 HBsAg 역가는 HBeAg 양성 환자에 비해 낮은 경향을 보인다.

 

저증식기에서는 ALT 수치가 지속적으로 정상이고 조직학적인 염증소견도 미미하며 간경변으로의 진행도 매우 드문 것과는 달리 e항원 음성 만성 B형 간염 상태에서는 바이러스의 활성도와 ALT 수치가 증감을 반복하며 변동을 보인다. 이 때 염증과 간경변으로의 진행이 가속화되는 특징을 보인다. e항원 음성 만성 B형 간염 상태에서는 항바이러스 치료가 요구되며 따라서 e항원 음성 만성 B형 간염 상태의 환자를 저증식기 환자와 구분하는 것이 중요하다. 현재 만성 B형 간염 치료 지침에 따르면, 혈중 ALT 농도 이외에 HBV DNA 농도를 기준으로 e항원 음성 만성 B형 간염과 저증식기를 구분하도록 하고 있다.

 

HBsAg 역가는 e항원 음성 만성 B형 간염 상태의 환자에서 저증식기 환자에 비해 높게 나타나는데, 최근 연구에서 e항원 음성 환자에서 HBV DNA (2,000 IU/mL 기준) 외에 HBsAg 역가 (1,000 IU/mL 기준)를 기준으로 환자를 구분하였을 때 B형 간염의 재활성화를 보다 더 잘 예측할 수 있음을 보인 바 있다 (그림 1).

 

HBsAg 혈청전환의 예측

 

B형 간염의 완치 판정은 HBsAg 소실이 가장 중요한 지표이다. HBeAg 양성 환자에서 HBeAg 혈청 전환이 일어난 경우 HBV DNA가 빠르게 감소하는 것이 HBsAg 혈청전환의 예측인자로 알려져 있다. 최근에는 HBsAg 역가가 빠르게 감소하는 경우 5년째와 10년째의 HBsAg 혈청 전환을 더 정확히 예측할 수 있음이 보고되었다. 또한 HBeAg 음성 환자에서도 HBsAg 역가를 2년마다 측정하여서 1/10 이상 감소하거나 200 IU/mL 이하로 감소하는 경우 HBsAg 혈청전환을 100%의 양성예측도로 예측할 수 있음이 보고된 바 있다. 따라서 HBsAg 역가를 측정함으로써 HBsAg 혈청전환을 예측하는 지표로 이용이 가능하다.

 

간암 발생의 예측

 

여러 연구에서 HBV DNA가 질병의 진행의 주요 예측인자이며 간암으로의 진행에 있어서도 중요한 예측인자임이 알려져 있다. 한편 HBsAg도 간암으로의 진행에 중요한 예측인자로 알려져 있는데, 동양인을 대상으로 한 여러 연구에서 HBsAg 농도가 높을수록 추후 간암 발생 확률이 증가된다는 것이 보고된 바 있다. HBsAg 역가가 HBV DNA 농도보다 더 우수한 예측인자는 아닌 것으로 생각되나 HBeAg 음성이면서 HBV DNA가 낮은 동양인에서 간암 발생을 예측하는데 향후 제한적으로 이용될 수 있을 것으로 기대된다.

 

HBsAg 역가와 만성 B형 간염의 치료반응

 

만성 B형 간염 환자에서 항바이러스 치료는 바이러스의 증식을 지속적으로 억제하고 ALT를 정상화시키며 간의 조직학적인 손상, 특히 섬유화를 회복시키는 것이 목적이며 궁극적인 목표는 cccDNA를 완전히 제거하고 HBsAg 혈청전환을 이루는 것이다. 치료 방법은 크게 인터페론을 이용하여 면역반응을 유발함으로써 바이러스를 제거하는 방법과 뉴클레오사(타)이드 유사체를 이용하여 바이러스의 증식을 억제하는 방법으로 나뉜다.

 

인터페론 치료

 

인터페론 치료의 경우에는 치료에 성공한 경우 영구적인 만성 B형 간염의 관해를 얻을 수 있다는 강력한 장점이 있으나 치료에 의한 직접적인 항바이러스 효과는 미약한 반면 치료 중 부작용의 빈도가 높고 치료 실패율도 높기 때문에 치료에 반응이 좋을 것으로 예상되는 환자를 잘 가려서 치료를 시작하는 것이 중요하다. 여러 연구들에서 HBeAg 양성환자들에 대한 인터페론 치료중 HBsAg 정량검사가 지속적 바이러스 반응(SVR)을 보이는 환자와 무반응 (NR) 환자를 구분하는데 도움이 된다고 보고하고 있다.

 

연구에 따르면 치료 시작 24주째에 HBsAg이 300 IU/mL 이하일 경우 SVR 확률이 62% 대 11%로 높았고 기저치에 비해서 1/10 이상 감소하였을 경우 더 좋은 성적을 보였다. 다른 연구에서는 치료 후 HBeAg 혈청전환이 일어난 환자에서 치료전 HBsAg 역가가 더 낮았음을 보인 바 있고 다른 연구에서도 치료시작 12주, 24주 째의 HBsAg 역가가 1,500 IU/mL 미만인 경우 HBeAg 혈청전환이 일어날 확률이 높음을 보고하였다. 이 외에도 연구에 따라 기준은 다르지만 다양한 연구에서 인터페론 치료 시작 후 혈청 HBsAg 역가가 감소하는 경우 좋은 치료반응을 예측할 수 있음을 보고하고 있다.

 

HBeAg 음성환자에서는 인터페론 치료에 대한 반응률이 낮은 것으로 알려져 있고 치료 종료 후 재발하는 경우도 매우 흔하다. HBeAg 양성환자에서와 마찬가지로 치료 중 및 치료 후 HBsAg 역가가 감소하는 경우 좋은 치료반응(SVR 또는 HBsAg 혈청전환)을 예측할 수 있고 HBV DNA와 함께 추적하였을 때 더 좋은 예측도를 보였다. 대부분의 연구에서 인터페론 치료 중 12주 또는 24주째에 HBsAg 또는 HBV DNA 감소가 1/100 이상 일어나지 않는 경우 SVR이 나타날 확률이 매우 떨어지므로 치료를 중단할 것을 권고하고 있다.

 

뉴클레오사(타)이드 유사체 치료

 

뉴클레오사(타)이드 유사체를 투여할 경우 HBV DNA의 감소는 매우 빠르게 일어나지만 HBsAg의 경우에는 그 감소 정도가 크지 않으며 HBsAg 혈청전환은 매우 드물게 일어난다. 약제를 중단할 경우 많은 수에서 바이러스의 재활성화가 일어나므로 치료 중단은 매우 신중하게 고려해야 한다. 한 연구에 의하면 치료 시작 후 HBsAg 역가가 1/10으로 감소할 때까지 HBeAg 양성 환자는 6.6년, HBeAg 음성 환자는 8년 가량이 소요되며 HBsAg 혈청 전환이 일어날 때까지는 각각 36년과 39년이 걸리는 것으로 나타났다. 다양한 연구를 통해서 치료 전후로 HBsAg 역가를 측정함으로써 치료 종결 시 반응 및 지속적인 바이러스 관해를 예측할 수 있음이 알려져 있으며 대부분의 연구에서 치료 전 HBsAg 역가가 낮고 치료 시작 후 조기에 HBsAg 역가가 감소한 경우에 치료 종료 후에도 지속적으로 바이러스 억제 상태를 유지할 가능성이 크다고 보고하고 있다. 또 다른 연구에서는 치료 시작 후 HBsAg 농도가 1/100 ~ 1/1,000까지 감소할 경우 치료 중단을 고려해 볼 수 있다고 주장하기도 하지만 경구 항바이러스 치료의 경우 아직까지 인터페론 치료만큼 HBsAg 역가 측정의 유용성이 충분히 검증되지는 않았다.

 

요약

 

HBsAg 역가는 B형 간염의 자연 경과에 따라 변화를 보이며 만성 B형 간염의 치료에 대한 반응에 따라 역가가 변하기도 한다. 따라서 환자의 상태를 평가하고 치료효과를 예측하는데 효용성이 있을 것으로 기대하고 연구가 활발히 이루어지고 있는 상태이다. e항원 음성 B형 간염 환자에서는 저증식기에 있는 경우에 비해 재활성화가 우려되는 경우 HBsAg 역가가 높게 나타나는 경향이 있어 이러한 환자들을 구분하는데 도움이 되며 치료 시기 결정에 도움이 될 수 있다. 인터페론 치료 혹은 뉴클레오사(타)이드 유사체를 이용한 치료를 시행하는 경우에도 HBsAg 역가가 크게 감소하는 경우 치료 전과 치료 중 그리고 치료 후에 좋은 치료반응을 예측할 수 있는 표식자로서 활용이 기대된다. 이를 통해 향후 항바이러스 치료의 시작과 지속 또는 중단의 결정에 도움을 줄 것으로 예상된다.

 

 

B형 간염 산모에서 태아감염 예방법의 변화

 

▲ 정영걸 교수    

가임기 여성에서의 B형 간염

  

우리나라에서 HBsAg 표지자 양성률은 B형간염 백신이 상용화되기 이전인 1980년대 초에 남자 8-9%, 여자 5-6%로 보고되었다. 하지만, 대부분의 B형 간염이 수직감염에 의해 유발되므로 B형 간염의 유병률을 낮추기 위하여, 1991년 신생아 예방접종, 1995년 국가 예방접종 사업이 시작되었고, 2002년부터는 보건복지부와 국립보건원, 그리고 대한의사협회 등의 협조 하에 B형간염 수직감염 예방사업이 시작되었다. 이후로 만성 B형 간염의 유병률은 점차 더욱 감소하는 경향을 보여, 2011년 국민영양조사에 따른 여자의 HBsAg 양성률은 10대에서 0.3%, 20대 1.4%, 30대 3.5% 를 보고하였다. 가임기 여성에서 B형 간염 유병률이 낮아짐에 따라서 향후 B형 간염의 수직 감염은 낮아질 것으로 생각되지만, 최근 동남아 및 중국 지역에서의 외국이주여성의 유입과 국제 결혼 그리고 백신 접종 실패로 인한 B형 간염의 수직감염에 대한 우려는 여전히 남아있다.

 

B형간염 산모에서 태아감염

  

B형간염의 수직감염 경로는 주로 출산시에 태반을 통한 microtrasfusion 이나 intrauterine transmission 을 통해 일어난다고 추정한다. 출생 직후에 발생하는 B형 간염 산모에 혈액에 노출되거나 모유수유를 통한 감염의 기회는 근거도 매우 약하고 감염의 기회도 매우 낮거나 없다고 알려져 있다. 따라서 출생 후 모유수유는 절대 금기가 아니다.

 

B형간염 산모에서 태아감염의 예방

 

HBsAg 양성 산모에서 태어난 신생아에게 생후 12시간 이내에 B형간염 면역글로불린주사와 예방접종을 하면 90-95%에서 주산기 감염을 예방할 수 있다. 하지만, 일부 환아에게서는 여전히 주산기 감염이 존재하고, 최근에 국내 연구에서는 3.3%, 해외 연구에서는 2.8~8.0% 까지 보고하고 있다. 이러한 실패 요인으로는 크게 3가지 정도를 들 수 있는데, 첫째는 백신과 관련된 인자로, 백신의 접종지연, 접종 부위, 접종 깊이, 접종량, 백신의 보관미숙 등이 있다. 둘쨰는 환자관련 인자로, 미숙아 출생이나 면역저하 혹은 유전적 백신 불응성 등이 있다. 마지막으로 바이러스 관련 인자로, 산모의 혈액내 높은 바이러스 농도, 출산경로나 출산 지연으로 인한 바이러스 노출의 증가, 백신 내성 바이러스 출현 등을 들 수 있다. 이중에서 산모의 혈액내 높은 바이러스 농도는 매우 중요한 수직감염 위험인자로 알려져 있으며, 특히 백신 접종 후에도 수직감염이 일어난 산모에 대한 연구에서 위험도를 분석해 보면, HBeAg 양성 일 때 뿐만 아니라, HBV DNA 농도가 107 IU/mL 이상일 때, 그렇지 않은 경우와 비교하여 예방백신 실패율이 높았다.(6.01% vs. 0.19%).

 

B형 간염 산모에서 태아감염의 예방을 위한 예방적 항바이러스제의 투여

  

산모의 혈액내 높은 바이러스 농도는 수직감염 예방을 위한 출생 직후 면역글로불린 투여 및 예방접종의 실패에 위험인자로 널리 알려진 이후, 임신 중 항바이러스제 투약을 통해 수직감염률을 낮출 수 있는가에 대해 연구가 진행되었다. 최근 텔비부딘 및 라미부딘을 투약한 304명 환자를 대상으로 한 중국연구에서는 항바이러스제 투약군에서 수직감염은 0%를 보여서 면역글로불린 및 예방접종군과 비교하여 성공적인 수직감염예방효과를 보고한 바 있다.(0% vs. 2.8%)

  

1) 어떤 항바이러스제를 투여할 것인가?

임신시에 약제 선택에 있어서는 임산부 투여안전성 등급 B (동물실험에서는 기형이 발생하지 않았으나 인체에서는 안전성의 확인이 필요한 상태)에 해당하는 약제를 사용하도록 한다. 경구용 항바이러스제 가운데 텔비부딘, 테노포비어와 엠트리시타빈이 이에 속한다. 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어는 임산부 투여안전성 C (동물실험에서 약제로 인한 기형이 발생한 경우)에 속하지만, 라미부딘을 포함한 HIV 치료를 받는 바이러스 치료를 받는 여성들에서 태어난 신생아들의 선천성 결손비율에 따르면, 라미부딘의 경우 임신 1기에 투약되었을 때 신생아들의 선천성 결손 비율이 일반 여성에서 태어난 신생아들의 선천성 결손 비율과 유사하였다. 현재 대한간학회 가이드라인에서는 임신시 사용 가능한 약제로, 텔비부딘, 테노포비어, 엠트리시타빈을 권고 하고 있고, 유럽과 미국에서는 위 약제 이외에 라미부딘도 같이 권고하고 있다.

  

2) 언제부터 항바이러스제를 투약할 것인가?

경구용 항바이러스제들은 미토콘드리아 DNA 복제를 억제하여 미토콘드리아 독성을 일으킬 수 있기 때문에 특히 발생 단계에 있는 태아에 미치는 영향은 예측하기 어렵고 윤리적인 문제로 임상연구를 진행할 수도 없다. 따라서 태아의 안전성 면에서는 특히 임신 초반기에 경구용 항바이러스제들을 투약하지 않는 것이 현재로서 가장 안전하다고 할 수 있겠으나, 출산 직전에 충분히 산모 혈중 바이러스 농도를 낮추는 것이 매우 중요하여 마냥 늦게 투여할 수도 없다. 유럽이나 미국의 가이드라인에는 임신 3기부터 사용하도록 권고하고 있는데, 약제의 바이러스 억제 능력을 고려한다면 28주에서 늦어도 32주사이에는 투여하는 것이 좋겠다.

  

3) 언제까지 항바이러스제를 투약할 것인가?

언제까지 투약을 해야하는 지에 대해서는 아직 연구결과가 뚜렷하지는 않다. 유럽간학회 가이드라인에서는 출산 후 3개월 안에 끊도록 권고하고 있으며, 대부분 연구들은 출산 1개월내에 끊거나 출산 직후 끊도록 하고 있다. 이는 산모들의 모유수유와도 관련이 있는데, 모유에서 항바이러스제가 관찰되기 때문에 모유수유 시에 아이에게 약제가 흡수되는 우려로 인한 것이지만 과학적 근거는 아직 미약하다. 또한 투약 종료후에 갑작스런 B형 간염 활성도 증가가 있을 수도 있으므로 투약종료 후 일정기간 모니터링은 필요하다.

  

4) 항바이러스제 투여시 태아 및 산모의 안정성

항바이러스제 투여시 안정성에 대한 보고는 라미부딘, 텔비부딘, 테노포비어에서 알려져 있는데 현재까지 태아기형에 대한 위험도는 일반인과 비교해서 다르지 않은 것으로 알려져 있다. 또한 산모에서 약 10% 에서 ALT 상승 혹은 일부에서 CPK 상승을 보고 하고 있지만, 치명적인 부작용 보고는 없었다. 하지만, 사용시 주의깊은 모니터링은 필요할 것으로 생각된다.

 

결론

  

B형 간염의 수직감염률은 적극적인 국가예방접종사업을 통한 의료진의 협조와 환자의 이해 속에서 지속적으로 감소추세에 있다. 하지만, 면역글로불린 및 예방접종의 실패로 인하여 일부에서 B형 간염 산모에서 태아로의 수직감염은 일부에서 보고되고 있다. 최근에 항바이러스제를 통한 적극적인 예방적 치료로 수직감염 위험도가 높은 산모에서 태아감염을 낮추기 위한 노력이 지속되고 있고, 임신 후반기 항바이러스제 투약이 혈청 HBV DNA가 높은 임산부에서 수직감염률을 낮출 수 있을 것으로 짐작된다. 하지만 혈청 HBV DNA 농도가 낮은 임산부에서 수직 감염 예방을 목적으로 항바이러스제를 투약할 지 여부 및 약제 투약 기간, 중단 시점, 내성 발생 문제, 환자의 선호도 등을 고려하여 매우 신중하게 선별하여 치료를 해야 할 것을 생각된다.

 

 

2014년 개정된 만성 B형간염 약제 내성 치료 가이드라인 및 보험급여 리뷰

 

▲ 이관식 교수    

대한간학회의 만성 B형간염 진료 가이드라인은 2004년에 처음 발표되었고, 2007년과 2011년에 각각 개정되었다. 2014년에 약제 내성의 치료에 대해 개정한 이유는 2014 WHO 권고사항 중 라미부딘, 엔테카비어, 아데포비어 및 텔비부딘에 대한 내성 발생 시 테노포비어로 변경을 권고한다는 내용이 있고, 약제 내성의 치료 시 보험 급여의 삭감에 대한 문제가 있었으며, 테노포비어가 2012년 12월부터 국내 발매가 시작되어 이에 대한 개정이 필요했기 때문이다.

 

1. 경구 항바이러스제의 분류

 

B형간염 바이러스에 대한 경구 항바이러스제는 구조식에 따라 (1) 뉴클레오시드 ① L-뉴클레오시드 ② Cyclic D-뉴클레오시드(Cyclopentane) (2) 뉴클레오티드로 분류한다. (1) 뉴클레오시드 ① L-뉴클레오시드는 라미부딘(제픽스), 텔비부딘(세비보), 클레부딘(레보비르)이 있고, ② Cyclopentane은 엔테카비어(바라클루드)가 있다. (2) 뉴클레오티드는 아데포비어(헵세라 및 국산 제품)와 테노포비어(비리어드)가 있고 베시포비어가 국내에서 임상시험 중이다. 이중 L-뉴클레오시드 제제는 내성이 잘 발생하므로, 국내 및 대부분의 국제 가이드라인에서는 초치료제로서 내성이 잘 발생하지 않는 페그인터페론 알파, 엔테카비어 및 테노포비어를 권장하고 있다.

 

2. 약제 내성의 치료

 

같은 분류에 속한 항바이러스제는 상호 교차내성이 있으므로, 1차 투여 약제에 대한 내성 치료 시에는 2차 투여 약제의 내성 발현을 막기 위해 다른 분류에 속한 항바이러스제와의 병합투여를 고려해야 한다. 즉 약제 내성 치료는 뉴클레오시드와 뉴클레오티드의 병합투여가 일반적이다. 이렇듯 현재까지 약제 내성의 치료에 대한 기본 개념은 2차 투여 약제로 변경이 아닌, 1차 투여 약제와 2차 투여 약제의 병합투여가 일반적인데, 항바이러스 효과가 강한 테노포비어가 출시된 이후 이러한 병합투여에 대한 공식이 흔들리고 있다.

즉 L-뉴클레오시드에 대한 내성 발현 시 테노포비어 단독투여로 변경해도 항바이러스 효과가 지속되었고, 테노포비어에 대한 내성 발현이 없었다는 결과가 발표되었고, 비공식적인 8년 결과에서도 테노포비어의 단독투여는 동일한 결과를 보였다. 또한 아데포비어, 엔테카비어 및 다약제에 대한 내성 발현 시 테노포비어의 단독투여에 대한 1년 연구 결과에서도, 항바이러스 효과가 지속되었고 테노포비어에 대한 내성 발현이 없었다고 발표하였다. 아직 1년이라는 기간이 아쉽기는 하지만, 약제 내성 시 테노포비어의 단독투여에 대한 가능성을 확인할 수 있었고, 연구가 진행 중이므로 추후 2년 이상의 연구 결과를 기대해 볼 수 있다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 2014 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 업데이트: 약제 내성의 치료가 완성되었다.

 

3. 2014 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 업데이트: 약제 내성의 치료 권고사항

 

다약제 내성의 정의는 뉴클레오시드와 뉴클레오티드에 모두 내성인 경우를 말하고, 엔테카비어 내성인 경우도 포함한다.

 

(1) 라미부딘 내성

1. 테노포비어 단독 치료 또는 테노포비어와 뉴클레오시드 유사체 병합 치료한다

2. 테노포비어를 사용할 수 없는 경우에는 아데포비어와 뉴클레오시드 유사체의 병합 치료를 고려할 수 있다.

3. 대상성 간기능을 가진 환자에서는 라미부딘을 중단하고 페그인터페론 투여를 고려할 수 있다

 

(2) 텔비부딘 내성

라미부딘 내성에 준하여 치료할 수 있다.

 

(3) 클레부딘 내성

라미부딘 내성에 준하여 치료할 수 있다

 

(4) 아데포비어 내성

1) 라미부딘에 내성을 보여 아데포비어를 사용했던 경우

1. 테노포비어 단독 치료 또는 테노포비어와 엔테카비어 병합 치료를 고려한다

2. 테노포비어와 뉴클레오시드 유사체(엔테카비어 이외)의 병합 치료를 고려할 수 있다

3. 테노포비어를 사용할 수 없는 경우에는 아데포비어와 엔테카비어의 병합 치료를 고려할 수 있다

2) 초치료로 아데포비어를 사용했던 경우

1. 테노포비어 단독 치료 또는 테노포비어와 엔테카비어 병합 치료를 고려한다

2. 테노포비어와 뉴클레오시드 유사체(엔테카비어 이외)의 병합 치료를 고려할 수 있다

3. 테노포비어를 사용할 수 없는 경우에는 아데포비어와 엔테카비어의 병합 치료를 고려할 수 있다

 

(5) 엔테카비어 내성

1. 테노포비어 단독 치료 또는 테노포비어와 엔테카비어 병합 치료를 고려한다

2. 테노포비어를 사용할 수 없는 경우에는 아데포비어와 엔테카비어의 병합 치료를 고려할 수 있다

 

(6) 다약제 내성

1. 테노포비어 단독 치료 또는 테노포비어와 엔테카비어 병합 치료를 고려한다

2. 테노포비어를 사용할 수 없는 경우에는 아데포비어와 엔테카비어의 병합 치료를 고려할 수 있다

 

4. 경구 항바이러스제 급여기준

 

(1) 대상환자

e항원 양성 만성간염 환자는 AST 또는 ALT 치가 80 IU/L 이상이고 HBV DNA 치가 105 copies/mL 이상인 경우 급여가 되고, e항원 음성 만성간염 환자는 AST 또는 ALT 치가 80 IU/L 이상이고 HBV DNA 치가 104 copies/mL 이상인 경우 급여가 된다. 간경변증 또는 간세포암종의 급여기준은 AST 또는 ALT 치에 이상이 있고 HBV DNA 치가 104 copies/mL 이상인 경우였으나, 2015년 9월1일부터 AST 또는 ALT 치에 상관없이 대상성 간경변증 환자는 HBV DNA 치가 104 copies/mL 이상인 경우에 급여가 되고, 비대상성 간경변증 및 간세포암종 환자는 HBV DNA 치에 상관없이 양성이면 급여가 된다.

 

(2) 투여기간은 평생 급여가 된다.

 

(3) 내성바이러스가 검출되면 내성 발현이 인정되고, 병합 투여 시 두 약제 모두 급여가 된다.

 

(4) 2015년 5월부터 모든 약제 내성 발현시 테노포비어 단독 투여가 급여가 된다.

 

(5) 교체 투여

앞서 언급한 내성 발현이 있는 경우는 물론이고, 내성 발현은 없지만 치료반응 불충분 및 무반응 시에도 기존에 사용 중인 약제를 타 약제로 교체 투여할 수 있다. 치료반응 불충분은 저유전장벽 약제인 L-뉴클레오시드 또는 아데포비어는 24주 사용 후, 고유전장벽 약제인 엔테카비어 또는 테노포비어는 48주 사용 후에도 HBV DNA가 계속 양성인 경우를 의미하고, 무반응은 투여 24주에도 HBV DNA가 1/100 미만으로 감소한 경우를 의미한다. 치료반응이 좋아도 임신, 객관적인 심한 부작용 및 약물 순응도 감소 시에는 기존에 사용 중인 약제를 타 약제로 교체 투여할 수 있다. 현재 임신에 비교적 안전하다고 알려진 카테고리 B 약제는 테노포비어와 텔비부딘이다.

이러한 기존에 고시된 교체 투여 가능 항목에 비용 효과성 개선 항목이 2015년 5월 추가되었다. 즉 기존에 사용 중인 병합 투여 비용이 단독 투여 비용보다 비쌀 경우, 단독 투여로 교체할 수 있게 되었다. 예를 들어 라미부딘에 대한 내성 발현이 있을 때, 라미부딘과 테노포비어 병합 투여 중인 경우 테노포비어 단독 투여로 교체가 가능하다. 또한 이 경우 라미부딘과 아데포비어 병합 투여가 더 비싸다면 테노포비어 단독 투여로 교체가 가능하다. 다른 약제의 내성인 경우도 동일하다.

 

결론적으로 2014 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 업데이트는 전체 가이드라인 중에서 약제 내성의 치료 부분만 업데이트 하였고, 2011년 가이드라인의 큰 틀은 유지하면서 테노포비어 단독 투여 권고를 추가한 것이 가장 큰 차이점이다. 2015년에는 약제 내성 치료를 포함한 전체 가이드라인을 전면적으로 개정하여 대한간학회 추계학술대회에서 발표할 예정이다.

 

참고문헌

 

1. 대한간학회 만성 B형간염 치료 가이드라인 위원회. 2014 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인 업데이트: 약제 내성의 치료

2. 대한간학회 만성 B형간염 치료 가이드라인 위원회. 2011 대한간학회 만성 B형간염 진료 가이드라인

3. Fung S, Kwan P, Fabri M, Horban A, Pelemis M, Hann HW et al. Randomized comparison of tenofovir disoproxil fumarate vs emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology 2014;146:980-988

4. Berg T, Zoulim F, Moeller B, Trinh H, Marcellin P, Chan S et al. Long-term efficacy and safety of emtricitabine plus tenofovir DF vs tenofovir DF in adefovir-experienced chronic hepatitis B patients. J Hepatol 2014;60:715-722

5. Lim YS, Yoo BC, Byun KS, Kwon SY, Kim YJ, An JH et al. Randomized trial of tenofovir monotherapy versus tenofovir plus entecavir combination therapy in chronic hepatitits B patients with genotypic resistance mutations to adefovir. J Hepatol 2014;60:S431[Abstract]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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