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류마티스 관절염 치료의 최신지견

일시 : 2014년 7월 14일 (월) 18:30 장소 : 파크하얏트호텔 보드룸I

후생신보 | 기사입력 2014/07/14 [20:14]

류마티스 관절염 치료의 최신지견

일시 : 2014년 7월 14일 (월) 18:30 장소 : 파크하얏트호텔 보드룸I

후생신보 | 입력 : 2014/07/14 [20:14]
 
▲좌장 김호연 교수(건국의대)

1. The Mechanism of action with abatacept   이상규 교수(연세대)

2. Abatacept clinical data   이상헌 교수(건국의대)

3. Panel Discussion
 
Panel
박경수 교수(가톨릭의대), 이창근 교수(울산의대), 홍승재 교수(경희의대) <가나다순>


 
The Mechanism of action with abatacept
 

▲ 이상규 교수(연세대)   

■ 면역학 개론

면역반응은 크게 세 가지로 나눌 수 있는데, 다른 병원균(pathogen)에 대해 다른 면역반응을 보이기 때문이다. 세포 밖에 있는 미생물이나 단백질에 대해서는 B cell이 활성화되어 항체를 분비하여 병원균을 제거하는데, 이는 humoral immunity에 해당한다.

Macrophage의 세포질 내 vesicle에 병원균이 있는 경우에는 T cell, 특히 Th1이 macrophage를 활성화시켜 endosome에 있는 병원균을 lysosome과 융합시켜 제거한다. 세포질 내 endosome에 바이러스가 감염된 경우에는cytotoxic T cell이 감염된 세포를 융해한다.

몸 안에 병원균이 들어오면 병원균의 common motif인 PAMP(Pathogen-Associated Molecular Pattern)를 인식할 수 있는 PRR(Pattern Recognition Receptor)이 활성화되어 면역세포를 운집시킨다.
최근에는 PAMP가 아닌 DAMP(Damage-Associated Molecular Pattern)를 인식하여 염증을 일으킨다는 주장이 제기되고 있다.

염증이 유발되는 과정에는 NF-κB라는 전사인자가 관련되어 있다. 이를 T cell과 연관시켜 보면, 염증세포가 PAMP를 인식하여 NF-κB가 활성화되면 염증을 일으키는 사이토카인(cytokine)이나 수용체를 발현시키게 된다.

그리고 이러한 염증세포는 병원균 특유의 펩타이드인 MHC를 loading하여 Naive Tcell을 활성화시켜 각 병원균에 맞게 기능적으로 다른 T cell subset인 Th2, Th1, Th17, T Regulatory (Treg)cell 등으로 분화시킨다<그림 1>.

 

 
그런데 이 과정에는 각 T cell subset에 특이적으로 존재하는 전사인자 즉, Th2에는 GATA3, Th1에는 T-bet, Th17에는 RORγt, Treg에는 Foxp3가 있어야 분화가 가능하다. 병원균이 다 제거된 다음에도 여전히 이 활성화된 T cell이 남아있게 되면 각각의 T cell subset dependent autoimmune disease가 발생하게 된다.

천식, 아토피피부염, 알러지는 Th2가 우세한 역할을 하고 류마티스 관절염, 크론병, 위궤양은 Th1이 역할을 하며 Th17은 모든 염증반응과 관련이 있는 것으로 보이며 Th1이나 Th2가 제거하지 못하는 병원균을 없애는 역할을 한다. 최근에는 Th17의 전사인자인 RORγt를 저해하는 약이 연구되고 있다.
 
■ Abatacept 구조와 기능

류마티스관절염의 병리학을 살펴보면, dendritic cell (DC)이나 염증세포가 류마티스 관절염의 자가항원을 인식, MHC로 제시하여 T cell을 활성화시키는데, Naive T cell을 T cell subset으로 분화시키는 과정 중 initial priming에 CD28과 CTLA-4가 필요하다.

이후 B cell과 macrophage가 활성화되고, fibroblast, chondrocyte, osteoclast 등이 활성화되면서 관절파괴가 일어나게 된다. 지금까지의 Ab들은 IL-6, TNF-α, IL-1을 저해하던지, B cell 표면에 있는 CD20을 저해하는 것인데, abatacept은 조금 개념이 다르다<그림 2>.


항원제시세포(APC)가 T cell을 활성화시킬 때, APC 표면에 존재하는 CD80/86과 T cell에 존재하는 CD28이 상호작용하여 신호(signal)가 전달되어야지 T cell subset으로 분화되고 염증이 유발된다.

APC가 T cell을 활성화시킬 때는 세 가지의 signal이 있어야 한다. Signal 1은 APC의 MHC와 T cell receptor (TCR)의 결합을 통한 신호전달이고 Signal 2는 APC의 CD80/86과 T cell의 CD28의 결합을 통한 신호전달이며, Signal 3은 APC에서 분비하는 cytokine에 의한 것이다.

T cell이 활성화되면 CTLA-4가 활성화되어 표면으로 발현된다. CTLA-4는 CD80/86 ligand를 똑같이 인식하는데 CD28보다 20~40배 정도 친화력(affinity)이 더 높아 CD80/86과 반응하여 신호를 경쟁적으로 차단한다. 그런데 T cell에는 CD28과 같은 co-stimulation molecule이 여러 개 있다.

이중 T cell에 negative signal을 보내는 것은 CTLA4와 PD1 두 가지 밖에 없다. CTLA-4는 APC에 존재하는 CD80/86과 반응하여 CD28과 반응하지 못하도록 하고, T cell 내로 negative signal을 보내서 T cell의 활성화를 저해하는 역할을 한다.

Abatacept는 human CTLA-4의 세포외 도메인과 human IgG1의 Fc 도메인을 결합시킨 재조합 인간 융합 단백질로 가용성 물질(soluble molecule)이다.

여기서 IgG1의 Fc는 세포내 독성 반응을 일으키지 않도록 변형된 상태이다. 따라서 abatacept를 투여하면 CD28 대신 CD80/86과 결합하여 T cell의 활성화를 저해하고 각종 cytokine의 생성을 억제하여 염증과 관절 파괴를 막게 된다<그림 3>.


하지만 중요한 것은 Naive T cell이 처음으로 antigen을 priming하는 단계에서만 CD28이 작동하고 Memory T cell과 B cell은 CD80/86과 CD28의 상호작용이 필요하지 않다. 즉, abatacept는 CD80/86과 CD28의 co-stimulatory pathway만을 선택적으로 저해하기 때문에 다른 co-stimulatory pathway는 여전히 존재하고 작동하게 된다.
 
■ Abatacept의 작용기전 및 효과에 대한 지지 근거

Abatacept의 작용기전을 보려면, in vitro에서는 MLR (mixed lymphocyte response)이라고 해서 T cell과 APC를 섞어 abatacept을 투여했을 때 T 세포증식이나 cytokine 생성이 억제되는지를 알아보는 방법이 가장 좋다.

In vivo에서는 T cell-dependent antigen을 통한 항체반응이나 CIA(collagen-induced arthritis)모델을 활용하는 방법이 있고, 임상적으로는 전염증성사이토카인, 자가항체, MMP 수치가 감소하는지를 보는 방법이 있다.

실제 연구결과, in vitro에서 abatacept가 humanmixed lymphocyte response assay에서 용량의존적으로 Naive T cell의 활성화와 증식을 억제하는 것으로 나타났다(Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl 3):128-9)<그림 4>.


또 다른 연구에서도 abatacept가 IL-2, TNF-α, IFN-γ와 같은 염증성사이토카인의 생성을 감소시키는 것으로 나타났다(ClinImmunol 2008;126:38-47).
쥐의 CIA 모델에서 paw volume이나 Micro CT 분석을 통해 살펴봤을 때도 abatacept가 골파괴와 염증을 억제하는 효과를 보였다(J Autoimmunity 2005;25(3):165-71).

류마티스 관절염 환자에서도 abatacept는 위약군에 비해 혈청 생표지자(biomarker), 즉 TNF-α, 자가항체 RF, sIL-2R, IL-6의 농도를 감소시켰다(J Rheumatol 2006;33:2 162-6). 다만 sIL-2R이나 자가항체 RF는 정상수치보다 높았는데 이는 T cell과는 독립적으로 작용하는 기전이 존재하기 때문인 것으로 생각된다. 그리고 혈청뿐만 아니라 활액(synovial) 내에서의 생표지자도 abatacept에 의해 감소되는 것으로 보고되었다(Arthritis Rheum 2005;52:446).
 
■ 어떠한 세포가 Abatacept에 영향을 받을까?

T cell 중에는 CD8+, CD4+ memory, T-regcell이 영향을 받고 B cell, monocyte, APC, osteoclast가 영향을 받는 것으로 알려져 있다.

Abatacept는 CD8+ T cell의 생성을 부분적으로 억제하지만, CD8 T-cell cytotoxic activity는 저해하지 못하는 것으로 나타났다(Curr Opin Immunol 2000;12:448-55). CD8+ T cell은 CD4+ memory T cell에 비해 굉장히 민감하기 때문에 적은 수의 antigen에 의해서도 활성화되기 때문에 부분적으로 저해하는 결과가 나타난 것으로 보인다.

Treg은 자가항원(autoantigen)에 대한 말초관용(peripheral tolerance)을 유지하는데 가장 중요한 역할을 한다. Treg은 CTLA-4을 굉장히 많이 발현하고 있다. 실험을 해보면 Naive T cell은 CTLA-4를 5~7% 발현하는데, Treg은 CTLA-4를 약 80% 정도 발현하고 있다. Treg은 거의 모든 자가면역질환에서 다 작용하여, 치료에 가장 좋은 세포라 생각되는데 정제하기가 너무 어렵고 증식을 유도하는 것도 어렵다.

그리고 알려져 있는 Treg의 표지자(CD25, CTLA-4, GITR, CD127, LAG-3, Foxp3는 Foxp3)는 대부분 활성화된 T cell에도 존재한다. 그리고 최근에는 Treg의 전사인자로 Foxp3 뿐만 아니라 다양한 전사인자가 있어 Treg도 subset이 있다는 것이 밝혀졌다<그림 5>.


즉, Foxp3와 T-bet을 가지고 있는 Treg은 Th1을, Foxp3와 IRF4를 가지고 있는 Treg은 Th2를, Foxp3와 STAT3를 가지고 있는 Treg은 Th17을, Foxp3와 BCL6를 가지고 있는 Treg은 TFH만 특이적으로 저해하게 된다. 또한 특정 조직에서만 작용하는 Treg도 있는 것으로 밝혀졌는데, 지방조직에 존재하는 Treg은 Foxp3와 PPARγ를 전사인자로 가지고 있다.

또한 Treg은 굉장히 많은 CTLA-4를 발현하고 있기 때문에 CTLA-4 IgG를 처리하게 되면 Treg에 존재하는 CTLA-4의 기능이 저해된다. 사람에서도 abatacept를 투여했을 때 CD25+ foxp3+ T-regulatory cell의 수가 줄어들지 않는 것으로 나타났다. 그리고 abatacept보다 친화력이 100배 정도 높은 belatacept로 치료한 환자들에서 CD25(bright) T cell을 추출하였더니 CD25-negative T cell의 증식이 억제되었다. 하지만 이 효과는 좀 더 두고 봐야 할 것 같다.

또한 abatacept는 T cell에 대한 특이성이 높으므로 bacterial LPS 혹은 TNF-α 분비와 같은 다른 면역반응 경로, 선천면역(innate immunity)에는 영향을 주지 않았다(Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl III):128-9).

그리고 abatacept가 APC에 직접적인 영향을 주지 않는 것으로 보고되었으나 최근에는 다른 견해도 보고되고 있다. T cell이 활성화되면 macrophage와 osteoclast가 활성화되어 골파괴가 있어나는데, RANK-L와 RANK을 통한osteoclast의 활성화를 abatacept가 저해하게 된다<그림 6>.


In vitro 연구에서는 CTLA-4Ig가 사람과 쥐에서 osteoclast의 생성을 용량의존적, 직접적으로 억제하는 것으로 나타났다(Ann Rheum Dis 2008;67:1603-09).
 
■ 요약

Abatacept는 memory T cell보다는 Naive T cell에서 중요한 영향을 미친다고 생각되고 있다. 지금까지 Treg에 어떠한 영향을 미칠 것이라는 근거가 없었으나 요즘 조금씩 나오고 있는 상황이다. 선천면역에는 작용하지 않으며 CD8 T cell보다 CD4 T cell에 큰 영향을 미친다. APC에 직접적인 영향이 없다고 하나 간접적인 영향은 있을 것이라 생각된다. 또한 abatacept는 혈청과 활액에서 염증성표지자를 감소시키며 osteoclast의 분화를 억제한다.
약제는 특이성이 중요한데 abatacept는 T cell 특이성이매우 높아 부작용이 적고 효과가 우수한 약제라고 생각된다.
 
■ CTLA-4에 대한 개인적 견해

Abatacept는 다양한 자가면역질환이나 이식거부와 같은 early immunological stage에서 훌륭한 치료제가 된다. APC에 직접적인 효과는 없지만 간접적으로는 효과가 있을 것이라 생각된다. Treg에 CTLA-4가 많이 발현되어 있기 때문에 CTLA-4 IgG나 CTLA-4 monoclonal antibody를 치료제로 사용할 수 있다면 다른 새로운 적응증을 찾을 수 있을지도 모른다. 암세포에서는 CTLA-4-ligand를 많이 발현하므로 암에서도 새로운 적응증을 찾을 수 있지 않을까 생각된다.

CTLA-4에 대해 최근 발표된 논문을 정리해봤는데, CTLA-4는 최초의 co-inhibitory molecule로 발견되었고 CD28에 대한 homology가 높은 것으로 밝혀졌다. CD28보다 20~40배의 친화력을 가지고 있기 때문에 CD80/86과 CD28의 상호작용을 저해하게 된다. CTLA-4의 gene polymorphisms에 대해서도 연구가 많이 진행되었는데 SLE, 류마티스 관절염과 같은 자가면역질환과 연관되어 있는 것으로 보고되었다.

CTLA-4가 T cell의 기능을 저해하는 방법으로는 intrinsic 방법과 extrinsic 방법이 있다.
Intrinsic 방법으로는 첫 번째 CTLA-4가 세포질내에 존재하고 있는 motif를 통해 세포 내에 inhibitory signal을 보내 T cell이 활성화되지 못하고 cytokine을 만들지 못하게 하는 기전, 두 번째 CTLA-4에 actor domain이 없는 splice variant가 있는데 이 자체가 T cell의 활성화를 저해하는 기전, 세 번째 CD28과 경쟁적으로 작용하므로 CD28 signal을 보내지 못해 T cell의 활성화를 저해하는 기전, 네 번째 CTLA-4와 CD80/86이 상호작용하면 주위의 접합분자들의 affinity가 높아져 T cell과 APC의 결합이 오랫동안 지속되어 negative signal이 오랫동안 전달되는 기전이 제시되고 있다.

Extrinsic 방법은 어떤 물질을 분비해서 저해하는 방법인데, 첫 번째 APC가 IDO를 생성, 분비하는데 이것이 면역억제 역할을 하는 기전, 두 번째 CTLA-4를 가지고 있는 T cell이 TGF-β나 IL-10과 같은 cytokine을 분비하여 기능을 저해하는 기전, 세 번째 CD28과 상호작용할 수 있는 lignad를 다 차지해버려서 기능을 저해하는 기전, 네 번째 CTLA-4+ T cell이 APC에 존재하는 CD80/86를 떼어내어 버려 세포질 내에서 trans-endocytosis가 일어나 CD80/86을 없애버리는 기전이 제시되고 있다.

CTLA-4는 암세포에서도 굉장히 중요한데, CTLA-4 ligand가 자극을 받으면 cytotoxic T cell이 제 기능을 못하게 된다. CTLA-4는 immune escape에 굉장히 중요한 역할을 하게 된다. CTLA-4나 PD-1 antibody를 이용하면 암에 있어서 치료 목표가 될 수 있지 않을까 한다.

류마티스 관절염 치료제로 생물학적 제제는 여러 가지가 개발되어 있다. 최근 anti-IL-17A 또는 IL-17F mAb에 대한 연구 및 anti-RANKL mAB에 대한 연구가 진행 중인데, 효과가 있는지에 대해서는 아직 의문스럽다. 이러한 약제들의 효과를 볼 때 T cell의 style, composition이나 Treg의 수(농도)에 따라 환자를 분류하여 연구를 해보면 좋은 결과를 얻지 않을까 생각된다. ▣
 
 


Abatacept clinical data 

▲ 이상헌 교수(건국의대)  

류마티스 관절염의 병태생리학적 기전을 보면 T cell, B cell이 활성화되면서 IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ 등이 많이 분비되는데 이를 항체나 soluble receptor fusion protein으로 중화(neutralizing)시켜 양을 줄이게 되면 질병의 진행을 막을 수 있게 된다. 이러한 전략에서 가장 먼저 성공한 약물이 바로 TNF-α 억제제이다.

국내에서 상용되고 있는 TNF-α 억제제는 5가지 정도 된다. IL-1을 억제하는 약물은 생각보다 효과가 없어 잘 쓰이지 않고 있으며, 최근에는 APC에 의한 T cell 활성화를 차단하는 abatacept, B cell을 억제하는 rituximab, IL-6 수용체를 차단하는 tocilizumab이 사용되고 있다.
 
■ Abatacept 임상연구

외국에서 실시된 abatacept 장기간 임상연구는 있지만 우리나라에는 단기간 연구만 있었고 장기간 연구는 없었다.
이번에 소개할 우리나라의 장기간 연구는 단기간 연구 이후 5년 정도 추적 조사한 연구이다. 환자를 abatacept군과 위약군으로 나누어 이중맹검으로 진행하다가 나중에는 공개라벨로 진행하였다(J Rheumatic Disease 2013:20: 30-9).

두 군에서 환자들의 기저치 특성은 비슷하였다. 효과 평가 중 질환에 대해서는 ACR 20, 50, 70뿐만 아니라 DAS28, EULAR, CDAI, SDAI로 평가하였고 신체기능은 KHAQ-DI 반응률, 삶의 질은 SF-36으로 평가하였다.

연구결과, 단기간 연구에서 보여진 abatacept의 효과는 장기간 연구에서도 유지되었으며 위약군에서는 abatacept를 투여한 이후 효과를 보이는 것을 확인할 수 있었다. 신체기능이나 ACR 반응에서도 마찬가지 결과를 보였다. 특히 위약군에서는 abatacept 투여 후 abatacept군의 ACR 반응율을 빠른 속도로 따라잡았다.

안전성 평가에서는 감염, 자가면역질환, 암, 주입반응, 생체 징후, 면역원성을 살펴보았다.
중증 부작용은 10%로 나타났고 부작용 대부분은 감염이었으며 감기 등 상기도 감염이 대부분으로 경미한 증상이었다.
단기간이나 다른 외국자료와 비교하여 새로운 부작용은 없었다. 사망은 1명 있었으나 기존 질환으로 인한 것이었고 특별히 약제 관련성은 아닌 것으로 생각되었다.

AMPLE 연구

AMPLE 연구에서는 head-to-head로 abatacept와 adalimumab의 안전성, 효능, 방사선 결과를 비교 평가하였다. 중등도 이상의 질환 활성도를 가지며, 5년 미만으로 MTX에 반응하지 않는 early RA 환자를 대상으로 하였다.

첫 1년 연구에서는 두 약제의 효능이나 방사선 결과가 비슷하게 나타났다. 2년 연구에서도 ACR, DAS28(CRP), 방사선 진행 억제, 관해 비율 등의 효과가 두 군에서 비슷하게 나타났다. 질병이 감소하는 속도는 adalimumab에서 좀 더 빨랐으나 장기적으로 봤을 때는 두 약물에서 비슷하였다. 방사선학적 결과에서는 abatacept가 adalimumab과 동등하거나 더 우월한 효과를 보였다. 부작용 발생률은 두 군에서 비슷하였으나 감염 발생이 abatacept군에서 더 적었다.

결론적으로 MTX를 기반으로 한 RA 치료에서 abatacept는 이미 잘 알려진 TNF-α 억제제인 adalimumab과 동일한 치료효과를 보였고, 방사선학적 진행을 억제하는 효과도 유사한 것으로 나타났다. 안전성 측면에서는 감염이 abatacept에서 더 적게 발생했다. ▣
  
   
Panel Discussion

 
좌장 김호연 교수 : 강연에 대해 궁금하신 점이 있으시면 질문하시기 바랍니다. 박경수 선생님이 CTLA-4 Ig를 동물에 주입하여 연구한 결과를 발표하신 적이 있으신데 어떠신지요?

박경수 교수 : Abatacept 자체가 직접적으로 T cell intrinsic effect를 주는 것은 아니지 않을까 생각해서 Treg에 발현된 CTLA-4가 CD80/86에 영향을 준다면 CTLA-4 Ig도 무엇인가 영향을 줄 것이라 가정해서 실험을 했습니다. CTLA-4 Ig를 체외에서 처리하면 DC가 tolerogenic DC로 바뀌고 이것을 쥐에 주입하면 관절염이 좋아지지 않을까 가정했는데 결과가 비슷하게 나왔습니다.
Abatacept에 대한 강연을 들어보면 임상효과면에서 abatacept가 APC에 영향을 미쳐서 tolerogenic DC가 만들어지고 이것이 Treg 생성을 촉진한다는 데이터가 없어서 궁금했었습니다. Treg 표면에 발현된 CTLA-4와 abatacept의 CTLA-4가 DC나 APC에 똑같이 영향을 미칠 것인지 아니면 다른지 궁금합니다.

이상규 교수 : 굉장히 중요한 질문입니다. CTLA-4가 Treg 표면 위에도 있고 전혀 반대 역할을 하는 effect T cell에도 있습니다. 제가 최근까지 논문을 읽었을 때는 effect T cell에서는 CTLA-4가 T cell의 활성을 저해하는데 Treg에서는 저해하지 않는 결과는 나왔습니다. Treg이 숫자가 적어서 연구를 잘 하지 못하는데, CTLA-4 knock-out mice를 Treg특이적으로 만들면 좋지 않을까 생각해 봅니다. 또 하나 고려하실 점은 CTLA-4는 membrane bound CD80/86와 상호작용하는데, tolerogenic DC는 soluble molecule입니다. 그러므로 어떤 수용체를 자극할 때 membrane에 결합되어 있어서 이것이 auto-memorization이 일어나게 하느냐에 따라 차이가 있을 것이라 생각합니다. 비슷한 효과를 보시고 싶으시면 abatacept에 second antibody를 cross-linking을 좀 더 해서 CD80/86의 auto-memorization를 좀 더 유도해 보시면 어떨까 합니다.

좌장 : 저도 비슷한 질문을 하려고 했는데, 다른 각도에서 해보겠습니다. Tolerogenic DC라는 얘기가 나왔는데 그 연구를 다 못했습니다. 그 후에 IDO producing DC를 했습니다. 근데 불행히도 그 때는 CTLA-4 Ig study를 못했습니다.
아까 강연에서 IDO가 나왔는데, 저는 CTLA-4 Ig가 붙을 때 아마도 CTLA-4를 차단해도 Treg 표면에 있는 다른 분자들은 살아 있으므로 Treg 작용은 남아 있을 것이고 CTLA-4 Ig로 자극하면 IDO producing이 일어나지 않나 생각됩니다. 그러면 DC는 tolerogenic DC가 되고 Treg은 다른 pathway로 생성시킬 수 있습니다. CTLA-4 Ig를 주면 Treg effect에 의한 비특이적 cytokine 생성과 T cell 증식을 억제시키는 것 같습니다.
아까 memory T cell에 작용하지 않는다고 하셨는데 자세히 보면 diffuse하게 다 억제시키고 있습니다. 어떻게 생각하시는지요?

이상규 교수 : 잘 모르겠습니다. 근데 아직 밝혀지지 않아서 그렇지 memory T cell에도 영향이 있을 것이라 생각합니다. 그렇지 않으면 abatacept가 이렇게 효과가 좋을 수 가 없습니다.

좌장 : 저는 abatacept가 Naive T cell에 작용하는데, 결과적으로 memory T cell이 생성되는 것이 2~3개월 후면 같이 떨어질 것 같습니다. Memory T cell 기능을 직접적으로 억제시키면 결핵이 생기고 vaccination 프로그램을 새로 짜야 합니다. Abatacept의 이점이 거기에 있다고 봅니다. 장기적으로 memory T cell을 살짝 감소시키지만 직접적으로 저해하지 않으므로 결핵이나 vaccination에 영향을 안주면서 치료할 수 있다는 것입니다.

이상규 교수 : T cell의 성숙(development)을 보면, 사춘기가 지나면 Naive T cell이 없어지고 우리 몸에 있는 면역반응이 memory T cell에 의해 이뤄지는데, 류마티스 관절염 환자들은 나이가 많고 만성이어서 memory T cell로 가득 차 있는 사람들인데 약이 잘 듣습니다. T cell의 경우 memory T cell의 life time이 있어서 다 없어지고 Naive T cell이 새로 만들어지는 것이 아니므로 memory T cell에 antigen specific하게 작동하지 않나 생각이 듭니다.

좌장 : 간접적인 효과가 있지만, 직접적인 효과도 천천히 있는 것 같습니다.

이상규 교수 : T cell에서 cytokine 수용체도 중요하지만 이것은 굉장히 multi-potent한 것 같습니다. 면역학에서 abatacept만큼 inducible molecule, T cell specific molecule을 target으로 하는 것은 없으며, 굉장히 좋은 적응증이 많을 것이라 생각합니다.

이창근 교수 : Treg에 CTLA-4가 많이 발현되어 있는데, abatacept는 CTLA-4 Ig-Fc molecule이므로 같은 물질이 나와 있는데 어떻게 이것이 Treg을 억제하는 데이터가 나올 수 있는지요?

이상규 교수 : Treg에 CTLA-4가 있는데, 이것의 ligand가 CD80/86인지 아니면 다른 것인지는 모릅니다. CTLA-4가 Treg이 활성화되면 더 많이 발현되며 이는 생물학적으로 굉장히 중요하다는 것을 뜻합니다. CTLA-4 Ig가 있으면 그 ligand가 결합하지 못하므로 Treg의 기능이 저해됩니다. 경쟁이 일어납니다.

좌장 : 근데 실제적으로 떨어지지 않지요?

이상규 교수 : 안 떨어진다고 했는데 잘 모르겠습니다.

좌장 : 저는 거꾸로 IDO를 통해 올라간다고 설명하고 있습니다.

이상규 교수 : 그럴 수도 있습니다. Treg과 effect T cell은 전혀 반대 역할을 하는데, 오히려 막아주면 올라가서 더 좋게 될 수도 있습니다.

좌장 : 굉장히 흥미롭습니다.

이상규 교수 : 류마티스 관절염 환자 중 Treg의 수치가 높은 경우와 낮은 환자를 비교해 보는 것도 좋을 것 같습니다.

이상헌 교수 : Treg을 억제하면 암 치료 쪽으로는 더 좋습니다.

이상규 교수 : 네, 더 좋습니다. CTLA-4에 대한 monoclonal Ab를 연구하면 좋을 것 같습니다.

좌장 : 그것에 대해 사카구치(Sakaguchi)가 연구를 했습니다. Foxp3의 어느 자리에 CTLA-4가 결합하는지에 따라 다를 것이라고 생각하고 Foxp3의 binding site를 다 조사했는데 데이터가 잘 안나와서 아직 연구를 하고 있는 중으로 알고 있습니다. CTLA-4 Ig가 Foxp3의 binding site에 영향을 주는지도 모르겠습니다.

이상규 교수 : CTLA-4와 PD-1의 유전자 발현은 T-bet이 저해합니다.

좌장 : 그러면 이야기가 되는 것 같습니다.

이상규 교수 : 요즘 drug market이 surface molecule에서 전사인자로 옮겨 가고 있습니다. 왜냐하면 TNF-α 하나를 차단해도 그외 다른 cytokine이 많아서 염증이 계속 일어나는데, 전사인자를 저해하면 전체적인 염증을 turn-off 할 수 있습니다.

이상헌 교수 : PD-1 쪽으로는 아직 약이 나온 것이 없는지요?

이상규 교수 : 임상 3상을 하고 있고, PD-1 IgG도 류마티스 관절염에 괜찮은 치료제가 되지 않을까 합니다.

좌장 : 지금 일본 동경대에서 연구 중에 있습니다.

홍승재 교수 : 초기 치료가 좋다는 데이터는 저도 본 것 같습니다. MTX를 기반으로 하지 않은 치료를 비교한 연구는 따로 없는지요?

이상헌 교수 : ABOT 연구가 그렇습니다. 초기에 단독요법, 혹은 MTX를 같이 사용하여 remission에 도달한 다음 약을 끊으며 symptom-free remission이 1년 반 이상 유지되는 것으로 나왔습니다.
TNF-α 억제제의 단점이 TNF-α 억제제를 단독요법으로 사용하면 MTX보다 조금 좋지 않거나 비슷한 정도의 효과만 보인다는 것입니다. 하지만 MTX와 같이 사용하면 효과가 확 차이가 납니다. IL-6를 억제하는 약이나 abatacept는 MTX 없이도 효과가 좋은 차이점이 있습니다.

좌장 : MTX의 작용기전의 주로 macrophage가 아닌지요?

이상헌 교수 : MTX는 면역세포 증식억제와 함께 adenosine에 의한 항염증 작용이 주된 기전으로 알려졌습니다.

좌장 : Target cell이 macrophage가 아닌지요?

이상규 교수 : Pyrimidinede novo synthesis를 억제합니다.

이상헌 교수 : 항암제로 사용되며, 증식이 많은 세포를 다 억제합니다.

좌장 : 그러면 TNF-α 억제제와는 상관이 없네요, TNF-α 억제제는 target cell이 macrophage입니다.

이상헌 교수 : 그래서 두 개를 같이 사용하면 시너지 효과가 생기는 것입니다.

좌장 : 그런 논리로 보면, abatacept는 MTX를 꼭 같이 사용하지 않아도 됩니다.
RA에서는 memory T cell이 가장 많이 증가하고 그 다음이 B cell, macrophage입니다. Abatacept가 memory T cell에 일부 작용할 것 같습니다. 작용은 할 것 같은데 어떻게 작용하느냐를 증명하는 것이 필요합니다. Treg은 복잡하지만 상당히 연구하기 좋은 과제입니다.

이상규 교수 : 자가면역질환에서 Treg은 빼놓을 수 없습니다.

좌장 : 제일 쉽게 연구할 수 있는 방법은 지금 abatacept를 사용하고 있는 환자에서 Treg의 proliferation 변화를 보는 것인데, 동물실험에서 나온 데이터와 어떤 차이를 보일지 너무 궁금합니다.

이창근 교수 : Abatacept가 잘 듣지 않는 사람에서 Treg이 어떨지도 궁금합니다.

좌장 : Co-stimulation molecule binding inhibition만으로는 도저히 설명이 안됩니다.

이상규 교수 : 류마티스 관절염에서 골미란을 일으키는 원인은 무엇인지요?

이상헌 교수 : 최종적으로 파골세포(osteoclast)입니다. MMP는 연골파괴의 원인입니다.

이상규 교수 : 처음에 방문하는 환자들은 연골이 거의 없는지요?

이상헌 교수 : 대개 엑스선에서는 연골 손상이 미미한 경우가 많습니다. ▣
 

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