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Time to enter a new era in depression with agomelatine

2013.10.3. 삼성동 무역센터 52층 마르코폴로

관리자 | 기사입력 2013/10/03 [20:11]

Time to enter a new era in depression with agomelatine

2013.10.3. 삼성동 무역센터 52층 마르코폴로

관리자 | 입력 : 2013/10/03 [20:11]
 
좌장 이민수 교수(고려의대) 

1. Agomelatine: an innovative antidepressant treatment
Prof. Siegfried Kasper, MedizinischeUniversitat Wien, Austria


2. Agomelatine: a new insight into antidepressant
Prof. G. Goodwin, University of Oxford, UK


3. Q & A



Panel
김영훈 교수(인제의대), 오강섭 교수(성균관의대), 이창욱 교수(가톨릭의대), 유범희 교수(성균관의대), 임원정 교수(이화의대), 조성진 교수(가천의대), 한창수 교수(고려의대), 이화영 교수(순천향의대), 원은수 교수(고려의대), 조철현 교수(고려의대), 정현강 교수(고려의대), 김종훈 교수(고려의대)


Agomelatine: an innovative antidepressant treatment

▲ Prof. Siegfried Kasper    

Agomelatine

현재 많은 우울장애 및 정신병 치료제들이 나와있지만, 효능이나 안전성 측면에서 여전히 한계가 있어 새로운 약물의 필요성이 대두되고 있는 실정이다.

항우울제의 역사는 imipramine, clomipramine, amitryptyline 등과 같은 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, TCA) 부터 시작했다. 이들은 효과는 좋지만 부작용, 특히 고령자에서 기립성 저혈압을 비롯한 항콜린성, α1아드레날린성 부작용이 심하게 나타난다는 단점이 있다.

1980년대에 접어들면서 TCA나 단가아민 산화효소 억제제(monoamine oxidase inhibitor, MAOI) 같은 광범위 항우울제와는 달리 선택적 작용 기전을 가지면서 안전성 및 내약성이 개선된 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)가 개발됨에 따라, 항우울제 치료는 한 단계 더 발전하게 되었다.

최근에는 특정 수용체들에만 작용하는 약물이 개발되었고, 그 중 하나가 agomelatine이다. Agomelatine은 멜라토닌수용체인 MT1 및 MT2 수용체에 작용하는 최초의 항우울제로, 세로토닌 수준에는 영향을 주지 않으면서 우울증을 개선시킬 수 있는 새로운 접근 방식의 치료제이다.

Agomelatine은 MT1 및 MT2 수용체에 대한 선택적 촉진 작용뿐만 5-HT2C 수용체의 길항 작용도 가진다. 동물실험에서 agomelatine을 멜라토닌 수용체나 5-HT2C 수용체 중 하나에만 따로 작용시키는 경우에는 항우울 작용이 발현되지 않고, 두 수용체에 동시에 작용시켜야 항우울 효과가 발현되었다.

이로 미루어볼 때, agomelatine은 멜라토닌 수용체와 5-HT2C 수용체에 모두 작용하여 상승효과를 일으킴으로써 항우울 작용을 나타내는 것으로 보인다. Agomelatine이 멜라토닌 수용체와 세로토닌 수용체에 동시에 작용하는 것은 기존의 항우울제에는 없는 독특한 작용기전이다. 기존의 항우울제들은 각각의 작용 기전에 따른 부작용을 수반한다.

예를 들면, H1 수용체에 길항작용을 나타내는 항우울제들은 진정, 졸림, 체중증가를 유발하고, 세로토닌 작용제의 경우에는 위장관계 부작용이나 성기능장애를, α2 아드레날린 길항제는 기립성 저혈압을 유발 한다.

하지만, 멜라토닌 수용체에 작용하는 agomelatine은 기존의 다른 항우울제에서 나타나는 부작용을 수반하지 않는다는 장점이 있다. 

위약대조 임상연구

1) 항우울 효과

주요 우울장애(Major depressivedisorder, MDD) 환자들을 대상으로 8주 동안 진행된 다기관, 이중맹검, 평행군 임상연구에서 agomelatine 25mg/day는 위약에 비해 우울 증상을 호전시키는데 효과적인 것으로 나타났다.

즉, agomelatine 25mg/day는 투여 개시 후 시간이 경과함에 따라 평균 HAM-D17(Hamilton Depression Rating Scale) 총점을 지속적으로 감소시켜 임상적으로 상당한 호전을 보였다. 이런 효과는 투여 후 1주일 만에 위약대비 유의한 차이를 나타내었으며, 8주의 치료기간 동안 유의한 차이가 계속 유지되었다<그림 1>.


2) 중증 우울증에 대한 효과

중증 우울증 개선 효과는 항우울제의 효능을 평가하는데 있어서 중요한 기준이다. Agomelatine의 위약 대조 임상연구들을 메타분석한 결과, agomelatine은 우울증이 심할수록 위약대비 더 큰 치료 효과를 나타내었다<그림 2>.


이와 같은 agomelatine의 중증 우울증에 대한 우수한 효과는 VIVALDI(Valdoxan Improves depressiVe symptoms And normaLizes circaDIan rhythms) study에서도 입증되었다.

실제 진료에서 agomelatine을 12주 이상투여 받은 우울증 환자 3,317명 중 중증 환자군(MADRS 총점 ≥ 30, n=1,882)과 고령자군(연령 ≥65세, n=446)만 따로 분류하여 하위군 분석을 한 결과, 이들 하위군에서 투여 개시 후 2, 6, 12주에 agomelatine 치료에 반응한 환자 비율은 전체 환자군과 다르지 않았다. 따라서, 실제 임상에서도 agomelatine은 환자의 연령이나 우울증의 중증도와 상관없이 효과적이었다(Pharmacopsychiatry 2012;45:284).

3) 고령자군에 대한 효과

고령자 우울증 환자군(평균연령 71.8±5세)을 대상으로 실시한 8주 위약 대조 임상연구에서 agomelatine의 효과를 HAM-D17로 평가한 결과, agomelatine은 전체 환자뿐만 아니라 중증 환자(HAM-D17≥25 & CGI-S ≥ 5)에서도 우울증 증상을 위약대비 유의하게 호전시켰다.

치료 반응률 측면에서도 역시 전체 환자군(위약 38.6%, agomelatine 59.5%, p<0.01, n=218)과 중증 환자군(위약 37%, agomelatine 65%, p<0.01, n=138)은 비슷한 효과를 나타내었다.

따라서, agomelatine은 고령자 환자의 중증 우울증 치료에도 효과적이었다(Int J Neuropsychopha-rmacol. 2012;15(S1):147).

4) 전반적 영역 개선 효과

Agolmelatine(25mg을 투여 받은 환자 82%, 50mg 18%)으로 8주 동안 치료한 결과, 우울증의 여러 증상들이 위약 대비 유의하게 호전되었다.

Agomelatine은 우울한 기분을 비롯하여 죄책감, 불면증, 지체, 직업활동 및 활동도, 정신적 불안, 신체적 불안, 신체적 증상 등의 우울증 영역을 개선시키는데 위약 보다 효과적이었다.

우울증의 핵심 증상인 우울한 기분 영역에 대해 따로 하위군 분석을 한 결과, agomelatine과 위약 간의 HAMD 점수의 차이는 오히려 중증의 우울증군에서 전체 우울증군의 차이를 뛰어넘는 결과를 나타내었다. 이에 따라, agomelatine이 중증의 우울증에 보다 더 효과적일 수 있음이 제시되었다(Eur Neuropsychopharmacol.2011;21: S703).

오스트리아에서 실시된 일상 우울증 환자 진료에 대한 약물조사 연구(n=326)에서 agomelatine을 투여하고 12주에 sv-MADRS를 평가한 결과, 우울증의 여러 증상들이 골고루 크게 호전되었다. 또한, 치료 반응율(MADRS이 50% 이상 개선) 및 관해율(MADRS 총점 ≤ 12)은 각각 68.9%, 64.7%로, agomelatine은 좋은 효과를 나타내었다.

5) 사회기능 회복 효과

우울증 환자 100여명을 대상으로 한 VALID(VALdoxan In Depression) 연구에서 직장이나 학교 생활, 사회생활, 가족 생활 포함한 사회적 기능 장애 점수를 평가한 결과, agomelatine 투여 후 1주일 후 부터 점수가 유의하게 감소했고 8주 평가에서 크게 감소했다. 따라서, agomelatine은 우울증 환자의 사회기능을 개선시켰다(Int J Psychiatry ClinPract. 2011;15(S2)15-42,p29)

또한, 우울증 환자 6276명을 대상으로 agomelatine의 사회기능 회복 효과를 평가한 러시아 약물조사 연구인 CHRONOS 관찰 연구에서도 agomelatine은 투여 직후 부터 직업/활동 장애 점수 및 지체 점수를 기저치 대비 유의하게 감소시켰고, 8주간의 치료 기간 내내 꾸준하게 감소시켜 치료 전에 비해 사회기능이 크게 호전시켰다(HAM-D score 직업/활동 장애 점수; 2.0 → 0.5, 지체 점수; 1.2 →0.2, p<0.0001)(Int J Psychiatry in Clinical Practice. 2011;15(S2)15-42,p29).

비교임상시험

Agomelatine을 기존의 항우울제인 venlafaxine, sertraline, fluoxetine, escitalopram과 일대일로 직접 비교한 연구들이 다수 실시되었다. 

1) Venlafaxine과의 비교

SSRI나 SNRI(Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor)로 우울증이 상당히 잘 치료된 것으로 보이지만, 환자들은 우울증이 시작되어 항우울제를 복용한 후로는 예전과 같은 그런 즐거움이나 흥미를 느끼지 못하는 무쾌감증을 호소한다.

MDD 환자들을 대상으로 agomelatine 25~50mg(n=30) 또는 venlafaxine XR 75~150mg(n=30)이 무쾌감증을 호전시키는 효과를 SHAPS 점수(Snaith-Hamilton Pleasure Scale)로 평가 비교한 연구에서, 두 약 모두 시간이 경과함에 따라 무쾌감증을 더욱 호전시켰지만 agomelatine의 효과가 venlafaxine XR보다 유의하게 더 크게 나타났다. 이러한 효과 차이는 치료 개서 후 1주부터 관찰되었다 (J ClinPsychopharmacol. 2012;32: 487).

Agomelatine의 우울증 개선 효과는 신속하게 발현된다. Agomelatine 25~50 mg/day(n=165)과 venlafaxine 75~150 mg/day(n=167)의 효능을 6개월까지 CGI-I(Clinical Global Impression-Improvement Scale)측면에서 비교한 결과, agomelatine은 투여 개시 1주일 후 부터 venlafaxine 보다 유의하게더 나은 효과를 신속하게 나타내었다.

Agomelatine은 6주, 6개월 평가 시점에서도 venlafaxine 대비 유의한 우월성을 나타내었다(J Clin Psychiatry. 2007;68:1723, CNS Drugs 2010;24(6): 479). 또한, 우울증 환자의 민첩성과 기분을 개선시키는 효과에서 agomelatine은 투여 개시 일주일 후에 이미 venlafaxine 보다 앞서, 유의한 차이를 나타내었다(J Clin Psychiatry. 2007;68:1723).

2) Fluoxetine과의 비교

중증 우울증 환자(평균 HAM-D=28.5)를 대상으로 실험한 결과, agomelatine 25~50mg은 fluoxetine 20~40mg보다 HAM-D를 개선시키는 효과가 유의하게 더 컸다. 또한, HAM-D17 반응은 HAM-D17 가기저치 대비 50% 이상 감소한 것으로 정의하고, CGI-I 반응은 CGI-I 점수가 1 또는 2가 되는 것으로 정의했을 때, agomelatine은 fluoxetine 보다 더 높은 반응률을 나타내었다(HAM-D17 반응률, 71.1% vs 63.8%, p=0.06 ; CGI-I 반응률 , 77.7% vs 68.8%, p=0.023)(Int Clinneuropsychopharmacol. 2010;25(6):305).

3) Sertraline과의 비교

Agomelatine 25~50mg과 sertraline 50~100mg의 치료 2주 후의 치료 반응률(HAM-D17가 기저치 대비 50% 이상 감소)은 각각 20.0%, 10.9%로, agomelatine이 약 두 배 유의하게 더 높았다. 6개월 후에 반응률은 각각 76.0%, 63.5%로 차이는 다소 줄었지만, 여전히 agomelatine이 sertraline 보다 유의하게 높은 반응률을 유지했다(J Clin Psychiatry 2010;71:109, CNS Drugs 2010; 24(6): 479).

4) Escitalopram과의 비교

Agomelatine 25~50mg과 escitalopram 10~20mg을 투여한 후 2주, 6주에 낮 시간 기능에 대해 평가 비교했다. 낮 시간 동안 각성 상태를 agomelatine은 기저치 대비 유의하게 크게 개선시킨 반면, escitalopram은 차이가 없었다. 이는 agomelatine이 일주기리듬을 회복시키는 효과가 있음을 나타낸다. 또한, agomelatine은 escitalopram 보다 명료한 사고를 개선시키는 효과가 더 뛰어나 인지 기능 개선에도 좋은 효과를 보였다(Int Clin Psychopharmacol. 2011, 26:252)

5) SSRIs 및 SNRI 메타분석

Agomelatine과sertraline, fluoxetine, venlafaxine, escitalopram, paroxetine의 HAM-D17 총점 개선 효과를 비교한 여러 임상 연구에서 agomelatine은 동등 이상의 효과를 나타내었다. 이들을 종합해서 993명에 대해 메타분석한 결과, agomelatine은 다른 항우울제보다 HAM-D17총점이 0.86 유의하게 높아(p=0.013), 효과가 더 좋았다. 또한, 6~8주 치료 후 전체인구에서의 치료 반응률을 보면, HAM-D는 agomelatine 71%, SSRI/SNRI 66%(p=0.012), CGI는 agomelatine 81%, SSRI/SNRI 76%(p=0.032)로, agomelatine의 효과가 SSRI/SNRI 보다 유의하게 더 높았다. 중증 우울증 환자군에서도 치료 반응률은 전체 환자군과 비슷한 양상을 보여, agomelatine은 중증 환자에서도 SSRI/SNRI 보다 우수한 우울증 개선 효과를 나타내었다(Int Clin Psychopharmacol 2013 Jan;28(1):12-19)

6) 불안감 개선 효과

불안감은 우울증의 한 증상이다. SSRI나 SNRI도 우울증의 불안감 개선효과가 있지만, agomelatine이 이들보다 불안감을 감소시키는데 더 효과적이었다(Eur Neuropsychopharmacol. 2011, 21(S3), P2C-001).

7) 장기간 효능

Agomelatine을 SSRI와 비교한 메타분석에서 agomelatine은 장기간 동안 우울증 전체 환자군 뿐만 아니라 중증 우울증 환자군에서도 다른 SSRI 보다 유의하게 더 우수한 항우울 효과를 나타내었다<그림 3>.


Agomelatine의 내약성

1) 가장 빈번한 약물관련 이상반응

Agomelatine은 전반적으로 우수한 내약성을 나타내었다. 기존의 항우울제와는 달리 위장관계 부작용이나 성기능 장애 등이 없고, 가장 빈번한 부작용은 두통으로 보고되고 있다. 부작용 중 어지러움증은 흔히 말하는 신경학적 증상이 아닌 샴페인 한잔을 마셨을 때의 아찔함 정도의 가벼운 두통이다. 다른 우려되는 기면 증상이나 변비, 피로는 없었다(CNS Drugs 2010; 24(6): 479).

2) 간 안전성 프로파일

간 효소인 transaminase 증가를 수반한 간기능 이상이 agomelatine 25mg/day 복용군에서 1.4%, 50mg/day 복용군에서 2.5% 보고되었다. 이는 주로 무증상이며, 투약을 중단하면 몇 주일 이내에 사라지는 가역적 현상이다. 간 효소 증가는 대부분 치료 개시 후 첫 달에 발생한다. 따라서, 음주가 잦은 환자에게는 투여하지 않는 것이 좋다. 금기, 주의, 일반적인 주의 사항 및 간기능 모니터링 지침을 따르면 환자의 간 기능 이상이 문제가 되지 않을 것이다.

3) 성기능 장애

성기능에 대한 영향을 venlafaxine과 비교 평가한 결과, agomelatine은 venlafaxine 보다 성적 욕구 장애나 오르가즘 장애를 덜 유발했다(J Clin Psychopharmacol 2008; 28:3239). 또한, 치료 개시 후 2, 4, 8주에 성기능장애발생율을 agomelatine 25mg/day, 50mg/day, paroxetine20mg/day을 비교한 연구에서, agomelatine은 8주 동안 위약과 비슷한 수준을 유지하여 투약에 따른 성기능 장애를 유발하지 않았다.

반면, paroxetine은 치료 후 2주 부터 agomelatine이나 위약과 유의한 차이를 보이면서 성기능 장애율이 증가하여 4주 후에는 60%에 달했다(J Psychopharmacol 2010; 24(1):111).

결론

Agomelatine은 MT1/MT2 효능효과와 5-HT2C 길항 효과의 상승적인 이중작용으로 항우울효과를 나타내며, 항불안 효과도 있으며 성기능에 영향을 주지 않는다는 장점이 있다. 다양한 위약대조 또는 대조약 대조 임상연구에서 agomelatine은 우울증의 주요 증상 및 비특이적 증상들을 신속하고 지속적으로 개선시켜 환자들의 일상생활을 유지하는 기능과 에너지를 유의하게 호전시켰다. 이 효과는 고령자 환자뿐만 아니라 매우 중증 우울증 환자에서도 일관성 있게 나타났다. Agomelatine은 우수한 내약성 프로파일을 나타내며, 특히 성기능에 대한 영향이 없다. Agomelatine의 독특한 효능 및 내약성 프로파일은 치료 순응도를 개선시키는 결과를 낳았다. 또한 Agomelatine은 범불안장애 및 양극성 우울증에도 효과가 있으며, 이에 대한 임상연구들의 결과를 기대하고 있다. 

증례 보고

1) 증례 1

인격장애 분류 C형(premorbid personality Cluster C)의 47세 여성 환자로, 회피성, 의존성 및 강박성 장애를 나타내었다. 이 환자는 남편의 불륜을 발견한 이후 우울증이 발생하여 정신사회적인 문제가 있었다. 2개월 전부터 에너지 및 동기 감퇴, 부정적이고 우울한 생각, 수면 장애, 미래에 대한 불안감에 시달리는 등, 정신생리학적 증상이 심해졌다. 이 환자에게 agomelatine 25mg 1일 1정을 자기 전에 복용하도록 했고, 투약 개시 2주 후부터 증상들이 호전되었다. 현재 4~6주 정도 되었는데 증상을 좋아졌으나 아직 정신사회적인 문제들은 여전히 남아있어 계속 투약해야 할 것 같다.

2) 증례 2

54세 여성 환자로 이전에 SSRI 치료에도 주요 우울증 삽화를 받은 경험이 있고, 여러 항우울제를 경험했기 때문에 성기능 장애나 체중 증가를 유발하지 않는 새로운 약제를 원하는 환자였다. 부정적 생각, 경증의 수면장애 및 불면증, 아침에 잠이 너무 일찍 깨는 조기각성 증상이 있었다. 치료는 agomelatine25mg 1일 1회를 자기 전에 복용하도록 했는데, 이 환자는 치료에 대해 부분 반응을 보여 4주 후에 50mg으로 증량했다. 그 결과, 환자는 agomelatine의 효능뿐만 아니라 기존의 항우울제에 비해 부작용이 적은 것에 대해 만족했다. ▣

 


Agomelatine: a new insight into antidepressant

▲ Prof. G. Goodwin    

1세대 항우울제인 삼환계 항우울제는 여러 수용체를 통한 다양한 작용기전을 가진다. 하지만, 이들은 항우울작용 외 필요 없는 여러 작용까지 한꺼번에 발현시키는, 소위 ‘dirtydrug’이다.

이런 다중작용 기전의 부작용을 피해 보고자 개발된 것이 2세대 항우울제 선택적 세로토닌 재 흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)이다. 어떤 SSRI는 수용체에 대해 초 선택적으로 작용한다. 이들은 삼환계 항우울제 보다 내약성이나 순응도를 포함한 전반적인 면에서 더 개선되었지만, 여전히 부작용으로 인해 그 사용이 제한적이다.

현재 나와 있는 항우울제들은 효과면에서는 서로 크게 다르지 않지만, 내약성이나 부작용에서는 다소 차이를 나타낸다. 우울증 환자들을 위한 약제 선택은 개별화되어야 하는데, 많은 환자들은 항우울제의 단기간, 장기간 효능 및 부작용 측면에서 여전히 만족하지 못하고 있는 실정이다. 이에 따라, 부작용이 더 적고 효능이 뛰어난 항우울제의 개발의 필요성이 제기되면서, 기존의 작용기 전 외 다른 작용기전을 가진 새로운 항우울제의 개발이 시도되고 있다.

Agomelatine은 멜라토닌(MT1과 MT2) 수용체 항진작용을 통해 우울증 환자의 일주기 리듬을 회복시켜주는 것으로 알려져 있다. 동물이나 사람을 대상으로 한 다수의 연구결과에 따르면, 우울증으로 지연된 일주기 리듬이 멜라토닌 수용체에 강력하게 작용하는 agomelatine에 의해 정상화될 수 있다는 것이다.

멜라토닌 수용체 작용제라는 것은 항우울제 분야에서 새로운 작용기전이다. 더욱이, agomelatine은 상대적으로 약하지만, 5-HT 수용체에 대해 길항 작용도 나타낸다. 따라서, 멜라토닌 수용체 작용기전과 5-HT 수용체 길항의 이중 작용으로 인해 agomelatine은 차별화된 약리작용을 나타낸다.

Agomelatine의 특장점은 세로토닌 작용이 없다는 것이다. 따라서, agomelatine은 세로토닌 수용체와 관련된 부작용을 수반하지 않는다.

실험쥐에게 vehicle과 여러 다른 농도의 agomelatine(2.5, 10.0, 20.0, 40.0, 80.0mg/kg)을 주사한 후 3시간 동안 관찰한 연구에서 agomelatine은 세포외 세로토닌을 증가시키지 않았다. 이는 agomelatine이 5-HT1a 자가수용체에 작용하지 않아 전두피질에서 5-HT 유리에 영향을 주지 않기 때문이다(Millan et al, 2005). 그런데, 살아 있는 쥐 실험에서 agomelatine은 주사한 후 2시간 동안 전두피질에서 노르아드레날린과 도파민 분비를 증가시켰다.

Agomelatine은 세포외 세로토닌에는 영향을 주지 않지만, 세포외 노르아드레날린이나 도파민 수치를 증가시키는데 이는 5-HT2C수용체 매개성효과이다(Millan et al, J Pharmacol Exp Ther. 2003. Sep;306(3) : 954-64).

효능 연구

1) 위약대조 연구

우울증 환자들을 대상으로 한 세 건의 위약대조 임상연구에서 agomelatine 25mg 8주 치료의 반응률 (HAM-D 총점이 기저치 대비 50% 이상 감소)은 위약보다 각각 15.2%, 19.0%, 14.8% 유의하게 더 높았다(Loo et al. 2002; Kennedy and Emsley, 2006; Olie and Kasper, 2007).

Agomelatine은 우울증의 핵심 증상, 수면 관련증상, 불안감, 지체, 신체 증상, 직업 활동 및 활동도 등 세부 증상들을 위약 대비 골고루 유의하게 개선시켰다. 이 연구에서는 우울증 환자 358명의 82%가 agomelatine 25mg/day, 18%가 agomelatine 50mg/day을 복용했다.

Agomelatine이 일주기 리듬조정 효과가 있어 수면에 많은 영향을 줄 수 있을 것으로 생각되었지만, 수면 관련증상 개선효과는 자책감, 불안감, 기능적인 활동을 포함한 다른 증상들과 비슷한 정도였다(Eur Neuropsychopharmacology, 2011; 21 Suppl 4: S703-9).

2) 중증도

Agomelatine은 우울증 중증도가 심해질수록 위약과의 HAM-D 총점 차이는 더 증가하여, 우울증이 더 심한 환자군에서 더 효과적일 수 있는 것으로 나타났다(Int. Clin. Psychopharmacol., 2007; 22(5) : 283).

VIVALDI study에서 agomelatine 치료 개시 후 2주, 6주, 12주에 치료반응률은 전체 모집단이나 중증환자군(MADRS 총점≥ 30, n=1,882), 고령자군(연령≥65세, n=446)에서 모두 60~70% 정도로 비슷한 효과를 보였다. 따라서, agomelatine은 중증 및 고령자 환자군을 비롯한 모든 환자에서 일관된 우울증 개선효과를 나타내었다.

3) 재발방지 효과

환자가 치료에 반응을 보이면, 치료를 계속할 것인지 중단할 것인지 결정해야 한다.

Agomelatine은 치료유지기에 안정적으로 우울증의 재발을 방지한다. Agomelatine 25~50mg 치료에 반응한 환자들을 무작위로 agomelatine 중단군 또는 agomelatine 유지군에 배정한 후 agomelatine을 중단하고 위약을 투여하거나 agomelatine을 계속 투여했다.

투약 개시 후, agomelatine 중단군은 6~8주 정도부터 우울증 재발이 증가하여 agomelatine 유지군과 큰 차이를 보였다. 6개월 후, agomelatine 중단군 또는 agomelatine 유지군의 재발률은 각각 46.6%, 21.7%였고(p=0.0001), 10개월 후에는 각각 49.9%, 23.9%였다(p < 0.0001).

이 연구결과는 agomelatine 유지요법은 재발 위험이 낮고, agomelatine을 중단한 후에도 우울증이 금방 재발하지 않는다는 것을 보여준다(J Clin Psychiatry. 2009 ; 70:1128-1137, Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18(s 4): S338.). 따라서, SSRI나 SSNI는 복용을 중단하면 우울증이 재발하거나 금단증상이 나타나는 반면 agomelatine은 우울증이 금방 재발하지 않기 때문에, 다른 항우울제로 재발이 잦은 환자에서 agomelatine은 좋은 치료적 대안이 될 수 있다<그림 1>.


Agomelatine의 특장점

1) 중단 후 금단증상

우울증 치료에 있어서 난관은 무엇보다도 환자들이 항우울제 치료를 시작하는 것을 꺼려할 뿐만 아니라, 관해에 도달하게 되면 더 이상의 장기적 치료를 유지하는 것도 주저한다는 것이다.

환자들은 항우울제가 중독성이나 금단증상이 심하다는 고정 관념을 가지고 있어, 병원에 올 때 이미 약은 원하지 않는다는 생각을 가지고 온다.

실제로 영국에서 일반 인구를 대상으로 실시한 조사 연구에 따르면 85%가 항우울제는 중독성이 있다고 답했다. 하지만, 여러 연구에서 입증되었듯이 agomelatine은 갑자기 중단했을 때 금단증상을 유발하지 않으며 중단 후에도 즉시 우울증이 재발하지도 않는다.

항우울제를 지속하느냐의 여부는 항우울제 복용 후 단기간 내 환자가 경험하는 효과나 부작용에 달려있다. 의사가 환자에게 부작용이 없는 항우울제라고 권하고, 환자가 이를 복용한 후 곧 효과를 본다면 환자가 치료를 계속하는 동기가 생기는 것이다. 이런 점에서 agomelatine은 금단증상이나 재발을 우려하는 환자들이 안심하고 복용할 수 있는 항우울제이다.

2) 신속한 효과 발현

Agomelatine은 SSRI나 벤라펙신에 비해 낮 시간 기능을 조기에 개선시켜 환자가 더 잘 지내게 해 준다.

MDD 환자 332명을 대상으로 6주 동안 agomelatine과 venlafaxine을 비교한 이중맹검, 무작위, 이중맹검 비교 임상연구에서 agomelatine 25~50mg은 치료 첫 주에 이미 venlafaxine 75~150mg보다 낮 시간 동안의 민첩성을 개선시키고 기분을 더 좋게 만드는 효과가 유의하게 더 높았다(J Clin Psychiatry. 2007;68:1723) <그림 2>.


이는 임상 결과이지만, 실제로 agomelatine을 복용한 환자들을 통한 축적된 경험에 따르면, 다른 항우울제들은 치료 개시 후 초기에 수면 장애 등 불쾌한 부작용들을 경험하는데 agomelatine은 이런 부작용이 없다.

또한, agomelatine은 빠르면 치료 첫 주부터 venlafaxine이나 sertraline 보다 수면의 질과 CGI를 유의하게 호전시킨다. 따라서, agomelatine을 복용하는 환자들은 이런 장점들을 투여 초기에 경험할 수 있다.

3) 무쾌감증 개선

MDD 환자들이 경험하는 무쾌감증에 대한 agomelatine 25~50mg(n=30)과 venlafaxine XR 75~150mg(n=30)을 효과를 비교한 임상연구에서, agomelatine은 투여 첫 주부터 무쾌감 정도 척도인 SHAPS(Snaith Hamilton Pleasure Scale)를 venalafaxine 보다 유의하게 더 감소시켰다. 두 약제간 유의한 효과 차이는 8주 동안 유지되었다(J Clin Psychopharmacol. 2012;32(4): 487). 무쾌감증은 항우울제 복용 중일 때뿐만 아니라 MDD가 치료된 후에도 지속될 수 있다. 환자들은 이 느낌을 이전에 비해 감정이 둔해졌다고 하거나 주위 일에 무관심해졌다고 표현한다. Agomelatine은 무쾌감증을 호전시키는데 venlafaxine 보다 더 효과적이다.

Agomelatine의 우수한 부작용 프로파일

1) 이상 반응 발현율

항우울제 치료에서 환자가 불쾌감을 경험하지 않게 하려면 약물 관련 부작용이 적어야 한다. 우울증 환자 2,000명 이상을 대상으로 한 위약대조 임상연구에서 agomelatine은 위약과 비슷한 수준의 낮은 이상반응 발현률을 나타내었다. 이런 양상은 다른 임상 연구에서도 관찰되었고, 항우울제의 부작용을 연구한 메타분석에서도 agomelatine은 다른 항우울제에 비해 이상반응 발현률이 낮았다.

약물 복용의 지속 여부는 약물의 후기 부작용이 어떤가에 달려있다. 환자들은 치료가 필요하다고 느끼면 약물 복용을 지속하고, 치료가 몸에 해롭다고 생각하면 약물을 중단한다. 환자가 부작용을 과대평가하고 효능을 과소평가하면 치료 순응도가 떨어질 수 있기 때문에, 의사들은 환자가 효능과 부작용 측면을 정확하게 판단하도록 하는 것이 중요하다.

2) 체중 증가

TCA의 부작용 중에서 환자들이 약을 중단하게 되는 가장 큰 이유는 체중 증가이다. Agomelatine 25~50mg (n=633) 장기간 치료에서 체중이 감소, 유지, 증가한 환자의 비율은 위약군(n=525)과 유의한 차이가 없어, agomelatine은 체중에 영향을 주지 않았다(Data on file; adapted from Kennedy and Rizvi 2010). Agomelatine이 체중에 영향이 없고 5-HT2C 효과를 보이는 이유는 약물의 체내에 머무르는 시간이 상대적으로 짧은 속효성이기 때문이다.

Agomelatine의 적절한 복용 시간은 멜라토닌 수용체가 작용하기에 좋은 저녁시간 대이다. 따라서, agomelatine의 적절한 용량을 적절한 시점에 투여하면 부작용은 없을 것이다<그림 3>.


3) 성기능장애

우울증 환자들은 흔히 성기능 장애를 갖는데, 우울증이 회복되어도 성기능장애는 지속된다.

이중맹검, 다기관 임상연구에서 agomelatine과 venlafaxine XR이 성기능에 미치는 영향을 비교했다. 총 276명에게 agomelatine 50mg 또는 venlafaxine XR(목표 투여량 150mmg/d)을 12주 동안 투여했고, 환자들에게 성기능관련 설문조사를 했다. 그 결과, agomelatine은 venlafaxine XR보다 성욕구 장애와 오르가즘 장애를 덜 유발하여, 성기능 장애 위험이 더 낮은 것으로 나타났다(J Clin Psychopharmacol.2008 Jun;28(3): 329)<그림 4>.


결론

Agomelatine은 기존의 SSRI나 SSNI 계열의 항우울제에 못지않은 효능을 가지는 것으로 여러 임상 연구를 통해 입증되었다. 특히, 항우울 효과가 투여 후 초기부터 나타난다는 것이 장점이다.

Agomelatine은 환자의 우울증이 반응성 우울증인지 내인성 우울증인지에 상관없이 우울증 증상을 개선시키고 우울증 환자의 일주기 리듬을 회복시킨다. 새롭고 독특한 약리기전 덕분에 agomelatine은 높은 관해율 및 우수한 내약성을 가진다. 이는 환자들의 치료 순응도를 증가시켜 허가 사항에서 최소 6개월로 권고하고 있는 치료기간을 유지할 수 있게 한다. 이렇게 항우울제 치료를 장기간 지속하는 것은 치료 효과를 유지하고 우울증 재발을 방지하는데 도움이 된다.

Agomelatine은 성기능, 체중, 감정 부작용 측면에서 기존의 항우울제에 비해 우수한 부작용 프로파일을 가지므로, 환자 입장에서는 치료에 순응하기 수월하고 의사 입장에서는 환자가 치료 받도록 설득하기 적합한 약제이다. Agomelatine의 개시용량은 25mg이며, 치료에 반응이 불충분한 경우 50mg으로 증량할 수 있다.

다른 항우울제로의 전환률은 약 20%에 불과하고, 실제로 50mg까지 필요한 경우도 많지 않다. 항우울제를 처방할 때 부작용이 심하지 않으면 용량을 올리는 경향이 있는데, agomelatine의 경우는 간기능 이상의 위험이 증가하기 때문에 그렇게 하지 않는 것이 좋다. Agomelatine 25mg가 적절한 용량이다.

증례 보고

57세의 변호사로 수개월간 수면장애 및 피로감으로 고생하고 있고, 이전에 우울증 병력이나 가족력은 없다. 8개월 전 부인이 이혼을 요구한 이래 수면 장애가 생겼고, 아침에 피곤하고 집중력이 떨어진다고 했다.

이 환자는 우울증 증상이 있다는 사실을 모르고 있어 우울증 증상을 인정하지 않았고, 증상을 완화시킬 수 있는 약만 원했다. 그래서, 의사는 수면제로 졸피뎀을 처방했고 다음 진료를 예약했다. 그런데, 두 번째 내원 전에 부인이 자살함에 따라, 이 환자는 엄청난 정신사회적으로 엄청난 변화를 겪게 되었다. 환자는 예약을 취소했고 그 다음 달에 내원했다.

내원한 환자는 우울증 증상을 보였다. 큰 죄책감을 느끼고 있었고, 모든 활동에 대한 즐거움을 느끼지 못하며 무쾌감증을 나타내었다. 자살 충동, 심한 수면장애 충동, 불안, 집중력 장애로 인해 일을 제대로 하지 못했다. 환자는 항우울제 처방을 원하지 않았다. 이런 환자에게는 agomelatine이 적합하다고 판단하고, agomelatine은 부작용 위험이 낮다고 설명하면서 설득했다. 그래서, agomelatine 25 mg/day을 저녁에 한번 복용하도록 처방했고 필요시 졸피뎀을 추가 복용하도록 했다. 환자의 간기능에서 ALT와 AST는 정상이었다.

치료 후 15일이 지나고 내원한 환자는 우울증과 불안감이 많이 개선되었고 자살 생각이 없어졌다. 하지만, 아직 부인의 자살에 대한 죄책감과 무쾌감증, 수면 장애를 가지고 있었다. 하지만, agomelatine의 치료 반응 평가에서 핵심은 우울한 기분 개선이기 때문에, 이 환자는 치료 초기에 잘 반응한 것으로 평가했다.

Agomelatine 치료 후 3개월에 다시 내원했을 때, 환자는 관해를 나타내어 우울한 기분, 자살 생각, 무쾌감증, 불안감이 없어졌다. 전문적인 직업 활동이 크게 개선되었고, 수면 장애도 완전히 없어졌다고 했다. 이 환자는 우울증 첫 번째 삽화에 단독요법으로 잘 치료된 환자이다.

6개월 후 내원했을 때, 환자는 지난 3개월간 기분이 안정적이었다고 했다. 환자는 약을 끊어도 되는지 물었는데, 결국 치료를 계속하는데 동의했다. 이런 환자는 부작용을 경험하게 되면 치료를 중단하기 쉽기 때문에, 부작용이 적은 agomelatine은 치료를 유지하도록 설득하는데 매우 도움이 되었다. ▣


Q & A

오강섭 : Agomelatine이 우울증 치료에서 중요하게 작용하는 세로토닌 수용체에 전혀 영향을 주지 않는다고 합니다. Agomelatine/SSRI 병용요법과 agomelatine 단독요법을 비교한 임상 데이터가 있습니까?

Goodwin : 제가 알고 있기로는 agomelatine/SSRI 병용요법 임상연구는 없습니다. 실제 임상에서는 이 두 계열을 병용하고 있을 수 있지만, 이에 대한 임상 데이터는 없습니다.

Kasper : 현재까지 발표된 임상연구는 없지만, 실제 진료에서는 병용요법을 고려하기도 합니다. 예를 들어 SSRI 투여 환자들 중 일주기리듬 조절이 필요한 경우 흔하지는 않지만 agomelatine을 추가하기도 합니다. 단, fluvoxamine은 agomelatine 대사를 방해해서 혈중농도를 증가시키기 때문에 agomelatine과 병용금기입니다. 어쨌든, 두 계열의 병용요법 임상 연구는 없습니다.

정현강 : 항우울제로 치료받는 환자들은 수면 장애를 겪기도 하는데 수면제를 먹기는 싫어합니다. 이런 환자에서 agomelatine과 melatonin과의 병용요법 연구가 있습니까?

Goodwin : 없는 것 같습니다. 제 생각에는 이 두 약을병용하는 것은 그다지 논리적이지 않습니다. 왜냐하면agomelatine은 melatonin보다 M1/M2 수용체에 더 강하게 작용하기 때문입니다. 따라서, agomelatine에 melatonin을 추가한다고 해서 추가적인 효과를 더 얻을 수 있을 것 같지 않습니다. Melatonin에 agomelatine을 추가하면 추가적인 효과가 있을 겁니다.

Kasper : 예를 들어 SSRI을 투여하고 L-tryptophan를 추가하거나 SSRI에 5-hydroxy tryptophan을 추가하는 것이 같을까요? 임상연구 결과들을 보면 L-tryptophan, 5-hydroxy tryptophan, melatonin이 모두 다 우울증 치료에 별로 효과가 없었습니다. Melatonin은 일주기리듬은 어느 정도 바꿀 수 있을지 몰라도 수면 유도 작용이 매우 약해서 이를 추가할 이유를 모르겠습니다. Melatonin 투여 용량도 서양국가나 미국에서는 0.5mg/day라고 하고 동양에서는 2mg/day이 적합하다고 하는 등 명확하게 정해진 것이 없습니다. 제가 생각하기에 제일 중요한 이슈는 좋은 이 두 작용기전을 합하는 것입니다.

한창수 : 저용량을 복용하는 고령자나 더 낮은 용량을 필요로 하는 아시아 환자에게 적합한 용량은?

Kasper : 고령자군 연구에서 1일 17.5, 15mg을 투여했고, 어떤 환자들은 50mg까지 증량하기도 했는데, 아시아 환자에서도 25mg 미만으로는 투여하지 않는 게 좋을 것 같습니다. agomelatine 개발 프로그램은 1일 5mg부터 시작해서, 10mg, 25mg으로 연구했는데, 몇 년 후에 25mg이 적합한 용량으로결정되었습니다. 5mg, 10mg은 잘 듣지 않았기 때문에 아시아 환자군에서도 부작용이 나타나지 않는 한 1일 25mg을 투여하는 것이 현명하다고 생각합니다.

이창욱 : Agomelatine이 일주기리듬에 영향을 줘서 phase shifting 효과가 있다고 하는데, 수면 개선 효과가 나타나려면 얼마나 걸릴 거라고 생각하십니까?

Goodwin : 사람을 대상으로 한 연구는 동물실험만큼 정확하지 않았습니다만, 동물실험에서는 즉각적인 효과가 있었습니다. 약을 적절한 시점에 투여하면 중추 시계를 재설정하는 작용이 있었습니다. 수면에 대한 효과는 완전히 예측 가능하지 않습니다. 중추 시계를 재설정으로써 얻을 수 있는 이득은 이론적으로는 우울증 환자에서 볼 수 있는 수면지연 증상을 없애고 늦어진 대사 사이클을 아침에 맞춰주는 것입니다. 이론적으로 이 효과는 치료를 시작하면 매우 빨리 나타나야 합니다. 그런데, 수면은 생체 시계 외에도 다른 여러 요인들에 의해 영향을 받기 때문에, agomelatine이수면에 미치는 효과는 예측하기가 좀 더 힘듭니다.

Kasper : Agomelatine에 대한 연구가 없습니다. 사람에서 일주기리듬 연구를 하는 것이 쉽지 않습니다. 그런데, 확실한 측정법으로 얼굴 반응의 크기를 보는 방법이 있습니다. 우울증 환자에서는 얼굴 반응의 크기가 감소하기 때문입니다. 제가 한 연구에서, 1주일 후에 얼굴 반응이 증가했지만, 이런 결과가 수면 개선 효과와 직접 관련이 있다고 할 수 없습니다.

유범희 : Valdoxan의 항우울 작용기전에 대한 질문이 있습니다. 이는 melatonergic 및 5-HT2C라는 두 가지 작용기전을 가지고 있는데, 여기에 세포외 노르아드레날린 및 도파민을 증가시키는 작용도 있다고 했습니다. 어떤 것이 주요 작용기전이고 서로 어떻게 상호 작용합니까?

Goodwin : 제가 생각하는 가설은 노르아드레날린과도파민 효과는 5-HT2 작용에 의해 많이 매개된다는 것입니다. 이에 대한 이론적인 이유들이 있습니다. 하지만, melatonergic system도 기여하는 것을 완전히 배제할 수 없는데, 이는 동물실험에서 melatonergic 수용체가 활성화되는 것을 볼 수 있기 때문입니다. 건강한 지원자들을 대상으로 한 연구에서는 여러가지 작업 수행 시 나타나는 감정처리를평가했습니다.

그 결과, agomelatine을 투여하고 1주일 후 긍정적 감정에 대한 기억(recall of positive emotionalmaterial)이 증가했습니다. 이 효과는 여러 다른 항우울제에서도 볼 수 있고, 항우울제의 중요한 작용으로 생각되고 있습니다. 하지만, 얼굴표현의 인지(perception)에 대해서는 상대적으로 별로 효과가 없었습니다. Agomelatine은 SSRI와는 달리 감정과 기억에 대한 효과 이외에도 인지에 대해서도 제한적인 효과를 가지고 있는 것으로 보입니다. 이는 단순히 5-HT2C 수용체만의 문제가 아니고, 노르아드레날린및 도파민과도 연결되어 있습니다. 사람에서 감정과 기억의 기능을 어떻게 개선시키느냐의 문제가 아마도 핵심일 것입니다. 우리가 항우울 기전에 대해 50-60년이나 연구했지만, 아직 이해하지 못한게 많은 것 같습니다.

Kasper : 5-HT2 차단이 무엇을 의미하는지를 추가하고 싶습니다. 오래 전에 의사들이 한 augmentation therapy 중 하나가 비전형항정신병약을 저용량으로 추가 하는 것이었습니다.

주요 작용기전은 역시 이 약제들의 5-HT2 차단 작용이었습니다. 비전형항정신병약은 5-HT2를 차단해서 전구피질에서 도파민, 노르에피네프린을 유리시킵니다. 1970년대에 제가 젊은 의사일 때 senior doctor가 clozapine을 우울증 환자에게 주라고 했을 때, 저는 말도 안 된다고 생각했지만, clozapine을 추가하니 환자가 더 나아졌습니다. 이는 clozapine이 다른 작용기전도 있지만 5-HT2 차단작용도 있기 때문인 것 같습니다.

김영훈 : 우울증 치료에서 follow up할 때 증상을 물어보면 환자와 가족이 다른 의견을 가지고 있을 때가 있습니다. Follow up에서 가족을 인터뷰한 정식 연구가 있습니까?

Goodwin : 저는 개인적으로, 임상적으로 항상 그렇게 합니다.그런데, 앞으로 환자 follow up을 평가할 때 좀 더 생리학적인 방법으로 해야 할 것입니다. 새로운 기술들이 이를 가능하게 해 줄 것 같습니다. ▣

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