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Novel approach to ADL & BPSD

일시 : 2013년 5월 31일 (금) 19:00 장소 : 부산파크하얏트호텔

관리자 | 기사입력 2013/05/31 [23:50]

Novel approach to ADL & BPSD

일시 : 2013년 5월 31일 (금) 19:00 장소 : 부산파크하얏트호텔

관리자 | 입력 : 2013/05/31 [23:50]
 글싣는순서

▲ 좌장 김영훈 교수

(해운대 백병원) 

1. Overwiew of ADL & BPSD In Alzhiemer disease 
    김신겸 교수(순천향대부천병원) 

2. Impact of Rivastigmine on ADL & BPSD 
    곽경필 교수(경주 동국대병원)

3. Panel Discussion

Panel    김병수 교수(경북대병원), 이강준 교수(일산백병원)

 


 
Overwiew of ADL & BPSD In Alzhiemer disease

 

▲ 김신겸 교수 

ADL의 정의

연구에 의하면 치매의 여러 가지 문제가 되는 증상 중 일상생활수행능력(ADL), 행동문제, 인지문제, 대화소통의 문제가 환자에게 스트레스를 준다. 이 중 환자나 보호자를 좌절하게 만드는 가장 문제가 되는 증상은 ADL과 BPSD이다. 이에 알츠하이머병 환자를 진단하거나 치료함에 있어서 식사, 목욕, 옷입기 등의 일상생활기능 및 인지기능, 행동상의 문제를 평가하고 있다.

일상생활능력(activity of daily living, ADL)은 자신을 돌보기 위해 수행하는 모든 일상활동을 정상적으로 할 수 있는 능력을 말한다. ADL은 사람이 독립적으로 살아가는데 필요한 중요한 능력이다. ADL에 손실이 온 상태를 장애(Disability)라고 정의하고 있고, 결국은 치매에서 ADL의 장애가 ADL의 손상이고 이것은 dependence로 간주될 수 있다.

ADL은 basic ADL (physical ADL)과 instrumental ADL로 구분할 수 있다. 신체적 일상생활능력(basic ADL, BADL)은 대소변 가리기, 화장실 사용, 세면, 목욕, 식사, 옷 입기, 이동, 걷기, 계단 오르기 등 기본적인 삶을 유지하는데 필요한 육체적인 기능을 말하고 독립성을 가지는데 가장 필요하다. 도구적 일상생활능력(instrumental ADL, IADL)은 전화 사용, 물건 구입, 음식 장만, 돈 관리, 가정 돌보기, 교통수단 이용, 약 복용, 세탁, TV 보기 등 사회생활을 영위하기 위해 필요한 좀 더 복잡한 일상생활능력을 말한다.

ADL은 치매에서 가장 중요한 요소인 인지기능과 유일한 상관관계가 있다고 보고되었는데, 2007년도에 ADL과 인지기능의 상관성을 알아본 156개의 연구를 메타분석한 결과가 발표되었다. 보통 인지기능이 나빠지면 ADL이 나빠질 것이라 생각하게 되는데, 실제로는 인지기능이 linear하게 떨어질 때 ADL이 비슷한 속도로 떨어지지는 않는 것으로 나왔다. 21% 정도만 인지기능의 변화로 ADL의 변화를 예측하거나 설명할 수 있었다.

인지기능 중에서도 전반적인 인지기능과 실행능력이 기억력, 언어능력, 주의집중력, 시공간능력보다 좀 더 ADL과 연관성이 있는 것으로 나타났다.

치매에서 ADL의 임상적 유용성

ADL은 치매의 조기진단에 민감한 지표가 된다. 치매에서 BADL은 후기까지 유지되는데 반해 IADL은 초기에 손상을 보이기 때문에 조기진단의 민감한 척도가 된다. 특히 IADL 중 전화 사용하기, 교통수단 이용하기, 약 복용하기, 재정 관리는 조기 치매를 스크리닝하는데 유용할 수 있다. 경도인지장애(MCI)에서도 IADL의 문제가 있을 수 있으며, 이는 AD로의 진행에 있어서 가장 좋은 예측인자가 된다.

MCI가 original criteria에서는 amnestic MCI이어서 기능적인 문제는 거의 보전되는 것으로 정의되었는데 이후 2004년 criteria에서는 경미한 정도의 ADL 손상이 있을 수 있다고 확장되었고 2011년 criteria에서는 MCI 상태를 dependency를 유지할 수 있는 상태라고 정의하여 좀 더 MCI 범위가 넓어졌다.

ADL은 환자가 얼마나 독립적으로 잘 생활할 수 있는지를 평가하고 이것을 통해 환자 치료 계획을 세우는데 유용하게 사용된다. 실제 보호자는 현실적인 문제를 걱정하게 되는데, 환자가 언제까지 운전할 수 있을지, 약을 제대로 복용할 수 있는지, 가전제품을 어느 정도 허용해야 하는지에 대해 고민하고 있고 환자의 현재 ADL 수준을 잘 평가한다면 환자의 안전, 위생, 영양문제에 대해 어느 정도의 감독과 보호를 할 것인지 상의할 수 있게 된다. 또한 ADL 평가는 새로운 약물의 효능을 평가하는데 유용하게 쓰일 수 있다. 반복된 검사를 하다 보면 인지기능의 경우 학습효과(learning effects)가 생기는데, ADL은 그런 것이 적다. 그래서 실제 호전된 정도나 악화된 정도를 평가하는데 조금 더 valid하다.

AD 환자에서 ADL에 대한 cholinesterase inhibitor (ChEI)의 치료 효과를 평가한 연구를 보면, 경증-중등증, 중등증-중증, CVD를 동반한 AD 환자를 대상으로 한 donepezil, galantamine, rivastigmine 연구가 있다. Donepezil 연구는 경증-중등증 환자를 대상으로 10mg을 사용한 24주 연구와 1년 연구에서 위약대비 positive result가 나왔는데 그 외 연구에서는 결과가 좋지 않았다. 경증-중등증에서는 효과가 그리 좋지 않았고 오래 지속되지 않는 것으로 나왔다. 대신 중등증-중증 연구에서는 positive result를 보였다. Galantamine 연구의 경우 몇몇 연구에서 고용량을 사용했을 때 positive result를 보이기도 했고 실패한 연구도 있었다. Rivastigmine은 CVD를 동반한 AD 환자에서 긍정적인 결과를 보였다.

BPSD의 정의 및 분류

BPSD는 치매에서 중요한 분야임에도 불구하고 인지능이나 다른 분야에 비해서는 임상연구가 늦게 시작되었다. 1980년까지도 연구가 드물었는데 1986년에 치매에서의 초조 증상을 가지고 도구를 개발했는데 그것이 계기가 되어 이후부터 임상연구가 많이 진행되었고 behavioral AD라는 평가도구도 긍정적인 역할을 하게 되었다.

치매에서 행동문제(behavioral problem)를 정의하는 용어로 behavioral disturbance, neuropsychiatric symptoms, non-cognitive symptoms이 사용되었는데, 1996년 IPA에서는 이러한 용어들이 막연하고, non-medical하고, 모호하다고 해서 행동증상과 정신증상을 같이 포함하고 치매에서 나타나는 모든 증상을 아우른다는 의미에서 BPSD의 사용을 권고하였다.

IPA에서는 BPSD를 증상의 빈도, 환자나 보호자에게 주는 distress 정도에 따라서 세 그룹으로 구분하였다. Group I은 가장 흔하고 고통이 가장 큰 증상으로 망상, 환각, 우울감, 불안, 불면증, 신체적 공격성, 배회, 좌불안석하는 증상이 속한다. Group II는 중등도 정도의 빈도와 고통을 나타내는 증상으로, 오인, 초조, 소리지르기가 속한다. Group III는 behavioral problem만 있는데 울기, 욕설하기, 따라다니기, 반복 질문하기가 속한다. 

치매에서 나타날 수 있는 정신병

치매에서 나타날 수 있는 정신병(Psychosis)은 망상, 환각, 오인으로 나눌 수 있는데, 망상은 AD 환자의 60%가 경험하는 것으로 보고되어 있다. 가장 흔한 내용은 ‘사람들이 내 물건을 훔쳐간다’는 것이고, 그 외 ‘자기를 버리려 한다’는 것이 있다.

환각의 경우, 환청보다는 환시가 더 흔하게 나타난다. 오인은 망상과 다르게 자극이 주어진 것으로 착각이 반복되면서 망상적 수준에 이르는 정도를 말하며, 가장 흔한 내용이 ‘지금 내가 있는 집이 우리 집이 아니다’와 ‘내 배우자가 사기꾼이다’라는 것이다.

2000년에는 AD의 정신병에 대한 진단기준이 제시되기도 했는데, 환시(또는 환청)와 망상 중 한 가지 이상의 증상이 있어야 하고, 알츠하이머 타입의 치매로 진단받아야 하고, 치매 증상과 정신병 증상의 시간적 발생시기(onset)가 맞아야 하는데, 즉 치매가 발생한 이후에 정신병이 나타난 경우에 진단할 수 있다. 1달 이상 지속되어야 하는데, 매일은 아니더라도 가끔 나타나더라도 한 달 이상 나타나야 하며, 환자 본인이나 다른 사람의 기능(function)에 유의한 장애를 줄 때 진단할 수 있다.

무감동은 감정, 느낌, 관심, 동기부족으로 정의될 수 있는데, 1991년 Marin이 기준을 제시하였다. Marin criteria를 사용한 연구를 보면, AD 환자에서 무감동의 유병률은 19-47%로 범위가 넓다.

Starkstein 등의 연구에서는 무감동만 나타나는 경우가 14%, 무감동과 우울증이 동반되는 경우가 23%였다. 무감동과 우울증은 구분하는 것이 중요한데, Starkstein은 depressive scores가 높지 않은 경우는 우울증을 배제하고 무감동으로 진단하는 것이 좋겠다고 제시하였다.

무감동의 진단기준을 살펴보면, A-D가 모든 기준을 만족해야 한다. A는 동기의 상실로, 이전 수준이나 그 나이, 문화에서 기대되는 수준에 비해 동기가 많이 저하되는 경우를 말한다. B는 행동, 인지, 감정 3가지 항목 중 적어도 2가지 항목에서 initiation 증상과 responsiveness 증상 중 하나를 가지는 경우를 말한다. 행동의 항목은 목적지향적인 행동의 상실을 말하고 인지의 항목은 목적지향적인 인지활동의 상실, 감정의 항목은 감정 자체의 감소, 상실을 말한다. 행동 항목에서 initiation 증상은 먼저 대화를 시작하는 것을 안하고, 늘 하던 행동을 잘 하지 않는 경우에 기능이 떨어져 있는 것이고, responsiveness 증상은 대화에서 상대방 말에 반응하지 않거나 사회적 활동에 참가하는 것이 떨어져 있는 것을 말한다. 인지 항목과 감정 항목도 initiation 증상과 responsiveness 증상으로 나누어서 진단기준을 제시하고 있다.

우울증은 좀 더 중요한데, NIMH에서 mDD 에피소드의 기준보다 좀 덜 엄격하면서 민감도를 좀 더 높일 수 있는 기준을 제시하였는데, AD에서 우울증이 많이 동반되고 AD 증상을 악화시키는 요인이기 때문에 좀 더 적극적으로 밝혀내고 치료하자는 의도인 것 같다.

환자는 먼저 AD 진단을 받아야 하며, mDD 에피소드에서는 9가지 중 5가지 증상이 있는 경우인데 여기서는 한 가지가 빠지고 대신 social isolation 또는 withdrawal, irritability이 들어가며 3가지 이상의 증상이 있을 때, 이런 증상이 거의 매일은 아니더라도 2주 정도 지속될 때 진단할 수 있다.

초조는 환자의 요구나 혼동에서 비롯된 것이 아닌 것으로 판단되는 부적절한 언어, 음성, 행동(motor activity)으로 정의될 수 있다. Cohen-Mansfield inventory에 있는 내용을 보면 physically nonaggressive behavior, physically aggressive behavior, verbally nonaggressive behavior, verbally aggressive behavior로 나누어서 구분할 수 있다. 

BPSD의 빈도

BPSD의 빈도를 보면, 여러 가지 연구에서 25~80% 정도로 보고하였고 최근에는 80%가 넘는 것으로 보고하고 있다. Lyketsos 등의 치매에서 BPSD 빈도 연구에 의하면 치매 환자의 80%에서 적어도 하나 이상의 BPSD 증상이 있었고 흔한 증상은 무감동(36%), 우울증(32%), 초조/공격성(30%)이었다. 국내에서는 윤종철 등이 AD에서 BPSD 빈도에 관한 연구를 하였는데 AD 환자의 95%에서 하나 이상의 BPSD가 나타나며 자극과민성(76.2%), 무감동(72.3%), 우울증(68%)이 가장 흔하였다. 

BPSD의 원인

BPSD의 neurobiology를 규명하려는 연구들이 있었는데, 현재까지 비교적 명확하다고 생각되고 있는 것은 frontal lobe과 limbic 부위가 정신병 증상의 발생과 연관성이 있으며, 무감동이 anterior cingulate gyrus와 연관성이 있고 탈억제(disinhibition)가 orbitofrontal cortex와 연관성이 있다는 것이다. 나머지는 논란이 있으며, 연구마다 다른 결과를 보인다.

BPSD의 원인은 여전히 명확하지 않으며, 오히려 개인 성격이나 스트레스에 대한 반응, 환경변화, 보호자가 바뀌는 것 등 정신적인 요인, 사회적 요인, 그 외 다른 요인이 같이 작용하여 BPSD의 발생에 영향을 미치는 것으로 보는 것이 더 적절하다.

AD에서 어떤 요인에 의해 아밀로이드 및 Tau 병리가 생기고 이로 인해 시냅스의 기능부전이 오며 neuronal loss가 와 결국 인지능이 떨어지고 BPSD가 생긴다고 scheme을 제시하고 있는데<그림 1>, 몇몇 증상은 치매 조기 증상처럼 나타난다. 특히 우울증과 같은 기분 증상은 치매 전에 나타난다.


하지만 많은 연구에서 BPSD와 인지기능 저하의 연관성이 많이 떨어지는 것으로 보고하고 있어서 BPSD가 치매 자체의 병태생리와는 다른 기전에 의해 발생하는 것이 아닌가 얘기되고 있다. 

BPSD의 치료

BPSD 치료에서 제일 중요한 것은 윈칙을 가지는 것이다. 증상을 조절해서 빈도, 강도를 낮추어 스트레스를 덜 주는 것을 목표로 하는 것이 바람직하다. 그리고 주변인과 환자의 안전을 확보하는 것이 중요하다.

치료의 초기 전략은 비약물 요법이다. 왜냐하면 환자의 증상 이면에는 정신사회적 문제가 있을 수 있고 이를 밝혀내는 것이 중요하며 또한 현재까지의 약물치료의 결과들이 제한적이기 때문이다.

항정신병 약물은 뇌졸중과 사망의 위험을 증가시키는 것으로 보고되어 있고, 항우울제 연구도 결과가 좋지 않다. Systemic reviews에서 비약물학적 치료나 정신치료가 약물치료에 버금가는 효능을 보였고 안전성은 훨씬 좋은 결과를 나타냈다. 

BPSD의 비약물 치료

BPSD의 비약물 치료는 행동적 개입, 오락치료, 정신치료로 구분될 수 있다. 우울증은 환자가 즐거워하는 활동을 제시하면 되는데 예를 들어 가벼운 운동이 효과적이며, 초조와 공격성을 보일 때는 음악이나 비디오 보기, 육체적 접촉이 도움이 될 수 있다. 배회하는 경우에는 원인을 파악하고 여기가 어디인지 계속 확인시켜 주어야 하며, 안전 팔찌 착용을 권고하고 있다. 부적절한 성적행동이 있는 경우에는 옷을 벗거나 자위행위 시 옷을 입히고 독립된 공간으로 이동하여 안정시키고 직면시키지 않도록 한다.

오락치료 중 음악치료는 불안과 좌불안석증을 감소시키고 수면을 유도하며 적대감을 감소시킨다. 그 외 종교활동, 애완동물치료, 미술치료, 운동치료가 오락치료에 포함된다. 환자의 정서적인 유대를 높이기 위해 개인정신치료가 가능하며 가족치료를 통해 보호자의 부양부담을 줄이는 시도가 중요하다. 그리고 집단치료를 통해 감정을 토론하고 문제를 명확히 하며 상실을 다루는 치료를 할 수 있다.

최근 23개의 무작위대조연구를 메타분석한 연구결과가 발표되었는데, BPSD의 빈도 및 중증도의 변화, BPSD에 대한 caregiver들의 반응, distress 변화를 평가하였다. Caregiver에게 BPSD를 다루는 법, 환자와 좀 더 잘 의사소통하는 법, 여러 가지 기술을 좀 더 잘 가르치는 방법, 문제해결방법을 가르치고 환자와 같이 할 수 있는 활동을 계획하고 환경을 변화시키고 사회적 지지망을 높이며 caregiver가 스스로 건강을 챙기고 스트레스를 관리할 수 있는 교육이 포함되었다.

이러한 교육이 환자의 BPSD를 낮출 수 있는지에 대해 보면, effect size가 0.34로 유의하게 효과가 있는 것으로 나타났다. 보호자의 distress를 낮출 수 있는지에 대해서는 effect size가 0.15로 효과가 있는 것으로 나타났다. 비약물 치료의 장점은 비교적 약물치료에 버금가는 효과를 이룰 수 있고 환자나 보호자가 참여한다는 기분을 줄 수 있으며 약물 부작용을 경험하지 않는다는 측면에서 이점이 있다고 하겠다. 

BPSD의 약물 치료

약물치료는 비약물 치료가 실패했을 때 사용할 수 있는데, ChEI, memantine 등이 도움이 될 수 있다. 치매약물을 사용했음에도 불구하고 BPSD 증상이 지속되면 항정신병 약물을 사용할 수 있다. 이런 약물은 4`6개월 정도 사용하고 나서 주기적으로 줄여 나가면서 어느 정도 용량이 필요한지, 어디까지 사용할 것인지를 결정하는 것이 원칙이다.

2002년 BPSD에 대한 AChEI의 효과를 요약한 자료가 발표되었는데 약물마다 조금씩 다르다<그림 2>.


AD나 그 외 치매에서도 장기적 효과가 있는지, 치료를 통해 다른 항정신병 약물의 사용을 줄일 수 있는지, 중등도에 상관없이 효과가 있는지, 증상 중에 가장 흔한 초조, 무감동, 우울증, 불안에 효과가 있는지, 정신병 증상에 효과가 있는지, 그 외 안전성 이슈에 대한 항목을 평가하였다. Donepezil은 선택적 AChEI인데, 1년 정도는 효과가 있지만 2년 이상의 장기적 효과가 적고 다른 약물의 사용을 줄이는데도 효과적이지 않은 것으로 나왔다. 중증이면서 거동할 수 있는 환자에서는 효과적이었고 다른 중증도의 환자에서는 효과적이지 않았다. AD 환자에서 초조, 무감동, 우울증, 불안 증상에는 효과적이었지만, EPS 위험, 약물상호작용 측면에서 주의해서 사용해야 한다.

Galantamine은 연구가 많지 않은데 경증 AD, AD 환자에서 불안, 무감동 증상에 효과가 있는 것으로 보고되었다. Donepezil과 비슷하게 초조, 우울증, 혼동을 야기할 수 있어서 주의해야 한다.

Rivastigmine은 많은 연구가 실시되었는데, 2년 연구에서 AD 환자 이외에서도 장기간 효과가 나타났다. 경증, 중등증, 중증 환자에서도 일관된 효과가 나타났다. AD 이외에 LBD, PDD에서도 정신병 증상, 초조, 무감동, 우울, 불안 증상에 효과가 있었다. 비교적 다른 약물에 비해 약물상호작용과 부작용이 적은 것으로 보고되어 있다.

비정형 항정신병 약물에 대해 살펴보면, 대규모 연구인 CATIE-AD, Cochrane review에서 보면 olanzapine, risperidone이 비교적 공격적 행동이나 정신병 증상에 효과적이며 quetiapine은 효과가 덜하다는 결과를 보여 주고 있다. 이런 효과는 제한적이었는데 연구과정에서 탈락하지 않은 환자군에만 한정되어 나타났다. 그리고 효과가 있더라도 EPS, 뇌졸중, 심혈관계 사건의 위험을 증가시키기 때문에 이러한 위험성을 상회하는 효능은 유용성이 있다고 보기 어렵다고 결론을 내리고 있다.

메타분석 중 risperidone 12주 무작위대조연구와 관련된 이상반응을 정리한 것을 보면, 사망 위험을 1.5-1.8배 높이며, 인지기능도 떨어뜨리고, 뇌졸중 및 심혈관계 사건을 3-4배 높이며 부종, 감염, 추체외로 증상도 2-3배 더 많이 발생하는 것으로 보고되었다.

2005년 JAMA에 발표된 논문은 FDA에서 경고박스를 넣도록 한 근거가 되는데, AD 환자에서aripiprazole, olanzapine, risperidone, quetiapine이 전체적으로 위약에 비해 사망위험을 1.7배 정도 높이는 것으로 나왔다.

이 연구로 인해 이러한 약물을 일정기간 사용하고 그 이후에는 철저한 평가를 통해 사용을 계속할 것인지를 결정하라고 제시되었다.

DART-AD trial (The Dementia Antipsychotic Withdrawal trial)에서는 항정신병 약물(thioridazine, chlorpromazine, haloperidol, trifluoperazine, risperidone)을 3개월간 사용한 다음 12개월까지 계속 사용한 군과 위약으로 교체한 군으로 나누어 사망률을 살펴보았다.

연구결과, 위약으로 교체한 군에 비해 항정신병 약물을 계속해서 사용한 군에서 사망률이 유의하게 높았다.

사망위험에 대해 각각의 약물간 비교하는 후향적 코호트 연구가 진행되었는데 risperidone, olanzapine, quetiapine, haloperidol, valproic acid을 비교하였다.

Risperidone을 reference로 했을 때 haloperidol은 1.5배 정도 사망위험이 높았고 olanzapine, valproic acid는 비슷했으며 quetiapine은 조금 낮은 것으로 나왔다.

요약

ADL과 BPSD는 환자 및 보호자로 하여금 좌절감을 초래하는 치매의 중요한 측면이다.

ADL은 치매의 주요증상인 인지손상과 상관관계가 있지만, 인지기능검사 점수는 ADL의 1/3정도만을 설명한다. 따라서, 인지기능과 일상생활기능은 독립적으로 평가해야 한다. ADL은 치매의 조기 진단, 환자의 조호 계획 수립에 유용한 평가 요소이며, 약물치료의 효과를 평가하는 중요한 척도이다.

BPSD는 치매환자의 80%에서 1가지 이상의 증상이 나타나는 치매의 주요 측면이다. BPSD 치료는 가능한 비약물 치료가 우선이지만, 비약물 치료에 실패하거나 심한 증상에서 약물치료를 시도할 수 있다.

BPSD나 ADL 치료에 AchEI나 NMDA antagonist를 사용하는 것이 도움이 된다. 망상, 무감동, 탈억제 등 전두엽 관련 증상의 치료에는 rivastigmine이 보다 유용하다. Donepezil은 우울, 불안 등 기분 증상 치료에 효과적이다. 비정형 항정신병 약물은 BPSD 치료에 효과적이지만 뇌혈관질환 및 사망의 위험성을 증가시킬 수 있다. ▣


 
Impact of Rivastigmine on ADL & BPSD 

▲ 곽경필 교수  

ADL에서 Rivastigmine의 효과

오늘은 ADL에서 rivastigmine의 효과에 대해 두 가지 연구를 소개하고자 한다.

우선 EXCEED 연구는 rivastigmine과 donepezil을 head to head로 비교한 것으로, 장기간 효능 및 안전성, 내약성을 비교하였다. 중등증-중증 알츠하이머병 환자를 대상으로 실시한 무작위, 이중맹검, 다기관 연구였고, 2년간 진행하였다. 998명을 무작위 배정하였는데 rivastigmine군은 52.7%, donepezil군은 63.5%가 최종적으로 연구를 완료하였다.

고전적인 연구이기 때문에 일차평가지표로 SIB를 평가하였는데, 두 약제간에 유의한 차이를 보이지 않았다. 이차평가지표로는 ADCS-ADL, GDS, MMSE, NPI-10을 평가하였는데, ADCS-ADL 항목에서 rivastigmine 투여군에서 donepezil 투여군에 비해 14% 더 우수한 효과를 보였다<그림 1>.


인지능, BPSD에서는 큰 차이가 없었으나 ADCS-ADL, GDS 항목에서는 rivastigmine이 더 우수한 것으로 나타났다. 그리고 이 연구에서는 LBD 양상을 가지고 있는 AD 환자에서 rivastigmine이 donepezil에 비해 ADCS-ADL 결과가 더 좋았다.

두 번째로 IDEAL (Investigation of transDermal Exelon in ALzheimer’s disease)연구는 rivastigmine 패취제가 나온 이후 rivastigmine 패취제와 캡슐제를 비교한 것이다.

위약군, rivastigmine 패취군(5→10cm2), rivastigmine 패취군(5→20cm2), rivastigmine 캡슐군(3→12mg)으로 나누어 효능 및 안전성을 비교하였다. ADCS-ADL 항목에서 위약군에 비해 rivastigmine 캡슐군과 패취군 모두에서 유의한 차이로 효과를 보였다<그림 2>.


IDEAL 연구 결과 중 ADL에 대한 사후분석이 실시되었는데, ADCS-ADL을 BADL(8항목), high level function ADL(9항목), autonomy ADL(6항목)로 분류하였다.

High level function ADL은 전화사용하기, TV 보기, 대화하기 등을 포함하며 autonomy ADL은 음료준비하기, 식사준비하기, 여행하기, 물건사기 등을 포함하는데, BADL은 치매의 진행단계 중 나중에 손상되고 high level function ADL, autonomy ADL인 complex instrumental ADL은 BADL보다 오히려 더 조기 단계에 손상된다.

이 연구에서는 high level function ADL, autonomy ADL 항목에 있어서 위약군에 비해 rivastigmine 패취군, 캡슐군 모두에서 유의하게 효과가 있는 것으로 나타났다<그림 3>.


BADL은 간병인의 부담과 연관이 있었고, high level function ADL, autonomy ADL은 환자와 간병인의 삶의 질과 연관이 있었다. ADL 각각의 항목에 대한 rivastigmine의 효과를 알아보는 연구도 실시되었는데(Int J Geriatr Psychiatry 2011; 26: 356-363), rivastigmine 캡슐군과 패취군의 경우 위약군에 비해 설거지, 음료준비, 쓰레기 버리기, 여행하기, 쇼핑목록 선택하기, 집밖에서 있었던 일에 대해서 말하기, 글쓰기, 가전제품사용하기 항목에서 유의한 개선을 보였다<그림 4>.


OPTIMA 연구는 AD 환자의 장기적 관리에 있어서 rivastigmine 패취제의 가장 적절한 사용에 대해 알아보기 위해 실시되었다.

Rivastigmine은 용량의존적인 효과를 보이며, 패취제의 경우 오심, 구토 등의 부작용이 고용량에서도 저용량과 별 차이가 없는 것으로 보고되어 좀 더 고용량을 사용하는 것이 좋지 않을까 제시되었다.

Rivastigmine 10cm2 패취제를 사용한 후 기능감퇴가 없는 사람은 계속 그대로 사용하고 기능감퇴가 있는 사람은 10cm2 패취군과 15cm2 패취군으로 무작위 배정한 후 추적 관찰하였다. ADCS-IADL 항목에서는 10cm2 패취제보다 15cm2 패취제에서 통계적으로 유의하게 더 효과가 우수한 것으로 나타났다<그림 5>.


BPSD에서 Rivastigmine의 효과

BPSD는 AD 환자의 80%가 경험하는 것으로 보고되어 있다. BPSD에 대한 rivastigmine의 효과를 살펴 본 EXACT 연구에 의하면, rivastigmine 투여 시 주의력, 무감동, 불안, 초조의 4가지 증상이 60% 이상의 환자에서 개선되었다<그림 6>.


특히 주의력 항목에서 통계적으로 유의하게 더 좋은 효과를 보였다. AD 환자에서 기본적으로 많이 발견되는 무감동, 불안에 rivastigmine이 효과가 있기 때문에 항정신병 약물을 사용하지 않고 기다려 볼 수 있는 이론적인 근거가 되지 않을까 한다.

집중력 저하는 특히 일상 생활에서 많은 어려움을 일으킬 수 있어서 문제가 된다. 집중력과 주의력 유지의 장애가 AD보다 더 큰 Lewy body dementia(LBD)와 Parkinson’s Disease dementia(PDD) 연구에서도 rivastigmine의 사용이 집중력의 유의한 호전과 연관이 있는 것으로 입증되었다.

정상인의 뇌에서는 AChE가 주로 작용을 하는 효소이지만, AD 환자에서는 AChE의 기능은 감소하고 BuChE의 역할이 증가한다.

따라서 AChE과 BuChE을 모두 억제하는 rivastigmine이 이점이 있다고 할 수 있다. 또한 BuChE가 subcortex, limbic system에 많이 분포되어 있기 때문에 BuChE 억제작용을 하는 rivastigmine이 BPSD에도 임상적 효능을 보이는 것이 아닌가 생각된다.

현재까지의 연구에서 rivastigmine이 불안 증상에 효과가 있다고 보고되었는데, 최근 한 연구에서 AChEI를 사용하였을 때 우울증이 더 심해지는 것으로 보고되어 BPSD에 대한 AChEI의 효능에 대해서는 좀 더 정리가 되어야 할 것으로 생각된다.

EXCEED 연구의 후향적 분석을 살펴보면, 적어도 1회 효능조사를 한 환자군, 적어도 16주간 치료를 받은 환자군, 연구를 완료한 환자군 모두에서 rivastigmine과 donepezil간에 BPSD에 대한 효과의 차이가 있는 것으로 나타났다. 특히 불안, 망상, 무감동, 탈억제, 수면의 항목에서 donepezil보다 rivastigmine이 더 효과적인 것으로 나타났다<그림 7>.


요약

Rivastigmine은 초기에 퇴행하는 ADL을 개선해 주고, 효과적인 BPSD 증상조절을 하는 약제이다. ▣

 

Panel Discussion

▲ 좌로부터 이강준 교수(일산백병원), 김병수 교수(경북대병원)     © 후생신보

 

김병수 교수 : 환자들이 BPSD 증상을 많이 호소하고 있고 가족이 고통을 겪는 증상인데도 불구하고 우리가 사용할 수 있는 약제는 많이 제한되어 있습니다. 텍스트북에서는 비약물 치료에 대해 많이 강조하지만 가족에게 설명하거나 실제 시행할 때 제한이 많기 때문에 결국 약물을 어떻게 선택하고 사용할 지 고민하게 됩니다. 약을 사용하다 보면 한 환자에게 항정신병 약물, 항우울제, 기분안정제 등을 동시다발적으로 처방하고 있는 경우를 많이 경험하는데 그만큼 BPSD나 ADL 문제가 개선이 쉽지 않고 어려움이 많은 것 같습니다. 임상에서 donepezil, rivastigmine을 최고 용량으로 유지하다가 환자가 계속 나빠지고 보호자가 좌절감을 호소하면 같은 기전의 약물이지만 바꿔보는 것이 도움이 될 수 있고 한 번씩 시도를 해보기도 하는데 때때로 괜찮은 반응을 얻었던 적이 있습니다. 이 약을 사용하면서 이론적 근거가 있지 않을까 궁금하기도 하고 찾아보고도 싶었는데 오늘 강의를 듣고 이론적 근거가 있구나 생각하게 되었습니다.
 
많이 사용해 오던 항정신병 약물이나 valproic acid가 노인에게 위험성이 많다는 보고가 연이어 나오고 있습니다. 초조 증상에 valproic acid를 많이 애용하던 편이었는데 제 작년에 valproic acid가 뇌위축을 가져 오고 1년까지는 인지기능을 떨어뜨린다는 논문이 보고되어 요즘은 무슨 약을 사용해야 하나 고민을 많이 하고 있습니다. 앞으로 고용량 약제가 나온다는 것이 기대가 되고 환자에게 도움을 줄 수 있었으면 합니다. ADL에 대한 연구가 많이 필요한데 사실 ADL이 환자의 성별, 신체적 상황, 며느리랑 거주하는지 아닌지 등의 생활적 요소, 문화적 맥락이 점수에 영향을 많이 미치므로 평가가 쉽지 않고 보호자에 의해 채점을 하게 되므로 그런 부분에서 편차가 많이 생기는 것 같아 연구가 쉽지 않습니다. 따라서 ADL을 좀 더 정확하게 평가할 수 있는 척도를 우리 문화에 맞게 개발해야 하지 않나 생각됩니다. BPSD를 조사할 때 NPI를 주로 사용하는데 뒷부분에 나온 논문을 보면 NPI 증상 12가지를 위약군이나 다른 약물군과 비교하면서 p값을 0.05나 0.1로 잡으면 너무 많은 가설이 한 분석에 포함되어 우연히 발견되는 것이 유의하게 나오지 않나 염려됩니다.

이강준 교수 : ADL이 보호자의 부담, 삶의 질에 많은 영향을 주는데, ADL을 주로 관장하는 영역이 frontal lobe system이라고 알고 있는데, 그 중에서도 특히 실행기능과 주의력이 많이 관련되므로 rivastigmine이 그런 부분을 좋게 하는 것이 아닌가 합니다. Rivastigmine이 PDD, LBD에 효과가 있는 것이 그 부분에 작용해서 주의력을 올리기 때문이 아닌가 생각이 들었습니다. 그런데 ADL이 좋아지긴 하지만 항정신병 약물을 사용해서 정신병 증상이 좋아지는 것만큼은 아니고 경미한 정도로 좋아지기 때문에 거기에 대해서는 자세하게 체크할 수 있는 체계가 있었으면 좋겠다는 생각이 들었습니다. BPSD도 neocortex, limbic system에 문제가 있고 그 연관성이 깨지고 문제가 있을 때 나타나는 것인데 그 부분에 BuChE가 많이 분포하기 때문에 rivastigmine이 더 효과가 있을 것이라 생각해서 나온 것으로 알고 있습니다. 그런 측면에서는 다른 약에 비해 특장점이 있다고 봅니다.

초반에는 AChE가 농도가 더 높은데 치매로 진행됨에 따라 BuChE의 농도가 높아지는 것으로 봐서는 초기, 중기까지 치매를 치료할 때 rivastigmine이 좀 더 장점이 있지 않을까 생각합니다. 문제 제기를 하자면 MMSE 점수만 가지고 치매약을 사용하는데 BPSD가 초반에 나타날 수 있고 ADL이 설명할 수 있는 부분이 20%밖에 되지 않습니다. 치매가 인지능만 보는 것이 아니고 ADL, BPSD 등 여러 가지를 보는 것인데 MMSE 점수만으로 보험적용을 하는 것은 문제가 있지 않나 생각합니다. 패취제랑 경구용제 중 어느 것이 더 좋은가에 대해서 얘기를 많이 하는데, 환자들은 경구용제만 있다고 알고 있기 때문에 패취제가 있다고 하면 훨씬 더 선택의 폭이 넓어집니다.

제 경험으로는 초반에는 패취제가 경구용제보다 부작용이 더 적었습니다. 저는 패취제의 사용이 30~40% 정도로 꽤 많습니다. 패취제를 사용하고 피부부작용이 생겨 경구용제로 바꿀 때 훨씬 부작용이 덜한 것을 느낍니다. ADL 중에서 설거지하기, 쓰레기 버리기는 좋아지는데 어떤 항목은 효과가 없어서 어떤 기전일까 궁금한데, ADL도 워낙 문제가 다양하니깐 분야에 따라서 variability가 있기 때문에 거기에 대해서도 논의가 되면 좋지 않을까 생각합니다.

곽경필 교수 : 정신분열병도 positive symptom, negative symptom, 다른 인지능으로 나누어서 평가하는데 치매환자한테는 이런 약도 사용하면서 보호자가 좋다면 좋다고 생각했던 것 같습니다. BPSD의 기전적인 부분을 잘 모르지만 NPI에만 너무 의존했는데 앞으로는 좀 더 세분화해야 하지 않을까 합니다.

김신겸 교수 : BPSD 증상 중 어떤 증상은 항정신병 약물이나 항우울제를 사용하면 금방 좋아지는데 아무 곳에나 소변보기, 소리지르기, 배회 증상은 정말 약으로 조절이 안됩니다.

그걸 보면서 그런 부분은 비약물 요법 밖에 없지 않나 생각이 듭니다. 약을 사용해도 별 차이가 없으면 결국은 가족치료나 보호자 교육을 해나가야지 않나 합니다. 엑셀론 패취제는 10cm2 패취제, 15cm2 패취제 간에 인지능 이외에 다른 척도에서도 차이를 보이는지요?

곽경필 교수 : 인지능의 경우 16주에서는 차이가 있었고 연구종료시에는 간격이 약간 좁아졌습니다. ADL은 차이가 많이 났습니다. 10cm2 패취제보다 앞으로 15cm2 패취제가 더 효과적일 것으로 생각됩니다.

김신겸 교수 : Donepezil은 3mg에서 13mg으로 갈 때 부작용이 심해졌는데 엑셀론 패취제는 10cm2 패취제에 비해 15cm2 패취제에서 내약성이 어떤지요?

A : OPTIMA 연구는 기본적으로 48주 연구인데 디자인을 보면 기능감퇴가 있는 환자에서 10cm2 패취군과 15cm2 패취군으로 배정했고 인지능을 평가했는데 24주까지는 p value 상 효과가 더 좋았고 48주로 진행되면서 줄어 들었습니다. ADL은 48주 내내 두 군간 많은 차이가 나타났습니다. 15cm2 패취제의 내약성은 10cm2 패취제와 비슷한 수준이었습니다.

이강준 교수 : 처음에 약이 나오면 안전성이 효능보다는 더 궁금합니다. 그런 데이터가 좀 더 많이 알려지면 안심하고 사용할 수 있지 않을까 합니다.

김신겸 교수 : 치매에서 진단 카테고리를 말씀하실 때 처음부터 정신병 증상이 나오는 것이 아니고 시간이 지나야 나오는 경우가 많다고 하셨는데, 어떤 경우에는 정신병적이어서 오셨는데 인지능은 괜찮았고 1년 뒤 치매가 되었으며 정신병 증상은 좀 잦아드는 것을 4~5사례 봤는데 그런 경우는 순서가 뒤바뀌어서 나오는 것이 아닌가 생각이 들었습니다.

좌장 김영훈 교수 : 그래서 치매로 진단하셨는지요?

이강준 교수 : 처음에는 인지능이 좋아서 치매로 보기 어려웠고 그렇다고 정신병으로 보기도 어려워서 일단은 증상에 준해서 치료했는데 결국은 치매로 진행하였습니다.

김신겸 교수 : 환자를 평가하더라도 인지능을 정확하게 정상이라고 평가할 수 없는 경우도 생기는데 증상이 초기에도 나타날 수 있는 타입의 치매가 있으므로 좀 더 관찰해 나간다면 좋을 것 같고, 임상적으로 루이소체 치매로 진단할 수 있는 부분은 없었는지 생각해 봐야 할 것 같습니다. AD에서 정신병의 진단기준은 가이드라인으로 제시한 것이기 때문에 꼭 그렇게 해야 한다고 얘기할 수는 없습니다.

이강준 교수 : 엑셀론 패취제가 PDD(Parkinson’s Disease dementia), LBD(Lewy body dementia)에 좋다고는 하지만 증상자체가 행동문제에도 좋다면 FTD( frontal temporal dementia)에도 효과가 있을 수 있습니다. 행동, 탈억제 증상이 나오는 치매이니깐 그런 쪽으로 연구해 보면 효과가 있지 않을까 합니다.

김신겸 교수 : 예전에 메타분석연구로 근거 수준을 정한 critical한 논문에서 제시하였는데 FTD에서 ChEI(Cholinesterase inhibitor)을 사용하지 말자고 권고하였습니다. 오히려 악화시킨다는 이야기가 있었습니다.

좌장 : 약 때문에 Ach에 초점이 맞춰지고 있지만 알츠하이머병의 진짜 병리는 A-β, Tau 병리인데, A-β의 독성에 대해 예를 들어 산화 스트레스, apoptosis, neuro-protective domain 물질 분비라든지 다양한 면에서 donepezil, rivastigmine, galantamine이 작용합니다. A-β가 산화 스트레스 시스템에 나쁜 영향을 주는 것에서 세 약물이 어떻게 보호작용을 나타내는지를 보면 기전은 Ach이 아닙니다. 다른 것도 생각해야 합니다.

인지능 외에 ADL, BPSD를 얘기할 때 특이적으로 신경전달물질을 생각해 볼 수 있지만 조직적인 수준에서는 변연계 등 A-β가 가리지 않고 가는 것이기 때문에 그런 각도에서 생각해 볼 수 있습니다. AchEI 이외에도 다른 것이 굉장히 많을 것 같습니다. 아직 잘 모르는 부분이 많다고 생각됩니다. 이 약도 공통된 작용이 많지만 A-β의 독성에 광범위하게 여러 각도로 작용하지 않을까 합니다. 물론 거기서 차별화된 작용이 있을 것입니다. 패취제와 캡슐제가 차이가 있다면 왜 차이가 나는지요?

곽경필 교수 : 패취제와 캡슐제를 비교해 보면 임상적으로 내약성과 상관없이 10cm2 패취제가 캡슐제보다 더 좋다고 합니다.

좌장 :  Kinetic한 차이 때문일 것 같습니다. PDD에서는 패취제 하나만 효능이 있는 것처럼 책에 소개가 되고 있습니다. LBD에서 donepezil보다 rivastigmine이 더 효과가 있다고 했는데 정말 그런지요? FTD, LBD, PDD, AD 사이에 약물 효과의 차이가 있는지가 정말 궁금합니다.

김신겸 교수 : 실제 rivastigmine만 사용하거나 donepezil만 사용하는 환자는 많지 않고 항우울제 등 다른 약물을 병용하는 경우가 많아서 ChEI 중 어느 것이 더 나은가를 잘 못느끼는 것 같습니다. 패취제의 경우 순응도가 괜찮고 환자에게 설명만 하면 잘 받아들여 처방에 성공을 많이 했습니다.

김병수 교수 : 저는 엑셀론 처방 경험이 많지 않은데, AChEI를 보면서 생각하는 것이 환자에 따라 많이 좋아지는 경우도 있고 전혀 차이가 없는 경우도 있습니다. Responder와 non-responder의 병리가 다를 것 같은데 그룹을 나누어 연구를 해서 사전에 예측하거나 예후를 구분할 수 있다면 환자에게 설명하거나 치료할 때 도움이 될 것 같습니다.

좌장 : 치매의 종류마다 약물의 차이점을 얘기는 못하더라도 AChEI가 어떤 종류의 치매에 더 우월하다는 자료가 있을 것 같은데 어떤지요?

김신겸 교수 : DLB에서 가장 효과적인 것으로 알려져 있고 그 다음이 AD이고 FTD는 사용하면 안됩니다. PDD도 거의 소용이 없습니다.

좌장 : 정신분열병도 단계 특이적인 치료를 해야 하지만 D2 blocker로 처음부터 끝까지 다 치료하는데, 치매도 비슷한 느낌을 받습니다. 치매도 단계 특이적인 치료를 했으면 합니다.

A : 치매의 관심이 인지능에 집중되어 있지만 최근 ADL, BPSD에도 관심이 모아지고 있는데, donepezil과 차별성에 초점을 맞추어 말씀드리고 싶었습니다. AChEI도 고용량 시장이 열리고 있어 저희도 같이 준비를 하고 있는데 엑셀론 패취제는 순응도도 좋지만 효능면에서도 좋은 약물이라는 것을 말씀드리고 싶습니다.

이강준 교수 : 인지능뿐만 아니라 BPSD, ADL에 좋다는 것처럼 치매 치료하는 것도 Ach 뿐만 아니라 A-β, Tau도 봐야 한다고 생각이 들었고 그런 면에서 엑셀론이 Ach의 한 축을 담당하기 때문에 치매 환자에서 어느 정도 효과가 있다고 보는데, 거꾸로 이것을 가지고 A-β, Tau 쪽을 연구해 보면 이것으로 인해 좋아지는 결과가 나올 수도 있지 않을까 생각됩니다.

김용균 교수님이 예전에 쓰신 논문을 보니깐 알츠하이머 치매에서 BDNF의 농도라든지, 요즘에는 CRP에 대한 논문도 많이 나오고 있어서 알츠하이머 치매는 한가지로 국한해서 생각하는 것이 아니라 다양하게 병리적으로 접근해야겠다고 생각이 듭니다. 개인적으로는 패취제가 경구용제보다는 부작용이 덜한 것 같고, 효과가 더 좋다고 뚜렷하게 말하기는 어렵지만 중간에 자의로 끊은 군과 그냥 사용한 군을 보면 사용한 군은 그래도 유지가 되지만 사용하지 않은 군은 너무 나빠져서 옵니다. 사용해서 좋아진다기 보다 안 쓰면 나빠지는 것이 뚜렷하게 보이기 때문에 사용을 하게 되는 것 같습니다.

김병수 교수 : 저도 외래에서 환자를 볼 때 인지능을 많이 평가하고 보호자에게 그것에 대해 설명을 드렸는데 보호자가 더 크게 느끼는 부분은 환자의 일상생활능력과 정서, 행동적인 문제라는 것을 오늘 많이 느꼈습니다. GI 부작용에 대한 걱정이 많고 나이가 많을수록 약이 하나 더 늘어나는 것을 걱정을 하시는데 패취제 등 제형이 다양하게 나오는 것 자체가 다행스럽다고 생각하고 앞으로 다양한 제형과 투여방법이 더 많이 나왔으면 합니다.

좌장 : 패취제가 특히 GI 부작용을 없애는 장점이 있습니다.

김신겸 교수 : 가이드라인에는 3개월마다 BPSD, ADL, 인지기능을 평가하도록 되어 있는데 그런 것이 제대로 이뤄져 왔는지 생각해 보게 되었습니다. AChEI만 가지고 얘기가 되었는데 잘 몰랐던 다른 부분에 대해 좀 더 찾아보고 고민할 수 있는 자리가 된 것 같습니다.

곽경필 교수 : ADL, BPSD를 인지능보다 좀 더 중요하게 자리매김하려면 ADL을 평가하는 척도가 정립되어야 할 것 같습니다. 기계적인 척도만으로는 다른 약과 차이를 두고 싶어도 한계에 부딪히게 될 것입니다. AChEI만 가지고 얘기만 해서는 안되고 다른 부분도 연구해야 할 것으로 생각됩니다.

좌장 : 마지막으로 오늘 강연을 요약하자면 ADL, BPSD 항목에 있어서 엑셀론이 donepezil보다 더 나은 효능을 보였습니다. 곧 엑셀론 15cm2 패취제가 출시되는데 10cm2 패취제보다 효능이 좋고 캡슐제에 비해서도 부작용이 적은 장점을 가지고 있어 기대가 되는 바입니다. ▣

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