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뇌전증 약물의 전반적인 이해

일시 : 2013년 5월 28일 (화) 17:20 장소 : 콘래드 호텔

관리자 | 기사입력 2013/05/28 [22:58]

뇌전증 약물의 전반적인 이해

일시 : 2013년 5월 28일 (화) 17:20 장소 : 콘래드 호텔

관리자 | 입력 : 2013/05/28 [22:58]
 
▲ 좌장 이상건 교수(서울대병원) 

1. AED adverse events             김동욱 교수(건국대병원)

2. Panel Discussion

3. 뇌전증 약물의 약동 약력학 연구   구남이 교수(일산동국대병원)

4. Panel Discussion

Panel 
구용서 교수(고대안암병원), 김광기 교수(일산동국대병원), 김영수 교수(분당서울대병원), 김현경 교수(국립의료원), 문장섭 교수(서울대병원), 문혜진 교수(계명대 동산의료원), 신정원 교수(서울대병원), 정근화 교수(서울대병원), 정기영 교수(고려대병원), 조용원 교수(계명대 동산의료원), 주 건 교수(서울대병원)

 



AED adverse events 
 

▲ 김동욱 교수  

새로운 항뇌전증 약물의 필요성

항뇌전증 약물(antiepileptic drugs, AEDs)의 첫 번째 무작위대조연구라고 할 수 있는 In Veterans Administration Cooperative I Trial에서는 그 때까지 사용되고 있던 약물인 carbamazepine (CBZ), phenobarbital, phenytoin, primidone의 효능을 비교하였는데, 뇌전증 치료에 있어서 만족스럽지 않은 결과를 보여 주었다.

그 이유는 경련을 조절하기 위해서 너무 많은 용량을 사용해야 하기 때문이며, 이 연구 이후로 부작용이 좀 더 적은 새로운 항뇌전증 약물의 필요성이 대두되었다.

항뇌전증 약물의 부작용은 치료 실패의 주된 원인으로서 약 25%의 환자가 부작용으로 인해 약물투여를 조기에 중단하게 되며, 또한 최대효능 용량으로 올릴 수 없는 가장 큰 원인이 된다. 그리고 환자의 순응도를 떨어뜨리고 장애, 이환율, 사망률의 원인이 될 수 있다.

1990년대 이후로 많은 항뇌전증 약물이 개발되고 있는데, 이러한 약물의 효능이 carbamazepine CR에 비해 뚜렷하게 더 낫다고 발표된 것은 없지만 안전성 측면에서는 우월하다는 것이 증명되고 있다. 

부작용의 평가방법

부작용의 빈도는 평가하는 방법에 따라서 차이가 나는데, spontaneous reporting 방법을 사용하면 과소평가되는 면이 있고 질문지나 체크 리스트와 같은 스크리닝 방법을 사용하면 과대평가될 수 있는 문제점이 있다.

한 Spanish study에 따르면, spontaneous reporting 방법에서는 34%, 체크리스트 방법에서는 65%의 환자가 부작용을 호소하였다고 보고하였다. Italian study에서는 인터뷰에서 37%, 검증된 스크리닝 방법에서 96%의 환자가 부작용을 호소하였다.

이러한 평가방법은 소아에서 사용하는지 아니면 성인에서 사용하는지, self-reporting인지 아니면 인터뷰인지, 시간이 얼마나 걸리는지에 따라 다양하다.

스크리닝 방법은 과대평가의 문제점이 있지만 AEDs의 독성을 잘 정의하고 치료에 이용할 수 있기 때문에 self-reporting보다 치료에 도움이 될 수 있다. 

항뇌전증 약물의 부작용

항뇌전증 약물의 부작용은 Type A부터 Type E까지 5가지로 분류할 수 있다. Type A의 부작용은 약물의 알려진 작용기전과 관련된 부작용으로서 진정, 인지장애, 졸리움 등을 포함하며, 이러한 부작용은 정도의 차이는 있지만 거의 모든 항뇌전증 약물이 가지고 있다.

Veterans Administration Cooperative I trial에서 보면 치료실패율이 44~46%였는데, 특히 phenobarbital, primidone과 같은 오래된 약물은 치료실패에 있어서 95%의 원인이 효능부족보다는 부작용, 내약성의 문제였다.

그리고 최근 나온 새로운 세대의 AEDs도 대조약물에 비해서 3배 이상 위험이 높다고 보고되었다. 또한 Type A의 부작용도 약물에 따라서 그 프로파일이 조금씩 다를 수 있다.

2009년 Cochrane Review에 발표된 CBZ과 oxcarbazepine (OXC)의 메타분석 결과를 보면, 부작용으로 인한 투여중단은 두 약물간 차이가 없다. 하지만 unacceptable adverse event 측면에서는 OXC이 CBZ보다 더 이점이 있는 것으로 나타났다<그림 1>.


전체 이상반응의 경우, 이전의 소규모 연구에서는 OXC이 훨씬 더 나은 것으로 보고되었는데 2007년 Marson 등의 연구에서는 그 차이가 줄어 들었다. 알러지성 발진(Allergic rash)도 소규모 연구보다 2007년 Marson 등의 연구에서 조금 더 좋지 않게 나왔지만 그 경향성은 OXC이 CBZ보다 우월하다고 보고하고 있다. 피곤/진정/졸리움도 OXC이 CBZ보다 더 적은 것으로 보고되었다<그림 2>.


인지능에 대한 연구를 보면, 두 약물간 차이가 없었으며 저나트륨혈증은 CBZ보다 OXC에서 빈도가 더 높은 것으로 보고되었다.

Type B의 부작용은 idiosyncratic reaction인데, 민감한 환자에서 cutaneous, hematological, hepatic, pancreatic reaction을 나타내는 것을 말하고 유전적 소인이 가장 중요한 위험인자이며, 연령(어린 나이나 고령), 과거 다른 약물에 의한 알러지 반응이나 높은 초회용량이나 rapid titration이 중요한 원인으로 알려져 있다.

Felbamate의 경우, 재생불량성 빈혈이 100만명 중 127명에서 발생하는데, 이는 일반인구의 100만명 중 2명과 비교할 때 굉장히 위험이 높은 것이며 이 자체가 예상치 못한 것이기 때문에 곧 시장에서 퇴출될 예정이다. 그리고 carbamazepine의 경우, Stevens-Johnson syndrome과 같이 유의한 알러지 반응이 특정한 HLA 타입에서 발생하는데, 서양에서는 HLA-A* 3010, 동양에서는 HLA-B* 1502가 관련되어 있다고 알려져 있다. 이에 FDA에서는 특히 동양인의 경우 carbamazepine을 사용할 때 HLA-B* 1502 genotyping을 해야 한다고 제시하고 있다.

OXC이 CBZ에 비해 부작용이 적은 이유는 OXC은 환원에 의해 활성대사체인 MHD로 대사되는데 반해 CBZ은 산화에 의해 알러지 반응의 원인이 된다고 알려진 epoxide로 대사된다<그림 3>.


즉, OXC은 epoxide로 대사되지 않기 때문에 알러지 반응이나 idiosyncratic reaction이 적은 것으로 여겨진다.

OXC이 CBZ보다 치명적인 피부반응이 확실히 적은지에 대해 살펴본 결과 특별한 문헌은 없었고 OXC이 출시된 후 프랑스에서 2001년부터 2006년까지 pharmocovigilance surveilance을 하였더니 OXC-induced DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)는 7건, CBZ-induced DRESS는 86건으로 빈도 자체는 OXC에서 낮은 것으로 나왔다.

OXC이 시장에 출시된 지 얼마 되지 않았기 때문에 판매량의 차이로 빈도의 차이가 나타났을 수 있다고 제시되었지만 CBZ보다 OXC에서 DRESS syndrome이 적은 것으로 생각된다.

Type C의 부작용은 cumulative drug exposure에 의한 만성적인 반응을 말하며, 체중 증가 혹은 감소, 골밀도의 감소, 잘 알려진 vigabatrin의 비가역적인 시야감소 등을 들 수 있다.

최근 한국에서 임상연구가 진행되고 있는 ezogabine은 FDA에서 피부변색, 망막색소침착을 유발할 수 있고 이러한 작용이 가역적인지 비가역적인지는 좀 더 관찰이 필요하다고 발표하여 임상연구가 중단되어 있는 상태이다.

CBZ, OXC 사용 시 homocysteine 수치에 차이가 있다는 보고가 있다(Badiou et al., 2008). CBZ을 사용하면 homocysteine 수치가 올라가는데 결국은 Vit B12, folate의 대사를 증가시켜서 장기적인 혈관위험을 증가시켜 homocysteine 수치가 올라가는 것이며 이는 오래된 약물의 부작용으로 잘 알려져 있다. 소규모 연구이긴 하지만 CBZ 사용군에 비해 OXC 사용군에서 homocysteine 수치가 덜 올라가는 것으로 나타났다.

Type D의 부작용은 최기형성(teratogenic)과 발암성(carcinogenic effects)인데, 최기형성은 제1 삼분기(first trimester)에서 항뇌전증 약물을 사용했을 때 2-3배 위험이 증가하며, 고용량, 다제복용일 경우 위험이 증가한다. Valproic acid, phenobarbital은 다른 약물에 비해 위험이 조금 적은 것으로 알려져 있다. 최근에는 topiramate가 구개열(cleft palate)을 유발할 수 있다고 보고되었다. 발암성의 경우, phenytoin과 phenobarbital은 동물실험에서는 일부 보고가 있지만 사람연구에서는 증명된 것이 없다. Valproic acid의 경우, 최기형성만 높아지는 것이 아니고 아이의 인지능도 나빠진다고 보고되어 있다(Meador KJ, 2009). 아이의 인지능에는 엄마의 인지능이 중요한 인자로 작용하는데, 3세 때 아이의 IQ와 엄마의 IQ의 차이를 비교했을 때 carbamazepine, lamotrigine, phenytoin 사용군은 큰 차이가 없지만 valproic acid 사용군은 용량이 증가하면 할수록 아이 IQ와 엄마 IQ의 차이값이 떨어지는 것으로 나타났다.

Type E의 부작용은 adverse drug interaction이고, 대부분의 AEDs가 치료역(therapeutic index)이 좁고 약물대사효소(drug-metabolism enzymes)에 의해 대사되면서 다른 약물과 상호작용 할 수 있기 때문에 중요하다고 할 수 있다. 특히 새로운 세대의 약물보다는 오래된 약물, 즉 carbamazepine, phenytoin, phenobarbital과 같이 metabolism induction을 하는 약물과 valproic acid와 같이 metabolism inhibition을 하는 약물에서 중요하다.

OXC이 CBZ보다 metabolism induction하는 효과가 적은 것으로 알려져 있는데, 그래도 절반 정도는 induction시키는 것으로 알려져 있다<그림 4>.


부작용 예방 및 치료

AEDs를 사용할 때는 우선 부작용의 발생을 예방하는 것이 중요하다. 정신병적 병력이 있는 경우에는 topiramate, levetiracetam과 같은 negative psychiatric effects가 있는 약물은 피한다. 저용량을 사용하고 slow-titration을 하며 가능한 genotyping을 해서 위험을 배제하는 것이 필요하다.

일단 부작용이 생긴다고 가정했을 때도 부작용을 최소화하기 위해 규칙적인 모니터링을 해야 한다. 부작용이 가끔씩 발생하는 경우에는 저용량, CR 제형의 약물로 바꿀 수 있고 CNS 부작용이 나타나면 기전이 다르거나 부작용 프로파일이 다른 약물로 변경해 볼 수 있다. 그리고 Type C reaction에 대해서는 골밀도가 떨어지는 경우에는 비타민 D, 칼슘보충제를 공급할 수 있고, 거대적혈구성 빈혈은 엽산이나 비타민 B12를 공급함으로써 막을 수 있다. 또한 체중증가는 식이조절을 통해 관리할 수 있다. 

결론

항뇌전증 약물의 부작용은 뇌전증 치료에 효용성을 제한하는 중요한 요소이고, 약물의 효과보다는 내약성이나 안전성이 환자 치료에서 오히려 더 결정적인 경우가 많다. 최근 15개 이상의 항뇌전증 약물이 개발되면서 환자맞춤형 치료가 어느 정도 가능해졌지만 새로운 AEDs 등은 retigabine에서 보듯이 안전성 이슈가 확인이 덜 된 측면이 있다. 마지막으로 OXC이 CBZ보다 안전성 측면에서는 좀 더 선택할 수 있는 약물이 아닌가 한다. ▣


Panel Discussion



좌장 이상건 교수 : 새로운 AEDs가 아직 밝혀지지 않은 부작용이 나올 수도 있겠지만 전반적으로는 일단 훨씬 안전한 것으로 생각되고 그 점에서 장점이 있는 것으로 생각됩니다. 삶의 질 문제에 있어서는 세 가지가 중요한데, 발작이 없는 상태(sezuire-free)이거나, 부작용이 적거나, 우울증이나 불안증이 없는 경우 삶의 질이 높아집니다. 발작을 많이 감소시켜도 발작이 없는 상태가 안되면 삶의 질은 올라가지 않습니다. 그리고 발작은 많은 줄어들었는데 부작용이 자꾸 발생하면 환자의 삶의 질은 떨어질 수 있습니다. 그런 측면에서 부작용을 관리하고 적절한 약을 선택해 주는 것이 중요한 문제라고 할 수 있습니다.

정근화 교수 : 아까 Cochrane Review를 보면서 메타분석 연구가 별로 없다는 것도 놀랍고 연구 자체도 N수가 적다는 것이 굉장히 놀랍습니다. 효능과 부작용을 보는 연구가 기간이 보통 어떻게 되는지요? Type A부터 E까지 망라하려면 cumulative effect도 얘기해야 할텐데, 제 생각에는 기간이 짧을 가능성도 있습니다. 기간적인 측면이 어느 정도 되는 것이 좋으며, 다른 연구는 어떤지 궁금합니다. 용량문제가 언급이 안되었는데 용량의존적인 것이 분명히 있을텐데 어떻게 이해하고 있으신지요?

김동욱 교수 : 세 가지 연구모두 open-lable trial이고 RCT가 아니었으며 대개 추적관찰 기간이 1년 정도 됩니다. 환자가 등록된 된 것을 보면 첫 번째 연구는 각 군당 26명씩이었고 OXC에 더 좋게 나왔지만 다른 연구에서는 별 차이가 없는 것으로 나왔습니다. 이것이 메타분석이기는 하지만 부족한 점이 많은 것 같습니다. RCT를 보면 비교하는 기간이 6개월을 넘지 않으며 그 기간 동안에 cumulative effect를 보지는 못하기 때문에 연구에서 그런 것을 객관적으로 보기는 한계가 있지 않나 합니다.

좌장 : Open-extension trial을 그런 이유로 하게 됩니다. OXC, CBZ의 비교는 적극적으로 안 한 측면도 있습니다.

김동욱 교수 : OXC, CBZ의 비교보다는 CBZ에서 부작용이 적은 OXC으로 교체를 어떻게 할 것인지에 대한 연구가 한국에서도 진행된 것이 있습니다.

좌장 : Eslicarbazepine이 새로 나왔는데 포르투갈에서 개발되었고 이미 유럽에서는 사용하고 있습니다. 하루 한 번 복용이고 발진 부작용을 더 줄였다고 합니다. 유럽에서는 가격이 너무 비싸다고 합니다. OXC의 발진 부작용과 SNP와의 관계에 대한 얘기는 없는지요?

김동욱 교수 : 유전타입이 CBZ에 좀 더 많이 연관되기는 하지만 aromatic ring을 가진 모든 약에서 발진 위험이 높아진다고 되어 있어 CBZ만큼 강한 상관관계가 있는 것은 아니지만 lamotrigine이나 OXC도 관련이 있다고 보고되고 있습니다.

그래서 항경련제를 사용하는 경우에는 이론적으로는 유전검사를 하고 그런 genotyping이 발견되면 구조가 다른 약을 사용하는 것이 좋겠습니다. Lamotrigine과 CBZ은 Cross reaction이 있어서 한 쪽에서 발진이 있으면 다른 약에 발진이 있을 확률이 30%나 된다고 합니다.

좌장 : 다행히 우리나라는 HLA-B* 1502가 적다고 합니다.

김동욱 교수 : 부산 백병원에 실시한 연구를 보면 오히려 HLA-A* 3010이 위험을 높일 수 있다고 보고하였습니다.

좌장 : SNP 하나 체크하는데 몇 십 만원이 드는 것이 맞습니까?

김동욱 교수 : 3년 전에 알아봤을 때는 20~30만원 정도였는데 요즘은 더 떨어졌을 것 같습니다.

문혜진 교수 : OXC이 CBZ에 비해 떨어지기는 하지만 절반 정도 enzyme induction을 하기 때문에 화학요법을 하는 환자나 경구용 피임제와의 상호작용에 대해서 OXC도 안전하지 않고 우려를 하게 됩니다. Eslicarbazepine은 이점에서 개선이 되어 있는지요?

김동욱 교수 : 이것의 구조가 MHD의 R-isomer입니다. S-isomer가 부작용과 연관이 많고 R-isomer가 부작용이 적습니다. R-isomer가 대사되는 것이 방광에서 길기 때문에 하루 한 번만 줘도 된다는 것이 아닌가 합니다. 그래서 부작용이 적지 않을까 생각됩니다.

문혜진 교수 : 미국 산부인과학회에서 발표한 자료에서는 eslicarbazepine이 경구용 피임제와의 상호작용이 있기 때문에 주의를 해야 한다고 했습니다.

좌장 : OXC, eslicarbazepine 모두 enzyme-inducer 카테고리에는 들어가는데 다만 정도가 개선되었다고 이해하시면 될 것 같습니다. ▣
 



뇌전증 약물의 약동 약력학 연구

▲ 구남이 교수   

임상약리학의 개요

Wikipedia에서는 임상 약리학을 임상에서의 사용과 약에 대한 과학으로 설명하고 있는데, 임상실제에서 약물의 적용에 대한 원칙과 방법에 초점을 둔 약리에 대한 기초과학이라고 뒷받침하여 설명하고 있다.

좀 더 특색을 살려서 말하면, 변이성(variability)과 잡음인자(noise factor) 즉, 개인간 또는 개체 내에서 어떤 차이를 보이는지 그 크기에 관심을 두고 있다. 또한 효과가 있다, 없다 또는 부작용이 있다, 없다라고 얘기하기 보다는 양적으로 접근하는 특색이 있다. 또한 time varying variable에 관심을 두고 있는데, 시간에 따라서 어떤 효과가 어떻게 변화하는지, 그 사이에 어떤 covariate가 어떻게 작용하는지를 보고 있다. 그래서 일반적으로 농도, 혈압이나 혈당과 같은 continuous variable에 관심이 있으며, 발작빈도도 단위 시간당 어떻게 변화하는지를 설명하기 원하는 분야이다.

약동학(Pharmacokinetics, PK)은 사람이 약물에 얼마만큼의 작용을 나타내는지, 즉 약물이 체내에 들어와서 어떻게 흡수, 분포, 대사, 배설이 되는지를 보는 분야이고, 약력학(Pharmacokinetics, PD) 은 약물이 체내에 들어와서 사람에게 얼마나, 어떻게 작용하는지에 대한 분야이다. 예를 들어, 숙취해소제는 효과가 나타나는 것을 알코올 농도로 알 수 있는데, 이 때 알코올 농도 데이터는 약동학이 아니라 약력학에 해당된다.

Variability가 없는 세상에서의 처방은 어떻게 이루어질까? 만약 개인간의 차이가 없다면 처방없이 정확한 진단만으로 효과적인 치료가 가능할 것이다. 하지만 실제로는 그렇지 않기 때문에 환자의 과거력, 특성에 따라서 처방을 내려야만 한다.

새로운 항뇌전증 약물 개발의 어려움

2011년 Oral Drug Delivery Market을 보면, CNS 치료제가 감염질환 치료제 다음으로 시장크기가 큰 것으로 나타났다. 그리고 항뇌전증 약물 시장도 2015년이 되면 40억 달러 정도 될 것으로 예측되고 있다. 시장이 커진다는 것은 그만큼 사람들이 필요로 하는 분야라는 것이다.

하지만 새로운 항뇌전증 약물의 개발은 매우 어려운 실정이다. 신약 개발 및 승인까지의 시간이 항암제 못지 않게 오래 걸리며, 승인 성공률(approval success rate)도 다른 질환에 비해 낮은 편이다. 반면 임상개발 비용은 다른 질환에 비해 더 많이 드는 것으로 보고되었다. 최근 신약개발 분야를 보면, 고혈압을 포함한 심혈관질환 약물이나 당뇨병 약물은 어느 정도 포화상태에 이르러 복합제 개발로 넘어 가고 있다. 어렵지만 뇌전증 치료제처럼 우리에게 필요한 약물이라면 새로운 노력을 통해 어떤 methodology를 개발해야 한다고 생각한다.

임상약리학 측면에서 볼 때 새로운 항뇌전증 약물의 개발은 왜 어려운가?

일단은 닫혀 있는 compartment의 농도를 예측해야만 한다. 예를 들어 감염질환은 혈중 농도를 측정하면 된다. 수용체가 세포막 바깥쪽에 있으면 extracellular fluid 내의 농도가 중요하고, 수용체가 세포 내에 있으면 intracellular fluid 내의 농도가 중요하다. 하지만 신경계 질환의 경우 그 사이에 blood brain barriers나 CSF 등 많이 막고 있어서 원하는 약물농도를 측정하기가 어렵다. 그리고 신경계 질환의 경우 수용체가 질환에 따라서 발현되거나 발현되지 않거나 하고, 약을 복용함에 따라서 sensitization이 생기거나 desensitization이 생기기도 한다.

뇌전증은 발작의 빈도로 얘기하는데, 6개월간 한 번도 발작이 없으면 발작빈도가 0이 되는데 혈중농도를 측정하는 것보다 어렵다. 이처럼 discontinuous observation을 어떻게 모델링을 하고 처리할 것인지에 대해 학회차원에서 4년 전부터 관심이 있었고 지금은 어느 정도 정립이 된 실정이다. 조금 어렵기는 하지만 예전보다는 훨씬 접근이 가능해지고 있다. 또한 많은 환자들이 여러 가지 약물을 복용하는 경우도 있다. 고혈압이나 뇌졸중은 노인 연령에 집중되어 있어 population variability가 적은 편이다. 그렇지만 뇌전증은 환자 범위가 매우 넓어서 variability가 크다. 따라서 효과 여부에 대한 검증력(power)을 높이기 위해서는 환자수가 많이 필요해지게 된다. 
 
Physiology-based pharmacokinetic modelling (PBPK)

약물에 있어서 PK/PD는 어떻게 결정되는가? 간단하게 보면 약물의 특성이 영향을 미치는데, 이는 변하지 않는다. 약물의 분자량, pKa, polar surface area (PSA), P-gp/MRP substrate, receptor affinity 등은 약을 만들고 나면 결정되는 것이다. 여러 가지 variability가 나타나는 상황은 system parameter에 따른 것이다. Cerebral blood flow, barrier permeabilities, transporter/enzyme function 등은 사람이나 질환, 상황에 따라서 달라지게 된다. 결국 약물의 특성과 system parameter가 합쳐져서 약동학과 약력학에 영향을 미치게 된다<그림 1>.


Physiology-based pharmacokinetic modelling을 설명하면, 사람은 하나의 통 혹은 두 개의 통으로 생각하게 되는데, 그 통이 얼마만한지, 통과 통 사이에 약물이 오고 가는 속도가 어떻게 되는지로 해석하게 된다. 좀 더 정보가 많이 쌓이면서 physiology에 대입해서 통 크기를 생각하게 되었고 요즘 소프트웨어가 많이 개발된 실정이다.

사실 이런 데이터는 외삽을 해야 하는데, 사람에서는 뇌에서의 농도를 알 수 없기 때문에 쥐를 통해 각각 부위에서의 농도를 측정하게 된다<그림 2>.


Plasma, BBB, BECF, BCSF, CSF 등에서의 농도를 측정한다. 이 각각을 compartment로 보고 이 사이를 약물이 어떠한 속도로 이동하는지를 측정하고 있다. 쥐에서는 peripheral blood flow에서의 농도를 가지고 이러한 속도를 식으로 구할 수 있다. 물론 사람에서 반드시 같지는 않지만 우리가 궁금해 하는 세포 내의 농도, extracellular space의 농도 등을 어느 정도 예측할 수 있다.

CNS 약물은 physiology-based pharmacokinetic modelling을 적용해 볼만한 임상적 의미가 있고 신약개발에서도 크게 도움을 줄 수 있다.

Transporter가 있는지, 없는지를 알고자 하거나, P-glycoprotein inhibitor를 넣어서 P-glycoprotein를 억제한 상태에서의 농도가 알고 싶을 때, Physiology-based pharmacokinetic modelling을 통해 CSF와 brain ECF의 농도를 알 수 있다. 최근 발표된 연구는 쥐에서 quinidine의 뇌 분포를 보여 주고 있는데, CSF와 brain ECF가 P-glycoprotein inhibitor를 사용한 경우와 사용하지 않은 경우에 달라졌다. 이는 곧 CSF와 brain ECF 사이에 P-glycoprotein가 작용한다는 것을 의미한다.

Intracerebral distribution, drug target site kinetics, CNS effects에서 physiological factors를 보면, 단백질에 결합된 약물은 뇌로 들어가지 못하기 때문에 혈장에서 unbound concentration을 염두해야 한다. 그리고 brain barriers에서의 이동은 simple diffusion, facilitated diffusion, endocytosis, active transport를 통해 이뤄질 수 있다. Simple diffusion, endocytosis는 농도 차가 안생기는데 나머지는 에너지를 사용하면서 농도 차가 발생한다. 농도 차가 발생한다는 것은 말초혈액농도로 다른 쪽의 농도를 예측하기 힘들다는 것을 의미한다. 같이 들어가는 약물이 cerebral blood flow에 영향을 미치지 않는지를 고려해야 하며, capillary surface area가 나이에 따라서 다를 수 있다. 나이가 듦에 따라 약물을 공급하고 혈액을 공급하는 capillary surface area도 줄어들 수 있다.

약물이 BBB를 통과하는 속도가 느린 경우에는 CSF turnover 속도는 어느 정도 일정하게 된다. 그러면 CSF turnover 속도에 영향을 많이 받게 된다. 하지만 약물의 투과속도가 아주 빠른 경우에는 CSF turnover 속도와 별로 상관이 없게 된다.

그리고 일반적으로 단백질 결합만 생각하게 되는데 조직에도 약물이 비특이적으로 결합할 수 있다. 따라서 extra-intracellular exchange, brain tissue binding가 일어날 수 있다.

뇌에서도 약물 대사가 일어나는데, BBB나 BCSFB, ventricle 주위의 상피세포에서 일어날 수 있다. CYP2D6가 가장 잘 알려져 있고, UDP-glucuronosyltransferase, glutathione S-transferase가 알려져 있다. Target과 약물의 상호작용도 효과에 영향을 줄 수 있는데, target에 천천히 결합하는 경우도 있고 즉각적으로 결합하는 경우도 있다. 그리고 signal transduction도 고려해야 한다. 

Drug transporters의 전반적인 이해

Drug transporters의 분류를 보면, ABC (ATP-binding cassette) transporters는 efflux 작용을 하는데, multidrug resistance-associated protein으로 MRP1, MRP2이 있고, breast cancer resistance protein으로 BCRP, PGP, multidrug resistance protein으로 MDR1 등이 있다.

SLC (solute-linked carriers) transporters는 efflux 또는 influx 작용을 하는데, 기질에 따라, 음이온 혹은 양이온인지에 따라 나뉘고 있다. Organic anion transporting protein family (SLCO21A)로 OATP1A2, 1C1, 2B1, organic anion transporter family (SLCO22A)로 OAT1, OAT2, organic cation transporter family (SLCO22A)로 OCT1, OCT2, OCT3, organic cation/carnitine transporter family (SLC22A)로 OCTN가 있다. OATP와 OAT는 유전자 자체가 다르며, OATP는 간에 많고 OAT는 간과 신장 등 다른 부위에도 많다. 두 가지는 도메인이 12개로 동일하지만 형태 자체가 전혀 다르다.

어느 부위에 발현되는지 등 분포에 대한 내용은 어느 정도 알려져 있다. 간 혹은 BBB에 어떻게 발현되어 있는지, 장에서 약물의 흡수에 어떤 영향을 미치는지에 대한 연구들이 진행되고 있다.

CNS에서 약물의 이동은 BBB와 BCSF로 나누어 생각해 볼 수 있다. BBB의 경우 혈액에서 뇌로 바로 이동을 하게 되는데, BCSF의 경우 transporter를 한 번 더 거쳐야 한다. 따라서 BCSF의 경우 접근방법이 완전히 달라야 한다. 뇌에서 transporter 연구는 physiology-based pharmacokinetic modelling이나 PET 등의 도구를 사용하여 시도해 볼 수 있다. 

Levetiracetam의 약동학

Levetiracetam은 약동학적으로 안정적인데, auto-induction이 없고 간대사를 하지 않아 대사가 매우 안정적이다. Levetiracetam은 신배설을 하는데, 신배설이 된다는 것은 개체간 변이가 크지 않다는 것을 의미한다.

임상약리학적 측면에서 보면 transporter는 간과 신장에 있는데, levetiracetam은 대사가 거의 일어나지 않기 때문에 배설에만 집중하면 되며 담즙배설도 거의 없어 신장만 집중해서 보면 되는 장점이 있다. 따라서 신장에서의 transporter 연구에서 흔히 사용하게 된다.

Levetiracetam의 약물상호작용에 대한 보고는 많지 않은데 세 개의 보고가 있다. 한 연구에서는 levetiracetam을 probenecid와 함께 복용하면 levetiracetam의 농도는 변화하지 않지만 비활성 대사체의 농도가 증가하는 양상이 나타난다고 보고하였다. 또 다른 연구에서는 증례보고인데 methotrexate와 levetiracetam을 함께 사용했을 때 methotrexate의 intoxication이 일어났다고 보고하였다.

Levetiracetam은 대부분 신배설되며 이때 사구체여과가 중요한데 모체 자체는 tubular reabsorption하고 비활성 대사체는 tubular secretion한다. 또 다른 연구에서는 P-glycoprotein inhibitor인 digoxin으로 P-glycoprotein을 억제한 후 신배설 차이를 봤는데 유의한 차이가 없는 것으로 나왔다. 그래서 levetiracetam이 P-glycoprotein과 상관이 없다는 결론을 내리게 되었다. 그 외는 별다른 상호작용이 없다고만 되어 있다.

신장에도 많은 transporter가 있는데 현재 관심이 있는 methotrexate를 보면 OATP를 통해 renal cell로 들어오면 MRP를 통해 소변으로 배설된다.

Levetiracetam이 OAT1/OAT3의 victim이 아닐까 생각되고 있으며, 대사체는 비활성이기 때문에 임상적으로 중요하지 않지만 만약에 methotrexate와 상호작용을 해서 methotrexate 농도가 급격히 증가하면 심각한 독성이 발현될 수 있다. 또한 MRP4에 의해 소변으로 배설될 수 있는데, 만약에 대사체를 probenecid가 막는 경우에는 농도가 올라가게 된다.

L057이 OAT1/OAT3-MRP4의 기질일 가능성이 있다면 다른 약물과의 상호작용을 항상 유념해야 한다. 안전역 자체가 좁은 약은 주의가 필요하고 이에 대한 연구가 앞으로 진행되어야 할 것으로 생각된다. ▣


Panel Discussion 



좌장 이상건 교수 : 그렇게 모델링을 하면 epilepsy surgery를 하니깐 조직을 얻어 그 조직에서 약물 농도를 볼 수 있지 않을까 생각됩니다. 마지막 약물이 언제 투여되었는지와 용량도 다 아는 상태에서 조직을 얻는 것이라서 모델링을 규명하는데 이상적인 상황일 것 같은데 어떤지요?

구남이 교수 : 그것이 세포의 농도인지 extracellular space의 농도인지 구분해서 알 수 있을까요? 그렇지 않더라도 의미있는 데이터가 될 것은 같습니다.

좌장 : 최근에 찾아보니 levetiracetam이 전적으로 신배설하고 간대사가 없음에도 불구하고 enzyme inducing drug을 사용했더니 levetiracetam의 농도가 낮아지더라는 연구보고가 있었습니다. 저희도 이를 확인해보려고 하고 있고 또한 신배설되는 약끼리 사용하면 예를 들어 topiramate나 levetiracetam, levetiracetam과 pregabalin을 사용할 때 상호작용이 어떻게 될 지도 관심이 있어서 농도를 측정해 보려고 합니다.

구남이 교수 : 유전적 데이터를 같이 모으면 좋을 것 같습니다.

정기영 교수 : 혈액농도보다는 CSF나 뇌 쪽의 농도가 중요한데, 만약에 확인해 보고 싶다면 CSF를 빼서 측정해야 하는 것이지요?

구남이 교수 : 그것은 윤리적인 부분을 고려해야 합니다.

정기영 교수 : 그러면 in vivo 상태에서 non-invasive하게 할 수 있는 직간접적인 방법, spectroscopy, 다른 영상의학적인 방법, 뇌파 등으로 어느 정도 측정이 가능한지요? 실제로 어느 정도 활용이 되고 있는지도 궁금합니다.

구남이 교수 : 저도 사실 그런 쪽으로는 많이 찾아보지 못했는데 그런 쪽으로도 공부를 해봐야 할 것 같습니다.

정기영 교수 : 저도 잘은 모르지만 pharmaco EEG라고 해서 CNS에 작용하는 약을 복용했을 때 혈액을통해 뇌로 넘어간 후 가장 민감하게 발견할 수 있는 방법 중 하나가 뇌파여서 그 쪽으로도 약동 약력학 연구하는 분들이 상당히 많이 하고 계신 것으로 알고 있습니다.

구남이 교수 : 뇌파 데이터를 수치로 확인할 수 있는지요?

정기영 교수 : 주파수 분석 등으로 할 수 있습니다.

정근화 교수 : 그것은 PD 데이터가 될 것 같습니다.

정기영 교수 : 둘 다를 반영은 한다고 볼 수 있습니다.

정근화 교수 : 아까 discontinuous variable 때문에 문제가 된다고 하셨는데, 발작빈도가 주요 outcome인 것은 분명한데 outcome자체가 self-report해야 해서 과소평가될 수 있다고 생각되는데요? 이를 만들 수 있는 좋은 방법이 아닐까 생각되는데 실제 연구에서 이용되는 것은 없는지요?

정기영 교수 : 신약이 개발되거나 하면 혈중 약동 약력학을 실시하는데, 뇌파에 대한 영향도 거의 항상 연구논문이 발표됩니다. 약마다 특성이 조금씩 다르므로 그런 것이 in vivo에서 non-invasive하게 중요한 지표가 될 수는 있긴 합니다.

좌장 : 또 하나 고려해야 할 것이 multi-drug resistance protein이 seizure focus에서 더 많이 발현될 가능성이 있습니다. 그런 focal effect, 즉 거기에 약이 많이 들어가야 효과가 좋은 것입니다. 뇌에는 약이 많이 들어가지만 epilepsy focus에는 약이 많이 들어가지 못할 수 도 있습니다.

구남이 교수 : 같은 사람이라도 발작을 하는 순간에 약물이 흡수되는 속도가 달라진다는 보고가 있습니다. 분포자체는 같더라도 그 순간 어떤 affinity가 달라질 수 있다는 것입니다.

좌장 : 그래서 가끔씩 발작하는 것은 그런 식으로 설명할 수 있을 것 같습니다.

외국에서는 Status epilepsy에서 마이크로카세터를 뇌에 박아 fluid도 얻고 온도도 재고 EEG도 기록하던데 그러면 약물 농도도 알 수 있을 것 같습니다.

구남이 교수 : 그것을 저희도 하는지요?

좌장 : 저희도 뇌전증 중첩상태 연구회를 만들었기 때문에 그런 것을 앞으로 적극적으로 도입하고해봐야 할 것 같습니다.

김현경 전문의 : 혈중약물 농도에서 단백질에 결합하지 않은 농도가 중요한데, 환자 중에 알부민 농도가 낮은 사람이 많은데 어떻게 해석해야 할지요? 알부민 농도가 얼마나 낮을 때 약물농도 범위를 어떻게 해석해야 하는지요?

구남이 교수 : 그것을 구하는 식이 있습니다. TDM을 하게 되면 target range를 알부민 농도에 따라서 다르게 둡니다. 모든 약물이 그런 것은 아니고 valproic acid처럼 단백질 결합률이 높은 약물은 결합률이 조금만 낮아져도 free drug concentration이 올라갑니다.

좌장 : 병원에서 나오는 데이터는 다 합친 것입니다.

구남이 교수 : 알부민 결합을 고려해서 target range를 바꿉니다. Unbound concentration을 측정하지는 않습니다.

좌장 : 새로운 약물은 단백질 결합률이 굉장히 낮아 옛날만큼 크게 이슈는 안됩니다. Carbamazepine, phenytoin, valproic acid가 단백질 결합률이 높은 약물입니다. 그래서 CRF가 있으면 알부민 농도가 낮을 수 있고 protein binding affinity가 달라진다고 합니다. 그리고 CRF는 volume of distribution이 커지기 때문에 그것도 free drug만 가지고 올라갔을 것이라고 예측이 안됩니다. 굉장히 복잡한 것 같습니다. ▣

 

 

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