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만성 신부전 환자의 인조절 치료의 현재와 미래

일시 : 2013년 6월 10일 (월) 18:30 장소 : 메리어트 호텔 보드룸(3층)

관리자 | 기사입력 2013/06/10 [18:30]

만성 신부전 환자의 인조절 치료의 현재와 미래

일시 : 2013년 6월 10일 (월) 18:30 장소 : 메리어트 호텔 보드룸(3층)

관리자 | 입력 : 2013/06/10 [18:30]
 
▲ 좌장 양철우 교수(가톨릭의대)   
1. 인조절제 치료의 현재      권영주 교수(고려의대)

2. 인조절제 치료의 미래      박형천 교수(연세의대)

3. Discussion

 

 
 

Panel
최범순 교수(가톨릭의대), 박선숙 위원(건강보험심사평가원), 신영신 위원(건강보험심사평가원), 최병철 위원(건강보험심사평가원), 조미현 부장(건강보험심사평가원)



 
인조절제 치료의 현재 

▲ 권영주 교수   

2011년 USRDS에 보고에 따르면 우리나라의 만성신질환 환자는 100만 인구당 1,120명 정도된다. 그리고 우리나라 신장학회의 등록사업 데이터를 보면, 2010년 혈액투석환자는 약 4만명, 복막투석환자는 약 7,300명 정도이며, 신환수를 보면 혈액투석환자는 7,200명, 복막투석환자는 800명 정도이다.

2010년도 투석환자의 이환율을 보면, 심장 및 혈관질환이 혈액투석환자에서 약 70%, 복막투석환자에서 약 60%로 가장 높았고, 그 외 감염, 간질환, 소화기질환, 기타질환이 있었다.

만성신질환과 입원을 요하는 심혈관질환의 관계를 보면, 만성신질환의 단계가 높아질수록 심혈관질환의 위험은 기하급수적으로 높아진다. 그리고 만성신질환 환자에서는 정상인에 비해 심혈관질환 사망률이 매우 높은 것으로 보고되고 있다.

2009 KDIGO 가이드라인에 따르면, 만성신질환 3~5기에 정상 뼈의 형태를 보이는 경우는 16%정도 되고, 투석환자에서 정상 뼈의 형태를 보이는 경우는 2%에 불과하다. 실제적으로 골절 등의 뼈질환 이환율은 매우 심각하다.

만성콩팥병-미네랄-뼈질환(Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disorder, CKD-MBD)

2003년 미국에서 K/DOQI 가이드라인을 발표하였는데 각 나라나 지역별로 가이드라인이 달라 혼선이 빚어질 수 밖에 없었다. 이에 국제신장학회에서 KDIGO(Kidney Disease Improvement Global Outcome) 가이드라인을 만들기 위해 준비하는 과정 중 2006년에 CKD-MBD라는 용어를 사용하게 되었고 2009년 KDIGO 가이드라인이 발표되었다.

종전에는 뼈질환에 국한해서 ‘신성골이영양증’으로 명명했지만 만성신질환 환자에서 심혈관질환의 사망률이 높다 보니 전신질환의 개념으로 ‘만성콩팥병-미네랄-뼈질환(CKD-MBD)’으로 부르게 되었다.

만성콩팥병-미네랄-뼈질환은 미네랄(Ca, P)의 이상, 부갑상선호르몬(PTH)의 이상, 비타민 D 대사 이상이 있으며, 뼈전환, 미네랄침착, 뼈용적, 뼈 선형 성장과 강도의 이상이 있고, 혈관과 연부조직의 석회화가 동반된다. 결국은 미네랄 대사이상, 뼈질환, 혈관석회화를 동시에 다루는 전신질환의 개념이라 할 수 있다<그림 1>. 


1) 뼈질환

뼈는 제일 처음 형성되는 기간이 있고 뼈가 일정한 굵기와 길이에 도달하면 재형성을 계속하게 된다. 재형성과정을 보면 뼈는 휴식상태에 있다가 파골세포가 달라붙어서 활성화되면 콜라겐이 침착하게 되고 이후 조골세포가 오스테오이드를 만들고 그 다음 칼슘과 인이 침착하게 된다<그림 2>. 이러한 과정은 4개월 가까이 걸리는데, 4개월에 한 번씩 뼈가 재형성되므로 튼튼함이 유지된다고 할 수 있다.


재형성되는 과정을 ‘전환’이라고 하는데, 만성신질환에서는 이러한 전환이 너무 빨리 오거나 안되는 경우가 발생하게 된다. 고전환 뼈질환은 부갑성선 기능항진증에 의해 발생할 수 있는데 뼈의 turn over가 빨라지는 경우이고, 저전환 뼈질환은 칼슘, 칼시트리온, 알루미늄에 의해 발생할 수 있다. 고전환 뼈질환은 만성신질환에 따른 병태생리로 발생하고 저전환 뼈질환은 치료와 관련되어 많이 발생한다. 저전환 뼈질환은 골절 위험이 높다. 

2) 혈관석회화

고전환일 때 부갑상선기능항진증이 생기다 보니 뼈에서 인과 칼슘이 많이 빠져 나가게 된다. 그리고 잉여의 미네랄이 혈관에 침착하여 혈관석회화가 유발된다. 저전환의 경우 부갑상선호르몬이 적으면 전환 자체가 안 일어나게 되고 이는 칼슘 농도가 증가되었을 때 생기게 된다. 혈액 내 인과 칼슘이 있어도 뼈 내에 들어가지 않기 때문에 혈관석회화가 유발된다. 결국 고전환이든, 저전환이든 혈관석회화가 유발된다.

혈관석회화로 심혈관질환을 예측할 수 있는데, 연구보고에 따르면 관상동맥 석회화(CAC) 점수가 높을수록 심혈관질환 사망률과 이환율이 높아진다<그림 3>.


3) 미네랄 대사이상

미네랄 대상이상에는 인, 칼슘, PTH, 비타민 D의 대사이상이 포함되지만 실제적으로는 FGF23 호르몬과 이 호르몬이 수용체에 결합하는데 도움을 주는 단백질인 Klotho도 관련이 있다.

미네랄 대사이상은 만성신질환 2기부터 시작된다. 칼슘의 장내 흡수를 조절하는 ‘활성화비타민D’ 부족과 인이 증가하면서 칼슘에 문제가 생긴다. 만성신질환에서는 활성화비타민D가 감소하게 되는데, 그 이유는 1차 활성화는 간에서, 2차 활성화는 신장에서 이뤄지기 때문이다. 결과적으로 부갑상선호르몬이 증가하여 혈중 칼슘이 정상범위를 유지하게 된다. 인의 경우 신장기능 저하에 따라 인의 배출이 감소하게 된다. 만성신질환 환자에서는 인을 배출하려는 호르몬인 FGF23가 증가하게 되고 인을 배출할 때 도와주는 단백질은 Klotho는 신장에서 생성되기 때문에 Klotho가 감소하게 된다. 하지만 실제적으로 혈청에서 인이나 칼슘의 변화는 투석환자에서나 나타나기 때문에 그 전 단계에서는 간과할 수 있다.

만성신질환이 있으면 활성화비타민D가 감소하게 되고 혈액검사에서는 측정이 안되지만 칼슘이 떨어지게 되며 이를 보완하기 위해 부갑상선기능항진증이 생기게 된다.

또한 만성신질환에서 인이 축적되면 FGF23가 증가하게 되고 이것이 작용하려면 Klotho가 있어야 하는데 신장기능이 나쁘면 Klotho가 형성이 안되기 때문에 FGF23가 더 증가하게 된다.

인이 축적되어 부갑상선기능항진증이 오면 칼슘과 인을 조절하기 위해 뼈에 대해 작용하게 되는데 이러한 작용에 저항성이 생겨서 부갑상선기능항진증은 더 심해지게 된다<그림 4>.


혈청 인 농도가 투석환자에서부터 높게 나타나지만 사실 요중 인 배설은 만성신질환 2기부터 떨어지게 된다. 인 배설이 감소되면 FGF23이 증가되어 조금 보완하다가 어느 정도 한계에 부딪히면 그 때부터 혈청 인 농도가 증가하게 된다. 실제로 인 대사이상은 만성신질환초기부터 나타난다.

만성신질환은 1, 2, 3, 4, 5기로 나눌 수 있는데, 단계가 높아질수록 Klotho와 활성화비타민D는 감소하고 FGF23와 부갑상선호르몬은 증가한다. 맨처음 Klotho부터 감소하고 2기가 시작되기 전부터 활성화 비타민D가 조금씩 감소하기 시작한다. 부갑상선호르몬은 칼슘에 문제가 시작하면 증가하기 시작하고 2기부터 인 배설이 떨어지기 때문에 FGF23은 2기부터 증가하기 시작한다.

2010년 DOPPS 데이터에 따르면 아직도 많은 만성신질환 환자에서 인조절이 잘되고 있지 않다.

정상적인 혈청 인 농도는 2.5~4.5mg/dL인데, 인 농도가 증가하게 되면 심혈관질환과 뼈질환이 발생하게 된다. 고인산혈증이 투석환자를 증가시킨다는 데이터가 보고되었는데, 2,122명의 만성신질환 투석 전단계(3~5기) 환자에서고인산혈증이 있는 경우에 신대체요법이 70%나 증가하였다. 투석 전단계에서도 인 농도가 높으면 높을수록 투석환자가 더 많이 발생하는 것으로 나타났다. 또한 고인산혈증은 심혈관질환 및 사망률을 증가시키는 것으로 보고되었다. 이처럼 인은 새로운 개념의 콜레스테롤이며, 혈관독소 요인이며, 침묵의 살인자로 알려지고 있다.

고인산혈증은 골절 위험도를 증가시키는데, 혈청 인이 1mg/dL 증가하면 고령자에서 척추골절은 54%, 비척추골절은 40% 증가한다.

칼슘 불균형도 만성신질환 초기에 시작한다<그림 5>. 혈중 칼슘은 체내 총 칼슘 양을 반영하지는 못한다. 증가된 칼슘은 체내에 대개연부조직, 혈관에 재분포하게 되고 혈장 내에는 0.03%만 존재하게 된다.


혈관석회화는 만성신질환에서 흔한데, 투석환자는 positive calcium balance이다<그림 6>. Positive calcium balance이지만 혈중 칼슘은 8.4~9.5mg/dL로 정상 범위로 보이며, 투석환자의 1/3에서만 고칼슘혈증을 보인다. 이러한 과도한 칼슘은 혈관석회화를 증가시킨다. 

■ 인 조절 방법

인 조절은 식이제한, 투석치료, 인결합제 치료를 통해 할 수 있다.

식이제한의 경우 실제적으로 제한점이 많다. 단백질 1g당 인은 평균 15mg(5~25mg)이 섭취된다. 혈액투석 환자의 경우 체중 kg당 1.2g, 복막투석 환자는 체중 kg당 1.5g의 단백질 섭취가 권고되고 있기 때문에 실제로 인은 750~900mg이 섭취될 수 밖에 없다. 가장 문제되는 것은 공산품인데, 식품첨가물, 인공색소 등이 무기 인으로 구성되어 있어서 인의 함량을 모르는 상태에서 마구잡이로 섭취할 가능성이 있다.

투석횟수를 증가시키면 인을 많이 제거할 수 있지만, 1주일에 5회 투석하는 것은 거의 불가능하다. 따라서 인 조절을 위해서는 인결합제를 사용하는 수 밖에 없다고 할 수 있다. ▣

  

  
인조절제 치료의 미래

▲ 박형천 교수    

요독소로서의 인(Phosphate)

투석 치료를 받고 있는 말기신질환 환자들의 5년과 10년 생존율은 각각 50%와 15% 미만인 것으로 보고되고 있다. 이처럼 투석환자에서 사망률이 매우 높은 이유는 투석환자에서 일반인에 비해 심혈관질환 사망률이 높기 때문이다 <그림 1>. 20대 투석환자는 80대 일반인과 비슷한 심혈관질환 사망률을 보인다.

투석 한자에서 심혈관 합병증이 높은 원인은 많은 투석 환자들이 이상지질혈증, 흡연, 고혈압, 당뇨병 등의 전통적인 위험요인을 동반할 뿐만 아니라 비전통적인 위험요소인산화스트레스와 최종당화산물 증가, 다양한 염증성싸이토카인 증가 및 무기질대사 이상이 동반되어 있기 때문이다.

요독소로서 인(phosphorus)의 특성을 보면, 96Da 정도의 저분자 물질이지만 aqueous cover로 둘러싸여 있어서 실제 분자량은 증가되어 있고, 세포내/외로의 이동이 굉장히 느리다. 이와 같은 특성 때문에혈액투석치료시 요소와는 다르게 투석막 통한제거가 매우 느린중분자 물질과 유사한 특성을 나타낸다.



정상인에서 혈중 인 농도는 세포내 저장량과의 균형에 의해 유지될 뿐만 아니라 음식을 통한위장관에서의 흡수와 배설, 뼈형성과 재흡수에 의한 혈장내 유리 과정과 신장을 통한 배설을 통해 크게 조절되어 생리적 범위 내에서 유지되고 있다. 인체의 골격은 인과 칼슘의 주요 저장소로 작용하며 뼈와 혈청 사이에는 인의 계속적인 교환이 이루어 지면서 인 농도의 균형을 이루고 있다.
 
일반적인 서구식 식사에는 유제품, 고기, 전곡 등의 식품으로 부터 하루 1,000~1,200mg의 인을 함유하고 있어 일반적인 식사를 통해 주당 840mg의 인을 섭취하고 있다. 일반적으로 위장관을 통해 주당 3,000mg 정도가 배설되고 정상 신기능을 가진 일반인은 신장을 통해 주당 5,400mg을 배설하여 체내 인의 zero balance를 유지한다.
 
만성신장병 초기 단계에서부터 신장을 통한 인의 배설이 감소하기 시작하나 혈중 부갑상선 호르몬이나 Fibroblast growth factor 23 및 혈중 인 농도의 증가에 따른 세뇨관 재흡수의 보상적인 감소에 따른 요중 인 배설이 증가하여 혈청 인 농도는 사구체 여과율이 상당히 감소할 때까지 눈에 띄게 증가하지 않는다. 그러나 만성신장병 4기나 5기의 환자들은 음식을 통한 인 섭취가 신장을 통한 배설보다 유의하게 증가하므로 시간이 지남에 따라 결국 고인산혈증이 발생한다.

대규모 관찰연구에서 고인산혈증은 심혈관계사건, 신장 손상, 대사성골질환과 골절및 사망위험증가와 관련이 있었다. 가장 대표적인 것이 위험인자가 혈관석회화인데, 이러한 혈관석회화가 대동맥뿐만 아니라 심장판막, 관상동맥에 생길 경우 환자의 예후가 불량하게 된다. 110명의 혈액투석 환자를 대상으로 혈관석회화 혈관 숫자와 심혈관 위험의 상관관계를 전향적 연구 결과를 보면, 혈관석회화가 거의 없는 환자에 비해 석회화된 혈관 숫자가 많을수록 생존율이 낮아지는 것을 볼 수 있다.

인이 혈관석회화 발생 및 진행에 관여하는 기전을 보면, 인은 혈관평활근세포가 골-연골세포로 분화되는 것을 촉진하고 혈관평활근세포의 세포사멸을 유발하여 혈관벽에서 파골세포 분화를 억제하면서 혈관이 점진적으로 굳어지는 것을 촉진한다<그림 2>.


칼슘과 인의 상대적 중요성을 알아본 연구에 의하면, 배양액내인 농도를 일정하게 유지하면서 칼슘 농도를 증가시키면 석회화가 발생하지 않지만 칼슘농도를 일정하게 유지하면서 인 농도를 점진적으로 증가시키면 석회화가 많이 발생한다. 이와 같은 연구 결과는 혈관석회화 과정에 상대적으로 인이 좀 더 중요한 역할을 하지 않을까 생각되고 있다.
 
혈청 인 조절

고인산혈증은 신질환 초기부터 시작되며 초기에는 증상이 없지만 궁극적으로는 생명을 위협하기 때문에 “침묵의 살인자(Silent Killer)”로 표현되기도 한다.

이와 같은 고인산혈증의 관리에는 1)식이조절을 통한 인 섭취 제한 2)투석을 통한 제거 3)인결합제를 통한 제거 방법을 사용할 수 있다.

식이조절을 통한 인 섭취 제한은 고인산혈증의 기본적인 치료 방법이나 현실적으로 고인산혈증을 조절하기에는 충분하지 않기때문에 투석 및 인결합제 치료가 주로 사용된다. 일반적인 혈액투석 치료는 일회 혈액투석 치료당 800~1,000mg의 혈중 인을 제거할 수 있고 주당 3회 시행하기 때문에 주당 3,000mg 정도만 제거할 수 있어 혈액투석만으로는 고인산혈증 치료가 불충분하다는 것을 알 수 있다.
 
한편, 야간에 8~10시간씩 주 5회 이상 시행하는 가정 혈액투석(home dialysis)은 충분히 많은 양의 인을 제거할 수 있으나 이와 같은 야간 가정 혈액투석은 현실적으로 모든 환자에게 적용할 수 없다. 이와 같은 내용을 간단한 수학 계산을 이용하여 살펴보면 식사를 통한 일일 평균 인 섭취량은 1,000mg이기 때문에 주당 7,000mg을 섭취하게 되며 이 중 약 60%가 위장관을 통해 흡수된다고 보면 주당 4,200mg의 인이 체내 흡수된다. 투석을 통해서는 800mg이 제거되므로 주당 3회 투석을 한다고 생각하면 주당 2,400mg이 제거되므로 전체 인 밸런스는 주당 +1,800mg을 나타내게 된다. 따라서 1일 최소 250mg을 경구 인결합제를 통해 제거해줘야 한다. 

인결합제

장에서 인과 결합하여 체외로 배설시켜 주는 역할을 하는 인결합제는 칼슘계, 메탈계, 비칼슘/비메탈계가 있다. 가장 오래 사용해 온 칼슘계에는 Ca 아세테이트, Ca 카보네이트가 있고 메탈계에는 마그네슘, 수산화 알루미늄(Aluminum hydroxide), 란탄 탄산염(lanthanum carbonate)이 있으며, 비칼슘/비메탈계에는 세벨라머염산염,세벨라머 탄산염(sevelamer carbonate)이 있다.

1980년대 중반까지는 수산화 알루미늄 제제가 연결합제 치료의 중심이었으나 알루미늄의 체내 흡수와 침착에 의한골질환과 신경학적 부작용 때문에 최근에는 거의 사용되지 않고 있다. 칼슘계 인 결합제에는칼슘 아세테이트와칼슘카보네이트가 있으며 현재 전세계적으로 가장 흔하게 사용되는 인결합제이다. 칼슘계는 값이 싸지만 효과가 떨어지고 고칼슘혈증을 유발할 수 있는 단점이 있다.
 
비칼슘계인결합제로는 세벨라머염산염과 세벨라머 탄산염 그리고 란탄 탄산염이 사용되고 있다. 이들 비칼슘계인 결합제들은 그 안전성이 입증되어 있고 다양한 효용성이 있지만 가격이 비싼 단점이 있다. 매년 새로운 인결합제가 개발되고 있으며 최근에는 ferric citrate가 인결합제로 연구되고 있다. 많은 인결합제가 개발되고 있지만 아직까지 임상연구를 통해 효과 및 안전성이 입증된 것은 칼슘계(calcium acetate, calcium carbonate), 란탄 탄산염, 세벨라머염산염 등이다.

인결합제 투약은 혈청 인 농도를 조절하는 효과가 있다. 최근 진행된 위약대조연구에서, 인조절제를 투약받은 환자의 평균 혈청 인 농도는 4.2mg/dL에서 3.9mg/dL로 감소한 반면 위약군에서는 변화가 없었다(p=0.03)<그림 3>. 또한 인결합제치료군에서 평균 요중 인 배출은 22% 감소한 반면, 위약군에서는 변화가 없었다(p=0.002).


혈청 인조절에 대한 글로벌 가이드라인

이러한 여러 가지 임상결과와 데이터를 기초로 하여 국제신장학회 진료지침(KDIGO, 2009)에서는 투석 환자에서 고인산혈증을 치료하기 위해 인결합제 사용을 권고하고 있다. 또한 인결합제를 선택하는데 있어 CKD 병기, CKD-MBD 기타 요소 존재 여부, 동시 요법, 부작용 등을 고려하는 것이 합리적이라고 제안하고 있다.

혈액투석을 새로 시작한 환자에서 투석 시작 후 90일 이내에 인결합제 투약은 환자의생존율 증가와 독립적으로 연관되는 것으로 보고되었다.

한편, 칼슘계인결합제의 사용은 칼슘의 체내 흡수 증가를 통해 고칼슘혈증을 유발하고 혈관 및 장기의 석회화 증가와 연관되어 있음이 보고되었다. 건강한 폐경 후 여성이 칼슘제를 섭취할 경우, 심근경색, 뇌졸중, 급사 등이 증가되는 것으로 알려져 있다. 실제 칼슘계 인결합제를 사용하여 고칼슘혈증이 동반될 때 심혈관계 합병증이 증가되는 것으로 보고되었다. 이에 KDIGO는 지속성/재발성 고칼슘혈증 말기신부전환자에게 칼슘계인결합제의 사용 및 용법을 제한할 것을 권고하고 있다. 또한 석회화, PTH가 지속적으로 낮은 환자 및 무력성골질환 투석환자에서 칼슘계인결합제의 사용을 제한할 것을 제안하고 있다.

미국신장재단(KDOQI, 2003년) 진료지침에서는 만성신장병 5기 환자에서의 목표 혈청 인 농도를 3.5~5.5mg/dL 범위로 제안하였고, 최근 국제신장학회(KDIGO, 2009년)진료지침에서는 혈청 인 농도를 정상에 가까운 농도(2.5~4.5mg/dL)로 유지할 것을 제시하였다. 최근에는 칼슘과 인의 곱 수치보다는 개별적인 혈중 칼슘 농도와 인 농도의 중요성을 강조하고 있다.

전세계적으로 말기신부전 환자가 증가하면서 의료비의 급속한 증가가 사회경제적으로 큰부담이 되고 있다. 고인산혈증 치료에 인결합제를 사용하는 것에는 반론이 없다. 그러나 어떤 약제를 사용할 것인지에 대해서는 비용 효과면에서 논란이 많다. 미국의 경우 투석 환자는 현재 인결합제를 처방약 플랜(Prescription Drug Plan)인 Part D를 통해 처방받고 있으나 2016년부터는 인결합제도‘Bundled Payment System’에 포함되어 외래 진료와 관련된 Part B에 의해 처방될 예정이다.

캐나다의 경우에는 주마다 엄격한 급여 요건을 충족하면 100% 급여를 해주고 기준에서 벗어나면 본인부담으로 해결해야 한다. 란탄 탄산염이나 세벨라머 염산염 등의 비칼슘계 인결합 사용에 대한 국내 보험급여기준은, 투석을 받는 만성신장질환 환자에서 혈청인농도가 5.5mg/dl을 초과하고 Ca x P product가55mg2/dl2을 초과해야만 비칼슘계인결합제를 사용할 수 있다<그림 4>.


혈청 인 조절을 위한 적극적 치료의 필요성

혈청 인에 대한 적극적인 치료가 필요하며, 어떤 약제를 사용할 것인지에 대해서는 아직 논란이 많다. 경제적으로 봤을 때는 칼슘계인결합제를 사용하는 것이 좋지만, 고칼슘혈증 발생 증가나 혈관석회화 증가의 제한점이 있다. 반대로 비칼슘계인결합제 사용은 고칼슘혈증 발생 위험이 적으나 약값이 비싸고 직접적인 환자 생존율 개선과 관련된 장기간의 전향적 무작위대조연구 결과가 아직 없기 때문에 많은 보험급여 인정 기준에 제한점이 많다.

DOPPS연구 결과를 살펴보면, 투석중인 말기신부전 환자의 약 60%가 정상을 초과하는 혈청 인 농도를 보였다 만성신장병 모든 병기에서 가장 큰 비용 발생 원인은 입원 치료이며, 이는 보건의료체계와 사회 전반에 큰 경제적인 부담으로 작용한다. 고인산혈증을 적절히 잘 치료하면 심혈관 사건, 입원, 투석을 예방해 상당한 비용을 절감할 수 있다.

비칼슘계/비메탈계 인산결합제인 세벨라머염산염은 석회화를 감소시키는데, 26주 및 52주째 세벨라머염산염치료군에서 탄산칼슘 치료군에 비해 혈관석회화가 유의하게 적었다<그림 5>. 그리고 세벨라머염산염치료군에서 탄산칼슘 치료군 대비 입원율은 10%, 입원일수는 12% 감소하였다. 2103명의 혈액투석 환자를 대상으로 한 연구에서는 세벨라머염산염 치료군에서 칼슘계 인산결합제 치료군 대비 환자의 사망사례가 적은 것으로 나타났다. 


요약

만성신장병-골대사 질환과 심혈관계 질환간의 연관성이 크며, 혈청 인은 심혈관질환의 주요 위험 인자이다. 고칼슘혈증을 예방하면서 고인산혈증을 정상 범위안에서 조절하기 위해서는 비칼슘계인결합제 사용을 적극적으로 고려하는 것이 필요하다. ▣

 

Panel Discussion

좌장 : 현재 투석환자에서 인조절의 문제점과 임상적 의미에 대해 말씀해주셨는데 과연 현실은 어떠하며, 미래는 어떻게 가는 것이 좋겠는지에 대해 의견을 나누었으면 합니다. 최범순 선생님, 우리 병원에서 투석하고 있는 환자에서 인결합제 사용하는 분포가 어떤지요?

최범순 교수 : 저희 병원뿐만 아니라 다른 회사에서 조사한 데이터를 보면, 2차 병원 이상, 약 1,000명의 환자에서 세벌라머와 란탄을 사용하고 있는 비율이 약 35~40%였습니다. 수산화 알루미늄을 사용하는 비율이 1%였고 나머지 60~65%가 칼슘계 인결합제를 사용하고 있었습니다. 투석액에 칼슘농도가 높아서 그럴 수도 있지만 칼슘계 인결합제를 많이 사용함으로써 이로 인한 고칼슘혈증의 발생을 일으킬 수 있읍니다.

좌장 : 지금 보니까 35~40%는 비칼슘계, 60~65%는 칼슘계를 사용하는 것 같습니다.

최범순 교수 : 비칼슘계 인결합제를 사용하는 비율이 보험기준에서의 혈청 인농도가 5.5mg/dl을 초과하고 CaxP product가 55mg2/dl2를 초과하는 비율과 똑같습니다.

좌장 : 저희 서울성모병원에서는 비칼슘계 인결합제를 사용하면 전산이 한 번에 넘어가지 않습니다. 현재 혈청 인농도가 5.5mg/dl을 초과하고 CaxP product가 55mg2/dl2을 초과하는 경우에 보험을 인정한다는 문구가 화면에 뜨게 되어 있습니다.

심사위원님들께서 여쭤보고 싶은데, 평가를 하실 때 기준 이하이면 고려를 안하시는지요?

박선숙 위원 : 단 보험기준이 수치상 명확하기 때문에 대체적으로는 사례별로 따로 평가할 여지를 두지 않습니다.

좌장 : 오늘 강연을 들어보신 후 생각은 어떠신 지요?

박선숙 위원 : 오랜만에 좋은 강연을 들어서 공부가 많이 된 것 같습니다. 2005년도쯤에 기존의 칼슘계 인결합제와 달리 비칼슘계 인결합제가 나오면서 비용이 몇 배나 비싸 기준이 따로 마련된 것 같습니다. 2003년 KDOQI 가이드라인을 참고하고 학회의 의견을 받아서 기준이 마련된 것 같습니다. 그 후 허가사항이 조금 변경되었는데 처음에는 투석환자라고 했는데 혈액투석환자로 명확하게 바뀌면서 기준이 그렇게 되었고 이후에는 복막투석환자까지 포함되면서 지금 현재는 두 가지 다 인정이 된 것 같습니다.
 
혈청 인 농도나 CaxP product 수치에 관련된 것은 그다지 논의가 안되었던 것 같습니다. 2003년 KDOQI 가이드라인 이후 현재 학회에서 특별히 건의사항이 없었던 걸로 알고 있습니다. 2009년 이후 새로운 KDIGO 가이드라인이 발표되었고 기준이 만들어진 이후 시간이 많이 흘렀기 때문에 개정이 필요하다고 생각은 하고 있습니다. 칼슘계 인결합제가 문제점이 있어서 생존에까지 영향을 미친다고 하니 이에 대한 근거를 좀 더 확보하여 건의를 해주셔야 할 것 같습니다. 일단은 비용이 문제이기 때문에 비용효과에 대해 재검토를 하셔서 근거를 가지고 저희 쪽에 제안을 해주셔야 할 것 같습니다.

좌장 : 만성신부전과 인은 골치 아픈 분야인데 강 연을 들어보시고 문제가 있구나하고 느끼신 것이 있으신지요?

최병철 위원 : 가장 중요한 것은 약제입니다. 충분히 약제를 확보해놨으면 기준을 환자에게 맞추어 줄 수 있지만 한정된 약제를 가지고 쪼개서 하다 보니 이런 것 같습니다. 기준에 해당하는 경우는 maintenance 정도인 것으로 알고 있고 인조절을 함으로 인해 이차적으로 심혈관계에 좋은 장점이 있는 것은 알고 있습니다. 중요한 것은 가격인데 이 약제가 꽤 비싸기 때문에 어느 정도 가격이 내려가면 충분히 고려할 수도 있습니다. 비용효과 측면도 중요하므로 칼슘계 인결합제보다 효과적인지도 중요합니다. 약제의 기준을 정할 때는 나름대로 메뉴얼이 있습니다. 우선 허가사항을 검토합니다. FDA, EAEM 허가사항도 찾아 보고 가이드라인도 다 검토합니다. 그리고 impact factor 3 이상 되는 논문도 검토합니다. 가격, 의학적, 재정적인 면을 골고루 평가해서 결정하고 있습니다.

좌장 : 전 분야에 걸쳐 꼼꼼히 판단하시는 것 같습니다. 지금까지의 기준에서 앞으로 변화가 있었으면 좋을지, 그대로 유지하는 것이 좋을지 조미현 부장님의 의견을 들어 보고 싶습니다.

조미현 부장 : 오늘 말씀은 잘 들었고, 그 동안 급여기준에 대한 건의가 없었는데 오늘 말씀하신 내용 중심으로 건의를 해주시면 검토를 해보겠습니다.

신영신 위원 : 세벌라머는 처음에 나올 때 대단한 약이라고 생각되었는데 좋은 약이 싸면 좋은데 너무 고가이다보니 제한점이 있는 것 같습니다. 칼슘이 문제가 된다고 하셨는데 저칼슘투석액을 사용하면서 인결합제를 사용하면 어떻게 되는지요?

권영주 교수 : 저칼슘투석액은 부갑상선 기능이 감소되어 있는 환자에서 저전환이 되기 때문에 칼슘과 상관없이 부갑상선 기능을 촉진시키는 목적으로 사용하는 올바른 것입니다. 가끔 고칼슘혈증이 있어서 저칼슘투석액을 사용하는 경우가 있기는 하지만 이 경우 부갑상선이 더 자극받기 때문에 반동현상으로 악순환이 계속 됩니다.

좌장 : 오늘 주제가 인조절의 현재와 미래인데, 앞으로 5년쯤 있다가 이런 모임을 하면 그 때는 아마 투석하지 않는 환자에서 칼슘계 인조절제를 사용하는 것이 좋을지, 비칼슘계 인결합제를 사용하는 것이 좋을지에 대해 논의를 하지 않을까 생각됩니다. 그리고 투석 전 환자에서 FGF23을 측정하는 것을 보험인정을 해줄지 말지, FGF23이 인보다 더 정확한지에 대한 문제가 논의되지 않을까 합니다. 부갑상선도 매우 복잡한 분야입니다. 비칼슘계인결합제의 보험인정 기준을 어디까지로 정해야 할지도 앞으로 계속 논의가 될 것 같습니다.

최범순 교수 : 실제로 칼슘계와 비칼슘계 인결합제를 사용하는 비율이 70:30 정도 되는 것 같습니다. 비용은 어떻게 되는지요?

조미현 부장 : 최근에 나오는 약제위주로 계산을 해봤더니 레나젤이 비칼슘계 인결합제 시장의 절반 이상을 차지하고 있었습니다. 칼슘계 인결합제는 따로 계산해 보지 않았습니다.

좌장 : 칼슘계 인결합제는 1정 가격이 어떻게 되는 지요?

조미현 부장 : 100원이 안됩니다.

좌장 : 레나젤은 일반단가로 1,150원, 보험가로 880원이었습니다. 칼슘계에 비해 8~10배 정도 비쌉니다. 우리나라가 앞으로 투석 기준이 어떻게 될 지 모르지만, 현재 우리나라에는 의료보험 환자와 의료급여 환자가 있습니다. 의료급여 환자는 약값도 투석비용에 다 포함되어 있습니다. 2001년도에 급여 정액제를 하면서 필수 약제와 검사를 포함시켜놨고, 칼슘계 인결합제와 암포젤 정도의 약만 들어가 있었는데 이제는 비칼슘계 약들이 개발되고 있어서 소위 급여 환자에 대한 투약이 한계에 부딪힙니다. 만성신부전 환자라는 큰 타이틀로 보면 그 중에서 의료보험 환자만 해당이 되고 의료급여 환자는 이런 혜택을 받기가 상당히 힘듭니다. 아마 조금 있으면 인건위원회에서 의료보험환자와 의료급여환자의 약제투약에 있어서 차별이 있는지에 대해 심평원에 질의가 가지 않을까 합니다.

콜레스테롤이 높아 스타틴을 사용하는 경우 수치가 떨어져도 그대로 유지요법을 합니다. 하지만 비칼슘계 인결합제를 사용해서 인 수치를 떨어뜨리면 다시 칼슘계 인결합제로 바꾸게 되어 있는데, 인 수치가 높은 사람에서 인 수치를 떨어뜨려도 그 약제를 계속 유지해야 하는 것이 아닌가 하는 임상적 딜레마가 있습니다. 칼슘계와 비칼슘계 약제를 번갈아 가면서 사용하는 것이 올바른 것은 아닌 것 같습니다. 심평원에서는 큰 원칙이 어떤지요?

조미현 부장 : 급여기준 초과분에 대해서는 100:100 본인부담으로 하고 있습니다. 임상적으로 필요한 부분에 있어서는 관리급여로 가자는 의견이 있습니다.

박형천 교수 : 유사한 약제로 진행성 신부전 환자에서 사용되는 크레메진은 원래 보험급여인정기준은 크레아티닌이 2이상이고 5미만인 환자에서 유지요법으로 처방할 수 있다고 되어 있는데, 실제 3~4년 전에 그 약을 사용해서 크레아티닌이 2미만으로 떨어진 환자에서 어떻게 할 것인지에 대해 질의를 했는데 심평원에서는 유지요법을 해도 된다고 유권해석을 했습니다. 그런 경우와 인결합제가 어떤 차이가 나는지요?

조미현 부장 : 인결합제의 경우는 급여기준에 해당되지 않는 사례에 대해서는 100% 본인부담으로 하고 있습니다. 유지요법을 할 수는 있지만 본인부담입니다.

박형천 교수 : 인 자체는 매달 검사하라고 되어 있습니다. 복막투석 환자의 경우 2달에 한 번 오시는 경우가 있는데 인 검사를 위해 매달 내원해서 채혈할 수 없기 때문에 그걸로 처방하면 인정이 되고 있습니다. 이것도 사례분석이 되는지요?

조미현 부장 : 실제 사례로 인정해 주고 있는 경우는 없습니다.

좌장 : 학회에서 그런 사항을 건의를 올리면 한 번 고려해 주실 수는 있는지요?

박선숙 위원 : 사실 안건으로 올라와 논의된 적이 없었습니다. 임상에서 문제가 된다면 고려할 수 있습니다.

좌장 : 급여기준도 2001년에 정해지고 12년 동안 한 번도 기준에 대해 논의가 없었습니다.

신영신 위원 : 지금 그 부분에 대해 원가계산을 하고 있습니다.

좌장 : 학회나 교수들이 잘 안챙긴 점도 있지만 어떤 경로를 몰라서 그런 점도 있습니다. 이런 모임을 통해 소통이 되고 의견을 개진할 수 있어 좋은 것 같습니다. 복잡할 것으로 생각되는데 가장 합리적인 안을 마련해 보도록 하겠습니다.

조미현 부장 : 사례에서 혈액검사를 매월 1회 정도 하라고 되어 있는데 관련된 수치가 급여기준에 해당되지 않아 전액 본인부담하라고 되어 있었습니다.

신영신 위원 : 아까 크레메진은 고시를 봐야 하지만 크레아티닌이 떨어졌을 때 본인부담을 하라는 것이 없기 때문이고, 매달 검사를 통해 수치를 제공하라고 되어 있다면 그것은 그렇게 갈 수 밖에 없습니다.

박형천 교수 : 크레메진은 2개월마다 검사를 하는데, 2.2였는데 조금씩 좋아져서 1.9가 되었을 때 약을 중단할 것인지 아니면 그대로 유지할 것인지가 논란이 되었습니다. 그 때 비유가 된 것이 혈압이 160mmHg이었다가 130mmHg대로 떨어졌다고 혈압약을 끊을 것인가 입니다. 인결합제도 마찬가지입니다. 하지만 워낙 고가여서 문제가 되는데, 캐나다의 경우는 우리나라보다 더 제한을 합니다. 어떤 주에서는 아예 보험이 안되다가 최근에 와서 기준을 마련한 것으로 압니다.

신영신 위원 : 우리가 고려하는 부분 중에 대체약물이 있는지 없는지도 중요합니다. 기준에 CaxP product가 55mg2/dl2로 되어 있고 수치가 떨어지면 대체약으로 칼슘계 인결합제가 있기 때문에 충분히 바꿔야 한다는 의견이 나올 것 같습니다. 칼슘이 올라가면 문제가 되는데 그런 부분에 대해서는 안건을 올려주시면 검토를 하겠습니다.

박형천 교수 : 제가 보험기준 개선, 기준확대에 대한 서류작업을 하고 있는데, 저희는 가이드라인만 써서 드렸는데, 문제점이나 중요 내용을 잘 정리해서 보내드리는 것이 더 나을 것 같습니다.

최병철 위원 : 가이드라인 자체가 그 나라의 특성이고 그 나라에 있는 약을 가지고 만듭니다. 우리나라 신장학회에서 이 약에 대한 가이드라인을 아직 제시하지 않았고 다른 나라도 기준이 들쑥날쑥합니다. 어느 내용을 중점으로 잡아야 할 지 어렵습니다.

박형천 교수 : 문제는 미국마저도 기준이 흔들리고 있다는 것입니다.

최병철 위원 : 전체 집합을 할 수는 없고 공통부분, 최소한의 부분을 할 수 있을 것입니다.

권영주 교수 : 비칼슘계 인결합제가 시작하는 적응증은 괜찮은데 유지가 문제입니다. 혈관석회화가 있거나 부갑상선 기능이 감소해 있는 환자는 계속 사용할 수 있어야 다른 병으로 입원하는 일이 없습니다. 국제신장학회에서 가이드라인이 나온 이유도 각 나라마다 가이드라인을 만들기 힘들기 때문이며 전세계의 가이드라인을 모아서 만들었기 때문에 범위가 넓습니다. 인결합제를 사용했다가 안했다가 하는 것은 환자에게 좋지 않습니다. 유지해야 하는 환자는 계속 사용할 수 있도록 유지 가이드라인은 재고해야 하지 않을까 합니다.

최병철 위원 : 그에 대한 장기적 유효성, 안전성 데이터가 있는지요? 칼슘계 인결합제는 고칼슘혈증이 문제였는데, 장기간 사용했을 때 부작용은 없는지요?

권영주 교수 : 1980년 후반까지 알루미늄계 인결합제를 많이 사용하다가 여러 가지 부작용으로 거의 사용하지 않게 되면서 칼슘계 인결합제가 나왔고, 칼슘계 인결합제도 사용한지 10년 이상이 되어 가는데 거의 5년 전부터 석회화 얘기가 많이 나오고 있습니다. 란탄염은 흡수율이 적기는 한데, 비칼슘계 중 란탄염 사용 비율이 적은 것도 의사들이 조심해서 그런 것이 아닐까 합니다. 세벌라머를 편하게 사용하는 이유가 흡수가 안되는 레진으로 그대로 배출되니까 장기간 사용해도 별 문제가 없다고 보기 때문입니다. 나중에 특허가 풀려서 약값이 싸게 되면, 투석 전에도 사용할 수 있고 부갑상선기능항진증과 투석환자 비율도 줄일 수 있을 것입니다. 점진적으로 그 방향으로 가야 할 것 같습니다.

박형천 교수 : 아직은 장기간 데이터가 없습니다. Head to head로 더 좋다는 데이터가 없습니다. 캐나다 퀘백주 같은 경우는 제약회사나 학회에서 더 좋다는 근거를 제시하지 않으면 급여기준을 아예 삭제해 버렸는데 지금은 어느 정도 인정을 해주고 있습니다.

최범순 교수 : 투석환자에 대한 연구가 힘든 것이 환자수가 적고, 이러한 환자들이 거의 고혈압, 당뇨병 등 여러 가지 질환을 다 가지고 있기 때문에 일정하게 RCT를 해서 head to head로 비교하기가 굉장히 어렵습니다. 전세계적으로 명확하게 RCT를 제시하기가 힘듭니다. 그러므로 추론적으로 할 수 밖에 없습니다.

박형천 교수 : 항고혈압제의 경우도 실제 임상연구를 할 때 만성신부전 환자는 제외기준에 속하게 됩니다. 그러므로 간접적으로 유추하는 데이터 밖에 제시하지 못하는 것 같습니다.

좌장 : 오늘 논의된 사항을 정리해 보면, 1)투석 환자의 심혈관계 합병증을 예방하기 위해서는 인조절이 필요하다. 2)인은 가능한 정상 범위를 유지하는 것을 원칙으로 한다. 3)인조절을 위해서 칼슘계 또는 비칼슘계인결합제를 투여할 수 있는데, 칼슘계 인결합제는 고칼슘혈증, 부갑상선기능저하증, 혈관석회화를 유발할 수 있다. 4)CaxP product>55mg2/dl2보다는 인과 칼슘의 각각의 수치가 더 중요하다는 것입니다. 아직 해결되지 않은 숙제는 1) 칼슘이 들어있지 않은 인결합제의 기준에 대해 좀 더 생각해봐야 하고 2) 유지요법을 하는 경우의 타당성에 대한 자료가 있어야 할 것 같고, 3) 유지요법을 하고자 할 때 어떤 적응증이 제시될 수 있는가, 예를 들면 칼슘 수치가 높다든지 부갑상선기능이 저하된 환자에서 칼슘계제제를 계속 사용하는 것은 임상적으로 무리가 있기 때문에 유지요법의 적응증의 보완은 학회차원에서 공부를 해서 안건을 제안해야 할 것 같습니다.

최범순 교수 : PTH가 30일 때 인수치가 5.7이어서레나젤을 사용하여 사례를 올리면 심사해 주실 수 있는지요? 적응증을 바꾸려면 여러 가지를 마련해야 하니깐 시간이 오래 걸릴 것 같습니다.

박형천 교수 : 실제 캐나다에서는 혈관석회화가 있다면 인정을 해줍니다.

조미현 부장 : 근거도 있어야 하고 외국에서 급여기준을 어떻게 운용하는지를 보고 판단합니다. 사례심사가 요구를 해서 하는 것이 아니라 전문가가 사례심사가 필요하다고 하는 것을 심의위원에 올려서 하고 있습니다.

최범순 교수 : 그것은 그 사례만 인정되고 전체 환자에게 적용되지는 않는다는 이야기 이네요.

신영신 위원 : 심평원에서는 각 나라마다 보험기준을 다 살펴보고 있습니다. 크레메진의 예를 들지 않아도 유지요법이 중요하다고 근거를 제시하고 다른 나라도 이를 인정하고 있다면 우리도 인정할 확률이 높습니다.

권영주 교수 : 실제 혈관석회화로 몇 개국에서 급여를 해주고 있는지 모르겠지만, 혈관석회화가 있는 환자에서 칼슘계인결합제를 사용하는 것은 어떻게 보면 비윤리적인 치료방법이기도 합니다.

좌장 : 우리나라의 경우 말기신부전 환자수가 세계 8위입니다. 투석환자가 많다는 것은 어느 정도 경제적으로 잘 살게 되었다는 것을 의미합니다. 앞으로 많이 개선이 되지 않을까 기대합니다.

박형천 교수 : 각 나라별 보험급여 기준을 구하기가 어렵습니다. 심평원에 국가별 데이터가 있으시면 같이 공유를 해주시면 좋을 것 같습니다.

조미현 부장 : 자료가 있는 것은 아니고 검색엔진이나 나라별로 어떻게 구한다는 경로에 대한 정보는 드릴 수 있습니다.

좌장 : 오늘 참여해주신 위원님들과 교수님들께 감사드립니다. ▣



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