GLP-1 유사체의 임상적 효과 및 국내 현황
■ 혈당조절과 관련된 최신 임상연구 결과들, 그리고 당뇨관리 패러다임의 변화
혈당조절과 관련된 각종 임상연구들을 살펴보면, 가장 대표적인 대규모 연구로 UKPDS, DCCT 연구가 있었고, 이후 대규모 연구가 실시되지 않다가 2008년에 VADT, ADVANCE, ACCORD 연구결과가 발표되었는데, 최대 10,000 명 정도의 환자를 대상으로 실시된 이 연구들로 인해 상당히 많은 데이터를 얻게 되었으며, 이후 진료지침 및 패러다임에도 변화가 일어나게 되었다.
UKPDS 연구는 제2형 당뇨병이 처음 진단된 환자, DCCT 연구는 제1형 당뇨병 환자, Kumamoto는 일본의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 것인데, 세 연구 모두 철저한 혈당조절을 실시한 군에서 합병증이 줄어드는 좋은 결과를 가져왔다.
전세계적으로 우리나라는 제1형 당뇨병 환자수가 적은 편에 속하기 때문에 UKPDS 연구결과가 더욱 중요한데, 연구결과 미세혈관합병증의 발생은 유의하게 감소하였지만 대혈관합병증의 감소는 유의하지 않았다.
UKPDS 연구에서 대혈관합병증을 줄인다는 명확한 근거가 나오지 않았기 때문에 앞서 언급한 ADVANCE, ACCORD, VADT 연구가 계획된 것이다. 이 중 ACCORD에서는 철저한 혈당조절을 실시한 군에서 사망률이 22%정도 더 높아져 glucose arm에 대한 연구가 조기 중단된 바 있다. ADVANCE에서도 사망률 감소나 심혈관합병증의 예방에 대해 유의한 결과를 얻지 못했고 VADT에서도 마찬가지였다. 이처럼 최근 대규모로 진행된 철저한 혈당조절에 의한 당뇨합병증 예방효과를 보고자 한 여러 연구들에서 이전의 UKPDS, DCCT 연구와는 상반되는 결과가 나타났다. 그렇다면 앞선 연구들과 최근의 negative result를 보인 연구간에는 어떤 차이가 있었을까?
우선 UKPDS 연구는 제2형 당뇨병이 처음 진단된 환자를 대상으로 한 반면, ADVANCE, ACCORD, VADT 연구에서는 당뇨병이 10년 이상으로 오래되고, 평균 연령이 60세 이상이며, 심혈관 질환을 가지고 있는 환자가 30~40% 정도 포함된 상대적으로 심혈관질환에 대한 고위험군을 대상으로 하였다.
특히 사망률이 높았던 ACCORD 연구에서는 baseline HbA1c가 8.3%였는데, 강력한 혈당조절군에서는 HbA1c를 6%까지 줄이는 것을 목표로 잡았고 실제로 4개월간 약 1.5%가 감소하였다. 또한 대조군의 경우에도 일반적인 혈당조절목표치인 7%까지 감소시켰기 때문에 조금은 비현실적인 연구디자인이었다고 볼 수 있다.
한편 UKPDS 연구에서는 철저한 혈당조절군은 HbA1c 7%, 표준적인 혈당조절군은 HbA1c 7.9%를 유지하였으며 심뇌혈관 질환에 대한 유의한 예방효과가 관찰되지 않았으나 이후 10년간 혈당조절에 대한 차이가 없이 추적관찰한 연구에서는 오히려 대혈관합병증, 사망률에 있어서는 본 연구기간 중에는 없었던 유의한 예방효과가 나타났다<그림 1>.
당뇨병이 처음 진단된 시점부터 철저하게 혈당조절을 한 후 10년이 지나서야 그 효과가 나타난 것인데 이를 “legacy effect(유산효과)”로도 부르고 있다.
최근 혈당조절과 당뇨합병증을 관찰한 주요 5개 임상연구를 메타분석한 결과가 발표되었는데, 강력한 혈당조절로 심혈관질환의 발생을 15% 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다<그림 2>.
ACCORD 연구에서 철저한 혈당조절군에서 사망률이 22% 더 높게 나온 것이나 그 외 부정적인 결과가 나온 것은 앞서 언급한 유산효과의 반대개념인 소위 “negative legacy effect”로 볼 수 있다.
즉, 강력한 혈당조절 이전의 불량한 혈당조절에 의한 고혈당 지속기간이 향후 당뇨합병증의 위험도에 영향을 미친다고 볼 수 있다. 그러므로 당뇨병이 진단된 초기부터 철저하게 혈당을 조절하는 것이 중요하다는 것을 알 수 있다.
한편 최근 negative result를 보였던 철저한 혈당조절군에서 어떠한 요인이 문제가 되었는지를 알아보기 위한 분석결과, ADVANCE, ACCORD, VADT 의 세 연구 모두 철저한 혈당조절군에서 저혈당 발생위험이 2~3배 더 높았다. 특히 문제가 된 ACCORD 연구에서는 저혈당이 사망률을 증가시켰다는 직접적인 증거를 얻지 못했지만 VADT 연구에서는 저혈당이 발생한 환자들에서 심혈관 사망위험이 4배 증가하는 것으로 분석되었다<그림 3>.
ADVANCE 연구에서도 특히 12개월 이내에 저혈당이 발생한 환자그룹, 대조군에서도 저혈당이 발생한 환자그룹에서 심혈관계 사건 및 사망률이 증가하는 것으로 나타났다. 그리고 고령의 제2형 당뇨병 환자에서는 저혈당이 인지기능장애를 증가시키는 것으로 보고되었다.
이로 인해 최근에는 당뇨병이 진단된 초기에 강력한 혈당조절을 통해 혈당을 정상으로 낮추는 것이 중요하고, 유병기간이 10년 이상 되고 혈당조절이 잘 안되며, 심뇌혈관 질환을 가지고 있는 경우에는 너무 강력한 혈당조절은 좋지 않으며 저혈당이 없는 약제를 선택하는 것이 중요하다고 강조되고 있다. 이를 반영하듯이 2012 ADA, EASD 가이드라인에서는 고령 환자의 경우 HbA1c를 7.5~8%로 조절하고 저혈당을 피하라고 권고하고 있다.
그리고 간과할 수 없는 것이 체중증가인데, 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 DCCT 연구에서는 철저한 혈당조절군에서 체중증가가 더 많았다. 당뇨병 치료약제를 보면, 기존의 설포닐우레아계 약물(SU), glinide계 약물, TZD계 약물, 인슐린은 체중증가를 가져오는 것으로 알려져 있고 DPP-4 억제제, metformin은 체중변화가 neutral하며, amylin agonists는 체중감소를 가져오지만 우리나라에는 아직 들어오지 않고 있다. 향후에 나올 SGLT2 억제제를 제외한다면, 당뇨병 치료약제 중 체중감소를 확실히 가져올 수 있는 것은 GLP-1 유사체 밖에 없다.
제2형 당뇨병 환자에서 체중을 2~3% 감소시키면 공복혈당, 중성지방, 혈압의 감소 등 여러 가지 이점을 얻을 수 있다. 그리고 제2형 당뇨병 환자에서 혈압을 감소시키면 심혈관 사망, 관동맥 사건, 뇌혈관 사건 등 합병증의 위험을 줄일 수 있는 것으로 보고되었다.
당뇨병환자에서는 심혈관질환과 관련된 복합인자들에 대한 총체적인 관리가 중요한데, 그 효과에 대한 가장 좋은 근거는 STENO-2 연구이다.
혈압, HbA1c, 총콜레스테롤, 중성지방을 모두 관리한 결과, 심혈관질환이 53%, 당뇨병성 신증이 61%, 당뇨병성 망막병증이 58%, 자율신경계 합병증이 63% 유의하게 감소하였다. 그래서 지금은 혈당뿐만 아니라 콜레스테롤, 금연 등 복합인자를 관리하는 것이 중요하다는 것으로 이해되고 있다.
■ GLP-1 유사체의 임상효과
정맥내로 포도당을 투여하였을 때보다 경구로 포도당을 투여하였을 때 인슐린 분비가 증가하는 현상을 “인크레틴 효과”라고 한다. 이는 포도당을 경구로 섭취 시 위장관에서 인슐린 분비를 자극하는 물질이 분비되기 때문이다. 이러한 효과를 유발하는 위장관 호르몬을 인크레틴 호르몬이라 한다. 정상인과 당뇨병 환자의 인크레틴 효과를 비교해보면, 당뇨병 환자에서 인크레틴 효과가 감소되어 있으며, 이는 당뇨병 환자에서 GLP-1(glucagon-like peptide-1) 분비가 감소되어 있기 때문이다.
음식물을 섭취하면 위장관에서 GLP-1이 분비되는데, GLP-1은 췌장의 베타세포에 작용하여 인슐린 분비를 증가시키며, 알파세포에 작용하여 글루카곤 분비를 억제한다. 또한 인슐린과 글루카곤은 간의 당신생을 조절하며, 인슐린은 근육에 작용하여 포도당 흡수를 증가시켜 생리적인 혈당조절을 하게 된다<그림 4>.
문제는 GLP-1이 분비되면 수분 내에 DPP-4라는 효소에 의해 분해되어 실제로 인크레틴에 의한 효과를 볼 수 없다는 것이다. 이에 DPP-4를 억제하는 약제와 DPP-4에 의해 분해되지 않는 GLP-1 유사체를 개발하게 되었다. DPP-4 억제제는 체내에 있는 GLP-1을 2~3배 정도만 증가시킬 수 있고 GLP-1 유사체는 GLP-1을 8~10배정도 증가시킬 수 있다. 실제로 인크레틴 호르몬이 식욕억제 등 더 좋은 효과를 발휘하기 위해서는 8~10배 정도 증가되어야 하는데 DPP-4 억제제는 이러한 수준에 미치지 못한다. DPP-4 억제제는 약제 자체의 효과도 조금 적고 체중감량 효과도 없다<그림 5>. 다만, GLP-1 유사체는 주사를 해야 하기 때문에 사용에 불편함이 있다.
2009년부터 각종 가이드라인에서는 GLP-1 유사체의 적용을 제시하고 있는데, 2009 IDC(International Diabetes Center)에서는 metformin 다음의 2제요법 시 인크레틴 결핍이 있는 경우 DPP-4 억제제 혹은 GLP-1 유사체를 사용할 수 있다고 권고하였다. 하지만 임상 실제에서 인크레틴 결핍을 미리 예측할 수 있는 방법이 없다는 문제점이 있다. 2012 ADA/EASD에서는 metformin 이후 2제요법 시 SU, TZD, DPP-4 억제제, GLP-1 유사체, 인슐린을 병용할 수 있다고 제시하고 있다.
저혈당을 피해야 하는 경우, 체중증가를 피해야 하는 경우 DPP-4 억제제나 GLP-1 유사체를 사용할 것을 권고하고 있다. 2013 AACE(미국 임상 내분비학회) 알고리즘에서는 HbA1c가 7.5% 이상인 경우에는 metformin을 포함한 2제요법을 권고하고 있고, HbA1c가 7.5% 미만인 경우에는 단독요법을 권고하고 있는데 단독요법 약제로 metformin, GLP-1 유사체, DPP-4 억제제, AG 억제제를 추천하고 있다. 이 가이드라인에서는 저혈당을 일으키거나 체중 증가를 일으키는 종류의 약제들은 상대적으로 하위순서로 배치한 것이 특징인데, 여기서 GLP-1 유사체는 제일 우선순위로 올라와 있다. <그림 6>
약제를 선택함에 있어서 공복혈당을 주로 감소시키는지 아니면 식후혈당을 주로 감소시키는지도 중요한데, HbA1c가 10% 이상으로 높을 경우에는 공복혈당이 HbA1c에 미치는 영향이 70~80% 정도 되기 때문에 공복혈당을 감소시키는 약제를 사용해야 하고, HbA1c가 8% 미만이 되면 식후혈당이 미치는 영향이 더 커지기 때문에 식후혈당을 감소시키는 약제를 사용해야 한다.
반면 탄수화물을 주로 섭취하는 아시아인에서는 이와는 다른 양상을 보이는데, 식후혈당이 HbA1c에 미치는 영향이 더 큼을 알 수 있다. GLP-1 유사체는 공복혈당도 감소시키지만 식후혈당을 더 많이 감소시키는 것으로 보고되어 있고 체중감소도 확실히 가져 올 수 있다.
GLP-1 유사체 중 exenatide의 경우 단독요법, metformin과의 2제요법, metformin, SU와의 3제요법 등 거의 대부분에서 HbA1c를 1% 정도 감소시키고(bid, daily용법), 체중은 최대 2.4kg까지 감소시키는 것으로 보고되어 있다. Exenatide once weekly 제제는 HbA1c를 1.5%까지 감소시키는 것으로 알려져 있다.
사실 DPP-4 억제제는 HbA1c를 0.7~0.8%, GLP-1 유사체는 HbA1c를 1% 감소시키는 것으로 보고되어 있는데, 상대적으로 GLP-1 유사체는 주사제라서 쉽게 처방하기 어려운 부분이 있었다. 하지만 장시간 작용형으로 HbA1c를 1.5%까지 떨어뜨리는 약제가 국내로 들어오게 되면 좀 더 쉽게 사용해 볼 수 있을 것 같다. Exenatide 3년 연구결과를 보면, HbA1c 감소효과가 3년간 지속되며, 체중도 처음에는 3kg 정도 감소하지만 3년이 지나면 5kg까지 감소한다.
또한, 약제 기전상 식후혈당을 감소시키는 것이기 때문에 최근에는 basal insulin에 GLP-1 유사체를 병용하는 경우가 시도되고 있다. 인슐린을 사용하면 체중이 증가하는데, GLP-1 유사체를 병용하면 체중도 감소하고 저혈당 위험이 적으면서 혈당도 더 많이 감소하는 것으로 보고되고 있다. Basal insulin 에 병용하는 Bolus insulin 을 대신 하는 방법이다. <그림 7, 8>.
그러나 인크레틴이 인슐린을 대체할 수는 없기 때문에 2제, 3제요법으로 인슐린을 사용하고 있다가 식후혈당이 도저히 조절되지 않아 MDI 로 basal bolus 요법을 사용해야 하는 환자에서는 조금더 신중하게 살펴볼 필요가 있을 것 같다. GLP-1 유사체는 인슐린 분비능이 남아 있어야 효과를 볼 수 있기 때문이다.
세계 각국의 GLP-1 유사체 사용 비율을 금액 기준으로 살펴보면, 당뇨병 약제 중에서는 7%, 당뇨병 치료 주사제 중에서는 13%를 차지하고 있다. 이에 비해 우리나라는 0.2%로 사용비율이 매우 적다. 분명히 필요한 환자군이 있음에도 불구하고 실제로는 거의 쓰여지지 못하고 있다는 이야기이다.
■ 제2형 당뇨병 환자의 병인을 기반으로 제안되고 있는 새로운 치료전략
2009년 DeFronzo는 병태생리에 기반한 치료 알고리듬을 주장하였는데, 생활습관개선 및 Metformin과 함께 durability가 우수한 TZD계 약물과 식후혈당을 개선시키고 체중감소 효과까지 있는 GLP-1계 약물의 3제요법을 사용할 것을 제시하였다.
그리고 새롭게 진단된 제2형 당뇨병 환자에서 조기 3제요법의 2년 연구결과를 발표하였다.
3제요법군에서는 처음부터 metformin 1,000mg/d, pioglitazone 15mg/d, exenatide 5μg bid를 투여하다가 1개월 후 혈당이 조절되지 않으면 metformin 2,000mg/d, pioglitazone 30mg/d, exenatide 10μg bid으로 증량하였다. 표준치료군은metformin 1,000mg/d으로 치료하다가 1개월 후 혈당이 높으면 metformin을 2,000mg/d으로 증량하고 glyburide 5mg/d를 병용하고, 또 1개월 후 혈당이 조절되지 않으면 glyburide를 10mg/d으로 증량하며, 또 1개월 후 혈당이 조절되지 않으면 glargine insulin을 투여하였다.
환자특성을 보면, 평균 연령은 47세, 평균 유병기간은 5.1개월, 평균 HbA1c는 8.6%였다. 24개월째 HbA1c가 표준치료군은 6.6%, 3제요법군은 6.0%였다<그림 9>.
공복혈당수치도 3제요법군에서 더 낮았지만 특히 식후혈당수치는 3제요법군에서 표준치료군에 비해 훨씬 더 낮았다<그림 10>.
그리고 3제요법군에서 HbA1c가 6% 미만인 비율은 60%, HbA1c가 7% 미만인 비율은 92%로 매우 높았다. 치료 실패율도 표준치료군은 42%였고 3제요법군은 17%였다. 체중변화를 보면, 표준치료군은 4.1kg 증가했지만 3제요법군은 1.2kg 감소하였다.
24개월간 체중변화 추이를 보면 3제요법군은 초반에 감소된 체중이 계속 유지되지만 표준치료군은 체중이 시간이 지나감에 따라 증가함을 볼 수 있다. 이상반응 발생률을 보면, 저혈당 발생률은 표준치료군이 46%, 3제요법군이 15%로 유의한 차이가 나타났고 부종 발생률은 3제요법군에 TZD가 포함되어 있기 때문에 표준치료군에 비해 더 높았다.
결론적으로 metformin/pioglitazone/exenatide의 3제요법은 HbA1c 감소를 지속적으로 유지하고, 저혈당 발생이 적으며, 체중도 감소시킨다.
예전에는 당뇨병의 병인으로 인슐린 저항성, 인슐린 분비능 감소만 이야기되었지만, 최근에는 인크레틴 효과의 감소, 신장을 통한 당의 재흡수 증가, neurotransmitter의 기능부전 등 다양해지고 있다. 많은 인자들이 관여하는 복합질환이기 때문에 좀 더 다양하고 복합적인 측면에서의 접근이 필요하다.
한 환자에서 어떤 약제가 효과적일지 미리 예측할 수 없기 때문에 여러 약제를 사용해 보게 되고, 그러다가 인슐린을 사용하게 되는데 주사에 대한 부담감과 환자의 거부감으로 인해 경구제제를 많이 사용할 수 밖에 없다. 한 가지 경구약제를 최대용량을 사용하면 절반용량을 사용할 때보다 부작용이 2~3배 이상으로 증가하게 된다.
그러므로 최근에는 처음부터 여러 가지 조합으로 병용요법을 하여 부작용은 최소화하고 혈당감소 효과를 최대화하는 방향으로 가고 있다.
GLP-1 유사체의 국내 보험급여기준을 보면, 제2형 당뇨병 환자에서 metformin과 설포닐우레아의 병용투여로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 환자 중 BMI≥30kg/m2인 비만환자 또는 인슐린 요법을 할 수 없는 환자로 되어 있다.
우리나라의 비만 기준은 BMI 25kg/m2 이상으로, 국민건강영양조사 자료에 따르면 제2형 당뇨병 환자의 75% 이상이 과체중에 속할 정도로 당뇨병 환자에게 있어서 과체중 비율이 높은 상황임에도 현재, GLP-1 유사체의 보험 적용 기준이BMI 30kg/m2이상으로 한정되어 있어서 사용에 제약이 많다.
■ 결론
최근 당뇨병 치료의 패러다임은 당뇨병 진단 당시부터 인슐린을 포함한 모든 치료법을 동원하되 유병기간 및 연령, 합병증 동반여부를 감안하여 혈당조절목표를 개별화하는 것이 근간이다. 특히 대부분의 진료지침에서 되도록 저혈당이 적은 약제를 선택하도록 권고하고 있다.
GLP-1 유사체는 인슐린을 포함한 다양한 당뇨병 치료제와의 병용투여 시 유효성, 안전성이 입증되었으며, 저혈당 위험이 낮으면서도 강력한 혈당강하효과뿐만 아니라 체중 및 혈압감소 효과를 부가적으로 가지고 있어서 다중위험인자를 정상화시켜야 하는 제2형 당뇨병환자에서 매우 효과적이다.
당뇨병의 병인은 다양하며 실제 임상적으로도 제2형 당뇨병환자의 고혈당 기전은 매우 다양하게 나타난다. 또한 당뇨병약제의 특성상 한가지 약제를 최대용량으로 쓰기보다는 서로 다른 기전의 약제를 병합하는 것이 약제효용성을 최대화하고 부작용을 최소화하는 것이 이상적인 약물선택법이다. ▣
Panel Discussion
당뇨병학회의 보험급여 현실화 의견에 대한 논의
■사회자 신재원 기자 : 좋은 강연 감사합니다. 당뇨병 치료의 최신현황, GLP-1 유사체의 임상적 유용성, 현재의 제한점에 대해 말씀해 주셨습니다. 임상적 부분에 대해 강조를 많이 해주셨기 때문에 이 부분에 대해 얘기를 나눠보고 싶은데, 실제 임상에서의 사례를 들어 유용성 부분에 대한 의견을 나눠주시기 바랍니다.
■박태선 교수 : 오늘 오전에 외래진료를 보는데, 70세 남자환자가 이전 진료의사에 대해 불만을 호소했습니다. 왜냐하면 자기에게 지금까지 아마릴을 처방했는데, 최근 자누비아로 교체했다고 했습니다. 8년전 아마릴을 복용하기 시작했고 2년 전에 약을 바꾸었는데, 제가 볼 때는 제때 잘 바꾼 것입니다. 8년 전에는 자누비아가 없었고 있었서도 보험이 안되었습니다.
결과만 놓고 보면 아마릴을 처방한 의사는 나쁜 의사이고 자누비아를 처방해 준 의사는 착한 의사입니다. 지금 현실이 비유하자면, 새로운 무기나 나왔는데 무기를 사용할 때 적군에게 허락을 받아야 합니다. 혈당이 어느 수치까지 올라가기 전에는 어떤 약을 사용할 수 없고 그 이상으로 올라가면 이 약을 쓸 수 있는 상태입니다.
현실적으로 효과가 먼저인지, 돈이 먼저인지가 문제입니다. 그러한 문제 때문에 초기에는 가능한 적게 사용하게 하거나 비용효과적인 방법을 찾다보니 새로운 약이 투입되는 시간이 늦어지지 않는가 생각됩니다. 실제로 진료 시 돈이 많은 환자는 상관이 없습니다. 그러나 사용해야 하나 경제적 부담 때문에 사용하지 못하는 환자가 문제입니다.
■사회자 : 보험기준을 벗어나서 사용하면 임의비급여가 되는 것이 아닌지요?
■박태선 교수 : 본인부담 100:100으로 사용하는 것입니다. 인정비급여로 사용하는 것입니다.
■사회자 : 심평원에서도 GLP-1 유사체의 임상적 유용성에 대해서는 크게 반대하실 것 같지 않은데, 어떠신지요?
■오상권 위원 : 당뇨병 치료에 있어서 조기 치료의 중요성에 대해 다시 한 번 알게 되었습니다. 효과도 좋고 부작용도 적으며 지속 가능하고 비용도 적절하게 부담할 수 있는 수준으로 좋은 약제가 나왔으면 하는 바램에서 좋은 강의를 준비하신 것 같습니다. 과거 UKPDS 연구나 최근 나온 연구들에서 intensive treatment가 중요하다는 말씀이셨습니다.
마지막에 보여 주신 3제요법이 임상에서 광범위하게 적용되고 있는지, 아니면 임상시험 수준으로 이뤄지고 있는지가 궁금합니다.
고시에서는 Exenatide주사제를 ‘metformin과 suefonylurea를 병용해도 효과없는 BMI:30kg/㎡이상의 비만환자'에게 인정하며, Exenatide와 metformin과 sulfonylurea의 3종병용을 인정하고 있습니다.
허가사항이나 고시기준을 근거에 기초해서 정해지고 있기 때문에 임상에서 거기까지 과감하게 시도되고 있는지가 설명이 되어야 할 것 같습니다. 아까 통계상 국내에서 0.2%의 극소수 환자에서만 사용되고 있는 것 같은데, 과연 GLP-1 유사체를 많이 사용하고 있는지가 궁금합니다. 장단점이 있기 때문에 GLP-1 유사체를 선택하는데 주저함이 있다고 생각됩니다.
효과가 좋고 근거가 확실하다면 허가사항도 받게 되고 교과서에 등재될 수도 있으며 고시도 개정의 여지가 있다고 봅니다.
■사회자 : 환자를 볼 때 metformin을 맨처음 선택하실 것 같은데 metformin 이후에는 어떻게 처방하고 계신지요?
■권혁상 교수 : 3제요법을 초기부터 사용하는 방법은 논란이 있습니다.
비용대비효과가 훌륭한지에 대해 이야기하고 있고, 핫이슈인 것이 사실입니다. DeFronzo의 3제요법을 보여드린 이유는 이렇게 하자는 것이 아니라, GLP-1유사체를 처음부터 사용하려는 시도가 있다는 것을 보여 드리려고 했던 것입니다.
제가 보험인정기준을 어떻게 바꿨으면 좋겠다고 감히 말씀드릴 수 있는지 모르겠는데 필요성은 있습니다. 고시기준 자체가 BMI 30kg/m2이상으로 너무 엄격하고 SU와 metformin을 반드시 사용해야 해서 제한적입니다.
인슐린 치료가 불가능하다는 것도 굉장히 애매한 이야기입니다. 급여범위 확대로 인한 재정영향이 걱정이시라면, 주사제이기 때문에 생각하는 것처럼 많이 사용되기 어렵습니다.
■사회자 : 처음에 BMI를 30kg/m2이상으로 정할 때 어떤 기준에 근거하여 정하게 되었는지요? 동양인에서 비만기준은 25kg/m2인데 왜 30kg/m2로 정하셨는지요?
■오상권 위원 : 이 약이 처음 우리나라에 들어올 때 특장점이 체중증가를 억제한다는 것이었고, 인슐린을 사용하는 경우 부종이나 체중증가가 있기 때문에 그런 쪽으로 처음에 논의되었던 것 같습니다.
■박태선 교수 : 선호를 안해서 사용하지 않는 것이 아니고 보험인정기준을 맞추기 어렵기 때문에 사용이 어렵습니다. 현재 보험 기준으로는 GLP-1 유사체를 사용하려면 우선 인슐린을 빼야 합니다. 인슐린을 맞게 하려면 엄청나게 오랜 시간 환자를 설득해야 합니다. 첫 치료부터 GLP-1 유사체를 투여하자고 하면 100명 중 5명도 따라오지 않을 겁니다. 그리고 BMI를 30kg/m2 이상으로 정해 놓으셔서 이 약을 항비만제로 생각하시는지 의문이 들었습니다. 또한 인슐린 주사를 맞고 알러지가 발생한 경우를 빼고는 인슐린 치료를 못하는 사람은 없고, 인슐린 치료를 못하면 이것도 쓸 수 없습니다.
제가 환자 10명 정도에게 사용하고 있는데 효과가 뚜렷하게 좋은 사람이 있습니다. 당뇨병은 치료한다고 하지 않고 관리한다고 하는데, 환자가 치료를 잘 따라오게 하는 동기부여가 중요합니다. 지금까지의 약제들은 체중이 증가하거나 체중이 증가하지 않는다가 장점이었는데 이 약은 체중을 감소시키기 때문에 큰 동기부여가 됩니다. 그리고 이 약은 용량조정이 필요없는 고정용량이기 때문에 편의성이 좀 더 있습니다. 이 약을 사용하지 못하는 것은 급여상의 문제때문입니다.
■김종만 위원 : 잘 아시다시피 건강보험은 어느 한 임상분야만을 다루는 것이 아니고 전분야를 다룹니다. 각 과마다 자기가 보는 환자 치료가 제일 중요하다고 합니다. 하지만 보험재정 안에서 우선순위를 정해야하므로 필요는 하지만 중요성 입장에서 우선순위가 뒤처지는 것도 있습니다. 단적으로 심장내과에서는 coronary stent가 더 중요하다고 하고 소화기내과에서는 ESD가 더 중요하다고 할 것입니다. 주어진 여건 안에서 어떤 것을 우선으로 해야 하는지 토론하다 보니 원하시는 대로 안 되는 것도 있고 오해도 많이 생기는 것 같습니다.
학문을 하시는 교수님들과 건강보험과는 상당히 입장차이가 있습니다. 최신 연구결과가 나오면 보험에서 왜 즉각 반영을 못 해주냐고 하시는데, 아반디아가 처음 나왔을 때도 즉시로 보험인정을 안 해준다고 했지만 나중에 아반디아는 시장에서 퇴출되었습니다.
최신 연구결과가 틀렸다는 것이 아니라 보험에서는 좀 더 검증해서 신중히 결정하려는 것이고, 그런 부분에서 견해차이가 생기는 것입니다. 이런 모임을 통해 서로 의견을 교환함으로써 이견을 좁혀나가는 것이 바람직하지 않을까 합니다.
■사회자 : 건강보험재정이 넉넉하지 않기 때문에 문제가 발생하는데, 한정된 보험재정을 가지고 국민을 위해 가장 좋은 안을 내기 위해 토론해야 하는 자리가 아닌가 합니다. 보험인정기준이 metformin과 설포닐우레아 병용요법에도 혈당조절이 안되는 환자 중 BMI 30kg/m2이상 또는 인슐린을 사용하지 못하는 환자로 정해져 있는데, 어떤 기준을 완화시키는 것이 임상에서 적용하기 편하신지요?
■고경수 교수 : 이전에 GLP-1 유사체를 담당하는 제약회사 직원이 BMI 수치 때문에 찾아 왔었는데, 고도비만으로 기준을 두었고 여지를 두기 위해 인슐린을 사용하지 못하는 환자로 애매하게 기준이 들어갔습니다. 사실 저희 병원에는 이 약이 들어와 있지 않습니다. 왜냐하면 BMI가 30kg/m2 이상인 환자가 몇 명이나 되며, 이 약의 사용여부가 당뇨병 환자의 건강상태에 얼마나 영향을 미치겠는가 하는 생각 때문입니다. 하지만 점점 우수한 제형이 나오면서 이제는 사용할 필요가 있겠구나 하는 생각도 듭니다. 개인적으로는 BMI 30kg/m2미만으로 흔히 볼 수 있는 환자 중 DPP-4 억제제를 사용하는 경우 GLP-1 유사체로 대체할 수 있을 것 같습니다.
현재 DPP-4 억제제가 정부에서도 놀랄 정도로 사용량이 늘고 있습니다. 하지만 GLP-1 유사체가 DPP-4 억제제보다 효과가 훨씬 더 좋습니다. 주사를 맞을 의향이 있고 부수적인 여러 가지 조건을 따를 의향이 있는 환자에서는 DPP-4 억제제보다 이 약을 주면 훨씬 더 큰 도움이 될 수 있겠다는 생각이 듭니다.
■사회자 : 현재는 metformin, SU로 혈당이 조절이 안되는 경우 DPP-4 억제제를 추가적으로 사용하는데, DPP-4 억제제 대신에 이 약으로 대체하자는 이야기이신지요?
■고경수 교수 : 그렇습니다. 처음에 DPP-4 억제제를 투여하면 효과가 좋은데 시간이 지나면 durability가 떨어집니다. 그런 환자에서 주사가 가능한 경우 이 약을 사용하면 아주 길게는 아니더라도 1~2년 정도는 확연히 차이가 나지 않을까 생각됩니다.
■사회자 : DPP-4 억제제가 보험재정을 많이 축내는 것으로 아는데, DPP-4 억제제가 차지하는 시장규모가 어느 정도 되는지요?
■박석오 과장 : 당뇨병적정성평가 결과 발표 내용을 보면 2012년도 당뇨병 외래 요양급여비용이 약 7,700억원 처방인데, 그 중 원외처방 약제비가 4,300억원 정도 입니다. 그 중에서 DPP-4 억제제가 거의 절반 가까이 차지하는 것으로 추정되고 있습니다.
■사회자 : 그래도 아주 큰 비율을 차지하고 있는 것 같습니다. GLP-1 유사체가 DPP-4 억제제 대비 효과가 비슷하거나 좀 더 우수하다고 하셨지요?
■권혁상 교수 : 혈당강하효과 측면에서 보면 GLP-1 유사체가 DPP-4 억제제보다 당화혈색소 기준 0.4~0.8% 가량 더 강력합니다. 또한 체중감량이나 혈압감소 효과는 DPP-4 억제제에는 없고 GLP-1 유사체에만 있습니다. 하지만 두 약을 단순 비교하여 어떤 약이 더 우수하다고 말하기는 어려울 것 같고 두 약제 모두 당뇨병치료약제로서의 특징과 역할이 분명히 있습니다. 다만 앞서 언급한 것처럼 현재의 보험인정기준은 과거 도입될 시점에서는 충분한 이유가 있어서 정한 것이겠지만 개인적으로 생각할 때는 좀더 완화되어야 한다고 생각합니다. 특히 GLP-1 유사체는 어디까지나 체중감량효과를 부수적으로 가지고 있는 혈당치료제이지 비만치료제가 아니라는 점을 감안하여 BMI 기준을 산정해야 합니다.
■박태선 교수 : 여기서 구체적으로 고시를 바꾸자고 할 수도 없고 그렇게 한다고 결정될 사안도 아니라고 생각합니다. 다만 4년 전에 당뇨병 환자에서 스트립을 보험으로 인정할 때 추정예산이 200억 정도 들 것이라고 생각하고 제1형 당뇨병 환자로만 한정했습니다. 그러나 지금 비용이 10억도 안들어 가고 있습니다. 자기 몸에 바늘을 찌르는 것을 좋아하는 사람은 없습니다. 우리나라 사람들은 약은 좋아해도 주사제는 싫어합니다. 전체 당뇨환자들 중에서 주사제를 사용하는 환자 비율은 11% 입니다. 결국은 인슐린 자리에 GLP-1 유사체가 들어간다고 해도 DPP-4 억제제만큼 엄청나게 늘어나지는 않을 것입니다.
학회 역학위원회에서 2009년에 추산한 인슐린을 맞는 환자는 12만 명인데, 추정계산하면 40만 명 정도 됩니다. 거기서 제1형 당뇨병 환자는 빼고, 또 베타세포 기능부전이 있는 사람은 GLP-1 유사체로 치료가 안되므로 빼야 합니다. 인슐린을 분비하게 하는 약인지, 인슐린을 외부에서 주는 약인지를 구분해 보면, 경구약제는 분비하게 하고 인슐린은 넣어주는 것이며, DPP-4 억제제는 인슐린을 늘리지 못하지만 체내에 있는 것을 사용하게 도와주는 것이고 GLP-1 유사체는 외부에서 넣어주는 것이므로 사용방법도 그런 식으로 풀어주면 비용에도 많이 영향을 안 줄것 같습니다.
■사회자 : 인슐린은 인슐린분비능을 측정할 수 있는 방법이 있는데, 현재 인크레틴분비능을 측정하는 방법은 없다고 하셨죠?
■박태선 교수 : 측정방법이 없는 것이 아니고 측정하려면 비용이 많이 들고 어렵습니다. 수요가 많아지면 공급이 생기는 것처럼 인크레틴을 꼭 측정해야 하면 아마 일상화되고 키트까지 나오게 되지 않을까 생각됩니다.
■박석오 과장 : 참고로 저는 재정영향에 대한 우려가 굉장히 중요하다고 생각합니다. 일방적인 이론만 내세우는 것이 아니고 실제 현실 안에서 실천 가능한지를 염두하고 실천력을 담보한 보험기준이 되어야 환자에게 도움이 됩니다. 처음에 보험기준을 만들 때, 보험기준을 까다롭게 만든 것은 많이 사용하지 못하게 하려는 의도가 있다고 말씀하셨습니다.
실제로 exenatide는 식약청에 보고해야 하는 의무 PMS건을 못채우고 있습니다. 의무 PMS건을 채우지 못하면 품목취소가 될 수 있습니다. 인슐린 비의존형 당뇨병으로 분류된 환자가 2012년 보험청구된 것에 의하면 250만명 정도 되는데 그 중 인슐린 처방이 동시에 들어간 환자는 25만명 정도 됩니다. 인슐린을 사용하는 인슐린 비의존형 당뇨병 환자는 10%정도인데, 이는 외국의 1/3 수준입니다.
크게 보면 먹는 약 형태가 DPP-4 억제제이고 주사제 형태가 GLP-1 유사체인데, 재정적인 영향에 있어서는 사실 풀어 주어도 급격하게 늘기가 우리나라 정서에서는 쉽지 않습니다. DPP-4 억제제가 개원가에서 왜 많이 사용되는지를 봤더니 저혈당이 없어서 편하기 때문이었습니다. 저혈당으로 인해 응급실을 내원하고 노인 치매가 늘어나는 것이 DPP-4 억제제 이후로 상쇄된다는 근거가 있다면 이 계열의 약제를 좀 더 긍정적으로 봐 주실 수 있지 않을까 합니다.
■사회자 : GLP-1 유사체의 약가가 얼마인지요?
■박석오 과장 : 한 달 총 약제비가 10만원 정도 됩니다.
■사회자 : DPP-4 억제제의 약가는 얼마인지요?
■박석오 과장 : 한 달 총 약제비가 3만원 정도 됩니다.
■사회자 : DPP-4 억제제에 비해 세 배 정도 비싼데, 사실 그런 부분이 걸림돌이 되는 것 같습니다. 가격 차이가 많이 안난다면 대체가 쉬울텐데 그런 부분에서 심평원에서 부담이 있으실 것 같습니다.
■박석오 과장 : 일단 주사를 맞게 되면, 여러 가지 부수재료, 침이나 알코올 솜 등이 필요하기 때문에 환자 스스로 부담해야 하는 비용이 단순 약값이상으로 들어갑니다. 이는 의사가 처방을 주저하고 환자로부터 저항을 받는 요소이기도 합니다.
■사회자 : 아까 말씀하신 부분 중 인슐린을 사용하다가 속효성 인슐린을 추가해야 하는 경우 대체할 수 있다고 하셨는데 인슐린과 비교해서는 어떤지요?
■박석오 과장 : 인슐린 한 관이 대개 1만5,000원 정도 하는데, 인슐린을 하루에 70단위 이상 사용하면 사실 GLP-1 유사체의 가격과 비슷하게 됩니다. 최신 인슐린 아날로그 펜형 기준으로 아침에 35단위, 저녁에 35단위 맞는 환자들은 GLP-1 유사체 하나를 사용하는 것과 가격이 같게 됩니다.
■사회자 : 그런 환자에서는 GLP-1 유사체로 대체할 수 있는 여지가 있다고 생각하시는 것인지요? 임상적으로 대체했을 때는 어떤지요?
■권혁상 교수 : 아까도 말씀드렸는데 체내에서 인슐린 분비가 되는 사람에게 인슐린 분비를 도와주는 것이기 때문에, 인슐린 분비가 전혀 안되는 환자까지 전체를 대체할 수는 없습니다. 물론 일부 가능한 환자군이 있을 것이라고 생각됩니다. 제 생각에는 주사제이기도 하고, 오심 구토 같은 부작용이 나타나서 사용하기 어려운 환자도 있기 때문에, 사용 환자가 갑자기 많이 늘어서 큰 재정영향이 있을 것 같지는 않습니다.
■박태선 교수 : 그 말에 전적으로 동의합니다. 우리가 경구제와 주사제에 대한 인식을 조금 바꿔야 하는데, 경구약제는 쉽게 시도해 보고 끊을 수 있습니다. GLP-1 유사체를 PMS했던 환자가 저희 병원에 오는 경우가 있는데, 그 약이 맞지 않아서 힘들었다고 하는 사람도 있었습니다. 그러나, 이러한 반응은 어느 약에도 있기 때문에 결국은 우리가 약을 사용하면서 어떤 환자에게 잘 맞는지를 찾아 가야 합니다.
새로운 약이 개발된다고 해도 꼭 보험급여가 된다고 볼 수는 없습니다. DPP-4 억제제가 여러 회사에서 나와도 대학병원조차 모든 약들을 다 갖춰놓고 있지는 않습니다. 심평원에서 사용하는 속도를 늦추라고 하는 것에도 동의를 하는데, 속도를 늦추는 것과 사용하지 못하는 것은 다른 측면입니다.
덧붙여, 우리나라가 미국이나 선진국에 비해 인슐린을 사용하는 비율이 적은 이유는 인슐린 자체만 보험이 되고 나머지 필요한 재료비는 보험이 안되기 때문입니다. 사실 인슐린 약값보다 부수적인 재료비가 더 많이 들어가기도 합니다.
미국에서도 인슐린을 사용하는 사람이 30%가 안되고 우리나라는 그 절반 밖에 안됩니다. 그러므로 인슐린을 사용하는 사람에서 GLP-1 유사체로 바꾼다고 해도 인슐린을 사용하는 사람의 절반도 안될 것입니다. 어차피, 이미 인슐린 분비능이 없어진 환자에게는 Basal bolus 요법 외에 다른 치료 옵션이 없습니다.
■사회자 : 최근 당뇨병 분야에서 소요되는 재정비용이 빠르게 늘고 있는데, 심평원, 건보공단도 고민이 많으실 것 같은데 어떻게 보고 계신지요?
■조미현 부장 : 현재 GLP-1 유사체를 얼마나 사용하고 있는지 봤을 때, 2,000명 정도 사용하고 있고 시장규모는 10억 정도입니다. 건강보험에서 그 정도이므로 실제적으로는 더 많을 것입니다.
2.000명이 사용할 때 10억 정도 들고 있는데 인슐린과 같이 사용할 때 얼마나 시장이 늘어날 것인지는 좀 더 실무적으로 검토를 해 봐야 하며 탄력적으로 수용할 수 있을지는 문헌검토 등이 따라 가야 할 것 같습니다. 그 동안은 당뇨병 약제를 검토할 때 쟁점이 GLP-1 유사체는 아니었습니다. 앞으로 좀 더 검토가 많이 필요할 것 같습니다.
■박태선 교수 : 위원님 말씀에 동의합니다. 저희 입장에서는 저희 것이 더 급하지만 당뇨병으로 사망하는 것은 네 번째에 불과합니다. 저희 입장만 다 들어달라는 것은 아니고, 약을 아예 사용하지 못하게 해놓은 것 같아서 말씀드린 것입니다.
■김종만 위원 : 관점 차이가 많이 있는데, 지금까지 의견은 사용하고 싶은데 제약이 심하므로 검토해달라는 것 같습니다. 제가 반대로 부탁드리고 싶은 것은 학회에서 경제성 평가를 해주시면 합니다.
10년, 20년 후까지 고려했을 때 여러 가지 합병증도 줄이고 결과적으로 더 도움이 된다는 것을 객관적으로 연구해주시면 그것을 근거로 기준설정을 할 수 있습니다. 그러한 확실한 데이터 없이 단순히 좋고 필요하니깐 인정해달라고 하면 제3자가 볼 때는 오해가 생길 수 있습니다. 저희도 학회에서 객관적 근거를 가지고 요구했고 검토해본 결과 충분히 타당성이 있어서 인정한다고 말할 수 있게 도와주시면 감사하겠습니다.
■박태선 교수 : 전적으로 동감합니다. 아까 아반디아에 대해 말씀하셨는데, 정말 창피한 사건입니다. 우리나라 단독의 자료 없이 다른 나라에서 사용하지 말라고 해서 사용하지 않게 되었습니다. 일본만 해도 미국이나 유럽에서 약이 개발되면 bridge study를 합니다.
우리나라 식약청은 그것을 요구하지 않습니다. 우리나라에서 시판이 허용되지 않아도 임상시험이 허용되면 그 때부터 우리나라 허가가 풀리는 것입니다. 그러면 그 약에 대해 우리나라 제약회사가 충분히 연구를 할 수 있는 시간이 되고, 우리나라 스스로의 자료를 가져서 방어를 할 수 있습니다. 약을 빨리 풀어주기 힘든 경우 공식적으로 bridge study를 요구하시면 그것에 대한 이점, 이익은 환자들이 얻게 되고 그에 대한 자료는 우리나라 자료가 되기 때문에 좋을 것 같습니다.
■사회자 : 보험기준을 정하는 것이 의학적인 기준도 있지만 경제성 평가도 무시할 수 없습니다. 두 가지 문제를 다 올려놓고 논의를 해보자는 것이고, 오늘 자리가 시작이라고 생각하며 앞으로 이런 자리가 활성화되어야 할 것 같습니다. 여기 계신 분들이 우리나라 당뇨병 치료를 책임지고 있다고 생각하는데, 앞으로도 계속 협력해 나가시면 좋지 않을까 생각합니다. ▣
