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망막정맥폐쇄 치료의 최신지견

일시 : 2012년 10월 30일 (화) 18:30 장소 : 코트야드 메리어트 서울 타임스퀘어

관리자 | 기사입력 2012/10/30 [14:02]

망막정맥폐쇄 치료의 최신지견

일시 : 2012년 10월 30일 (화) 18:30 장소 : 코트야드 메리어트 서울 타임스퀘어

관리자 | 입력 : 2012/10/30 [14:02]
 
▲좌장 김철구 교수(건양의대)

1. Disease overview 
   유영주 교수(건양의대)

2. Conventional treatment of RVO 
   최문정 교수(건양의대)

3. Clinical benefit of Lucentis for RVO treatment (BRAVO / CRUISE) 
   한정일 교수(건양의대)

4. Case review 
   이태곤 교수(건양의대) 

  

Panel

▲ 조성원 교수(건양의대), 이동원 교수(건양의대)    


 

 


Disease overview

▲ 유영주 교수(건양의대)   

RVO의 정의

망막정맥폐쇄증(retinal vein occlusion, RVO)은 두 번째로 흔한 망막혈관질환으로 대개 50세 이후에 많이 발생하는 것으로 알려져 있다.

RVO는 한 번 발생한 것으로 끝나는 것이 아니라 같은 눈 혹은 반대편 눈에서 재발할 수 있는데, 2년 이내에 같은 눈에서 생길 확률은 0.9%, 반대편 눈에서 생길 확률은 7.7% 정도 된다.

망막중심정맥폐쇄(central retinal vein occlusion, CRVO)는 lamina cribrosa에 있는 중심망막정맥의 혈전증(thrombosis)에 의해 발생하는데, CRVO로 인한 두 가지 주요한 합병증으로는 황반부종(macular edema, ME)과 전안부 신생혈관(anterior segment neovascularization) 형성이 있다. CRVO 발생의 주요 위험인자는 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 신질환, 녹내장, thrombophilia 등이 있다. <그림 1>


CRVO의 임상형태

CRVO의 임상형태는 여러 가지로 분류할 수 있는데, 보통은 허혈성(ischemic type) 혹은 비허혈성(nonischemic type), 비관류성(nonperfused type) 혹은 관류성(perfused type)으로 구분한다.

비관류성 혹은 관류성으로 구분하는 것은 중요한 합병증인 안구 신생혈관의 중요한 예측인자가 된다. 대개 CRVO 환자의 2/3는 관류성이고 1/3은 비관류성이다.

비관류성의 절반 정도에서 홍채혈관신생이 발생하고 관류성이라고 해도 그 중 1/3은 진행경과 중 비관류성으로 전환된다.

비관류성 타입은 처음 나타났을 때 시력이 0.1 미만이고 구심성동공장애를 보이며 망막전위도검사(ERG)에서 b wave가 감소되어 있고 망막혈관의 심한 폐쇄로 출혈이 많이 관찰된다.

또한 형광안저혈관조영술(FAG)에서 비관류 부위(nonperfusion area)가 10DA 이상으로 넓게 나타난다.

또한 어떤 경우에는 관류성 타입으로 시작했다가 임상경과 중 점점 심해지는 사례도 드물지 않게 있다.

CRVO의 증상 및 진단

CRVO의 증상을 보면, 시력이 급격하게 감소하고 망막의 전체 부위에서 망막출혈이 산재하게 된다. 정맥계통의 확장, 황반부종, 신생혈관 등을 볼 수 있다. 그리고 CRVO의 자연경과를 보면 ‘90일 녹내장’이라고 해서 3개월 경과하는 시점에서 신생혈관성 녹내장이 생겨 통증이 발생하는 경우가 있다.

처음 환자가 내원하면 시력검사, RAPD 유무, 안압, 전방각경검사(gonioscope), 안저검사를 해서 관류성인지 아니면 비관류성인지, 황반부종이 있는지 등을 검사하게 된다. 그리고 RVO 환자가 처음 내원했을 때 혈액검사 및 기능검사를 해서 다른 동반된 질환이 있는지를 확인해야 한다<그림 2>.


CRVO의 주요 합병증으로는 황반부종을 들 수 있는데, 시력저하를 일으키는 주원인이 된다. 신생혈관성 녹내장도 발생할 수 있는데 비관류 타입의 40~60%에서 발생하는 것으로 보고되어 있다.

■ CRVO의 치료

신생혈관성 녹내장에는 범망막광응고술(panretinal photocoagulation, PRP)을 하게 되는데, 예방적 레이저 치료가 도움이 된다는 것에는 아직 논란이 있다.

CRVO에서 황반부종을 해소하기 위해 grid pattern의 광응고술을 시도할 수 있지만 주로 시력이 0.3 미만인 경우 황반부의 출혈이 흡수된 후 시행하게 된다.

대규모 연구결과, 형광안저혈관조영술에서의 소견은 좋아지지만 시력 개선에는 도움이 되지 않는다고 보고되었다. 그리고 여러 가지 경구용 약제를 통해 약물치료를 시도해 보았으나 황반부나 시력개선에 특별한 효과가 없는 것으로 여러 연구에서 나타났다. 또한 수술적 요법을 시행할 수 있지만 그 효과에 대해서는 아직까지 논란이 있다.

CVOS (Central Vein Occlusion Study)를 보면, 황반부종 치료에 grid laser는 효과가 없으며, 신생혈관성 녹내장을 예방하기 위한 PRP도 효과가 없는 것으로 생각할 수 있다. 이후 CRVO로 인한 황반부종에 triamcinolone 안내주사(intravitreal triamcinolone injection, IVTA) 치료법이 도입되었는데, 자연경과(natural course)군과 비교 시 triamcinolone 1mg, 4mg 안내주사군에서 시력이 15글자 이상 상승하는 경우가 월등히 많았고 글자수가 감소되는 것이 확실히 적어서 유의한 효과가 있는 것으로 나타났다. <그림 3> ▣

 

 

Conventional treatment of RVO

▲ 최문정 교수(건양의대)    

BRVO의 정의

망막분지정맥폐쇄(branch retinal vein occlusion, BRVO)는 CRVO와 달리 분지정맥의 폐쇄가 일어나는 질환으로 주로 동맥과 정맥이 교차하는 부위에서 75% 정도 생긴다. CRVO와 마찬가지로 고혈압, 당뇨병, 심혈관 질환이 유병률을 높인다고 알려져 있는데 최근에는 당뇨병은 크게 관련이 없다는 얘기도 있다. HDL-C 수치가 높거나 알코올 섭취가 많은 경우에는 오히려 질병 위험이 감소한다고 보고되어 있다. 

BRVO의 임상양상

BRVO는 갑자기 발생하게 되고 시력저하나 시야감소를 호소하면서 내원하게 된다. 형광안저혈관조영술에서 일정한 부위에 출혈이 관찰되며 1년 정도 경과하면 대부분의 출혈은 흡수된다. 1/2의 환자에서는 치료를 하지 않아도 시력이 0.5 이상으로 좋아지는 것으로 알려져 있다.

시력저하를 일으키는 원인으로 초기에는 출혈, 망막부종, 허혈 등을, 후기에는 유리체 출혈, 망막박리 등을 들 수 있다. 하지만 대체로 시력예후가 좋아서 0.5 이상의 시력을 보이는 경우가 50~60%, 0.1 미만의 시력을 보이는 경우는 20% 정도이다. 초기에는 sector에서 망막출혈이 있게 되고 그 부위에 망막정맥의 확장과 사행(tortuous)이 있다.

그 외 cotton wool spot, 삼출물, 황반부종 등이 동반될 수 있다. 그리고 망막출혈이 흡수되면 형광안저혈관조영술을 시행하여 상태변화를 관찰하게 된다.

BRVO에서 세 가지의 중요한 합병증은 황반부종, 황반부의 비관류, 유리체 출혈이다.

BRVO의 임상적 분류

BRVO에서의 황반부종은 관류성 황반부종(perfused ME)과 허혈성 황반부종(ischemic ME)으로 나눌 수 있다. 관류성 황반부종의 경우, 1/3에서는 자연적으로 좋아지며 형광안저혈관조영술을 통해 황반부의 허혈성 변화를 관찰하여 분류하게 된다. 치료를 위해 grid/focal laser를 시행하면 시력호전을 가져올 수 있다. 허혈성 황반부종(ischemic ME)은 초기 6개월 이내에 형광안저혈관조영술을 해도 누출이 거의 없이 허혈성 변화가 나타나는 경우로 시력호전이 되지 않기 때문에 치료를 하지 않는다. 폐쇄된 부위에 신생혈관이 생길 수 있는데, 주변부 모세혈관의 비관류 부위가 5DA 이상인 경우에 위험이 높아진다. 신생혈관과 비관류 부위의 우회혈관과의 감별이 힘든데, 초기에는 신생혈관의 누출이 심하기 때문에 형광안저혈관조영술을 통해 감별할 수 있다. 이처럼 비관류 부위가 넓은 경우에는 약 40%에서 신생혈관이 발생하고 나중에 60% 정도에서 유리체 출혈을 일으키게 된다. 초기 4개월 이내에 신생혈관이 생기는 경우는 드물고 대부분은 6개월~1년 이내에 생기며, BRVO에서 홍채신생혈관(NVI)의 형성은 드문 것으로 알려져 있다.

BRVO의 치료

BVOS 연구에서는 황반부종에서 laser 치료의 적응증을 제시하였는데<그림 1>, 시력이 0.5 미만인 경우와 관류되는 부종인 경우에만 치료하고, 출혈이 황반부위에서 완전히 흡수된 이후에 시행해야 한다.


Grid pattern으로 주로 시행하고, 중심와무혈관부위 경계에 접근하지 않도록 해야 한다. 2~4개월 이후 형광안저혈관조영술을 반복하여 황반부위의 허혈성 변화나 부종을 확인해야 한다. 63%에서는 laser 치료로 시력개선이 나타나며 3년 정도 경과 관찰해야 한다. 형광안저혈관조영술 시 넓은 허혈이 있으면 예방적인 laser 치료는 권장되지 않고 신생혈관이 발생된 이후 산란 광응고술(scattered photocoagulation)이 권고된다. BRVO에서는 CRVO와 달리 IVTA 치료를 했을 때 격자 레이저(grid laser) 혹은 국소 레이저(focal laser)를 시행하는 표준치료군에 비해 더 나은 효과를 보이지 않았다. <그림 2>


결론

BRVO 치료에서 IVTA는 별 효과가 없고 ranibizumab (루센티스) 안내주사 혹은 intravitreal dexamethasone implant는 시력호전에 영향을 주는 것으로 알려져 있다<그림 3>. ▣

 


Clinical benefit of Lucentis for RVO treatment (BRAVO / CRUISE)

▲ 한정일 교수(건양의대)    

BRAVO 및 CRUISE 연구결과

RVO로 인한 황반부종이 있는 환자에서 ranibizumab의 효과를 살펴본 대규모 임상연구로는 BRAVO 연구와 CRUISE 연구가 있는데, 3상, 무작위, 이중맹검, 대조, 다기관 연구로 두 연구의 디자인은 동일하다.

연구 디자인을 보면, 스크리닝 기간 후 Sham 주사군, ranibizumab 0.3mg 안내주사군, ranibizumab 0.5mg 안내주사군으로 무작위 배정한 후 6개월까지는 매달 주사하고, 6개월 이후에는 필요시 마다 주사하였다.

일차평가지표는 6개월까지의 BCVA 점수의 평균 변화로 하였고, 이차평가지표는 15글자 이상의 시력 상승이 있는 비율, 15글자 미만의 시력손실이 있는 비율, 최종 시력의 변화로 하였다.

6개월까지의 결과를 보면<그림 1>, CRUISE 연구에서는 ranibizumab 주사군에서 주사 6개월째 시력이 개선되어 14.9글자 정도 시력이 상승했고, sham 주사군은 0.8글자로 시력이 거의 상승하지 않았다.


BRAVO 연구에서는 ranibizumab 주사군에서 주사 6개월만에 시력이 개선되어 18.3글자 정도 시력이 상승했고, sham 주사군은 7.3글자로 시력이 조금 상승한 것을 볼 수 있다. 15글자 이상 시력이 상승한 환자 비율을 보면<그림 2>, CRUISE 연구의 경우 ranibizumab 주사군은 47.7%, sham 주사군은 16.9%였고, BRAVO 연구의 경우 ranibizumab 주사군은 61.1%, sham 주사군은 28.8%였다. 두 연구 모두에서 특별한 합병증은 없었다.


지금까지는 6개월까지의 결과였고, 6개월 이후에는 sham 주사군에서도 ranibizumab 0.5mg을 투여하였고, 기존에 ranibizumab을 투여했던 환자 중 시력이 0.5 미만이거나 중심망막두께가 250μm 이상인 경우에 계속 ranibizumab으로 치료하였다.

BRAVO 연구에서 1년째 결과를 보면, ranibizumab 0.5mg 주사군은 18.3글자의 상승을 보이며 6개월째의 시력을 유지하였고, sham/ranibizumab 0.5mg 주사군은 12.1글자의 상승을 보이며 ranibizumab 투여 후 시력이 조금 더 상승됨을 볼 수 있다<그림 3>.


CRUISE 연구에서 1년째 결과를 보면, ranibizumab 0.5mg 주사군은 13.9글자의 상승을 보였으며 sham/ranibizumab 0.5mg 주사군은 7.3글자의 상승을 보였다<그림 4>.


이 연구에서 ranibizumab 치료를 늦게 시작하더라도 시력은 상승하지만, 늦게 시작한 만큼 처음부터 ranibizumab 치료를 시작한 군을 따라 잡을 수는 없음을 보여준다.

연구기간 내 중심망막두께의 변화를 보면, BRAVO 연구의 경우 ranibizumab 주사군에서는 주사 직후부터 두께가 확연히 줄어 들었으며 6개월 째에는 ranibizumab 0.3mg 주사군이 -337μm, ranibizumab 0.5mg 주사군이 -345μm, sham 주사군이 -157μm로 유의한 차이를 보였다<그림 5>.


Sham 주사군에서 ranibizumab 치료를 시작한 이후 이 차이는 많이 줄어 들었지만, 처음부터 치료를 시작한 군에 비해서는 감소되는 정도가 적었다. CRUISE 연구의 경우 6개월 째에 ranibizumab 0.3mg 주사군은 -433μm, ranibizumab 0.5mg 주사군은 -452μm, sham 주사군은 -167μm로 유의한 차이를 보였다<그림 6>.


하지만 1년째에는 중심망막두께의 변화에 있어서 세 군간 큰 차이가 없었다.

BRAVO 하위연구

초진 시력에 따라 환자를 세 그룹으로 나눈 후 분석한 결과, 초진 시력이 34 글자 미만인 그룹에서는 sham 주사군은 13.6글자, ranibizumab 0.3mg 주사군은 28.8글자, ranibizumab 0.5mg 주사군은 30.7글자의 시력 상승이 나타났다<그림 7>.


하지만 초진 시력이 35-54글자인 그룹, 55글자 이상인 그룹에서는 이보다는 적은 시력상승을 보였다. 즉, 초진 시력이 더 좋지 않은 그룹에서 시력개선 효과가 더 우수함을 알 수 있다. 중심망막두께도 초진 때 중심망막두께가 450μm 미만인 그룹에 비해 450μm 이상인 그룹에서 더 많은 개선이 나타났다.

15글자 이상의 시력상승을 보인 환자 비율의 경우, 6개월 째 sham 주사군은 28.8%, ranibizumab 0.3mg 주사군은 55.2%, ranibizumab 0.5mg 주사군은 61.1%였고 1년 째 sham/ranibizumab 주사군은 43.9%, ranibizumab 0.3mg 주사군은 56.0%, ranibizumab 0.5mg 주사군은 60.3%였다.

CRUISE 하위연구

BRAVO 연구와 같이 초진 시력에 따라 환자를 세 그룹으로 나눈 후 분석한 결과, 초진 시력이 34글자 미만인 그룹에서 초진 시력이 35-54글자인 그룹, 55글자 이상인 그룹보다 더 많은 시력상승이 나타났다. 최대교정시력의 변화 역시 초진 시력이 34글자 미만인 그룹에서 sham 주사군은 13.2글자, ranibizumab 0.3mg 주사군은 19.9글자, ranibizumab 0.5mg 주사군은 18.3글자 상승하였고, 초진 시력이 55글자 이상인 그룹에서는 그 변화량이 더 적은 것을 알 수 있다<그림 8>.


중심망막두께는 초진 시 450μm 미만인 그룹보다 450μm 이상인 그룹에서 조금 더 좋은 효과가 나타났다. 12개월 후에도 초진 시 중심망막두께가 450μm 이상인 그룹에서 두께가 더 많이 감소되는 결과를 보였다.

15글자 이상 시력이 상승한 환자 비율의 경우, 6개월 째 sham 주사군은 16.9%, ranibizumab 0.3mg 주사군은 46.2%, ranibizumab 0.5mg 주사군은 47.7%였고 1년 째 sham/ranibizumab 주사군은 33.1%, ranibizumab 0.3mg 주사군은 47%, ranibizumab 0.5mg 주사군은 50.8% 였다.

연령에 따른 평균시력 변화를 보면, 65세 이상인 그룹에 비해 65세 미만인 그룹에서 시력개선 효과가 더 좋았고, 65세 이상인 그룹의 경우 sham 주사군에서는 시력이 오히려 감소되는 결과가 나타났다.

12개월 째에도 65세 미만인 그룹에서 시력개선 효과가 더 좋았고, 나이가 많을수록 시력개선 효과가 떨어지는 것을 확인할 수 있다.

성별에 따른 평균시력 변화를 보면, 큰 차이는 없지만 여성에서 결과가 조금 더 좋은 것을 볼 수 있다.

두 가지 임상연구 결과, ranibizumab의 기능적, 해부학적 효능은 우수한 것으로 나타났고, sham 주사군의 경우 ranibizumab으로 치료를 시작하면 시력이 좋아지지만 처음부터 ranibizumab으로 치료한 경우에 비해서는 개선효과가 덜 좋음을 확인할 수 있다. 그리고 1년간의 안전성에는 문제가 없었다.

■ HORIZON-BRVO, CRVO 연구결과

HORIZON 연구는 BRAVO 연구와 CRUISE 연구를 완료한 환자를 1년간 더 추적 관찰한 연장연구(extended trial)로, 최소한 3개월 간격으로 관찰하면서 필요에 따라 ranibizumab 0.5mg을 주사하였다.

BRVO에 대한 HORIZON 연구결과를 보면, 1년 째 sham/ranibizumab 주사군, ranibizumab 0.3mg 주사군, ranibizumab 0.5mg 주사군에서 각각 13.2글자, 16.8글자, 19.2글자의 시력상승이 나타났지만 2년째에는 각각 15.6글자, 14.9글자, 17.5글자의 상승이 나타났다<그림 9>.


Ranibizumab 주사군은 2년째에 시력이 약간 감소하는 것을 확인할 수 있었다.

중심망막두께의 변화도 1년 째에는 sham/ranibizumab 주사군, ranibizumab 0.3mg 주사군, ranibizumab 0.5mg 주사군에서 각각 -298 μm, -307μm, -360μm였지만, 2년째에는 각각 -304μm, -291μm, -330μm으로 ranibizumab 주사군의 경우 1년째보다 2년째에 두께가 약간 증가하는 것으로 나타났다.

CRVO에 대한 HORIZON 연구결과를 보면, 1년 째 sham/ranibizumab 주사군, ranibizumab 0.3mg 주사군, ranibizumab 0.5mg 주사군에서 각각 9.4글자, 14.9글자, 16.2글자의 시력상승이 나타났지만 2년째에는 각각 7.6글자, 8.2글자, 12글자의 시력상승이 나타났다<그림 10>.


Ranibizumab 주사군의 경우 2년째 약 1줄 정도 시력이 떨어졌다.

중심망막두께의 변화도 1년 째 sham/ranibizumab 주사군, ranibizumab 0.3mg 주사군, ranibizumab 0.5mg 주사군에서 각각 -481 μm, -459μm, -484μm였지만, 2년째에는 각각 -418μm, -370μm, -412μm으로 ranibizumab 주사군의 경우 1년째보다 2년째에 70-80μm 정도 두께가 약간 증가하였다.

2년간 관찰했을 때 큰 합병증은 없었지만, 시간이 지나면서 시력이 약간 나빠지고 중심망막두께가 약간 증가하는 것을 볼 수 있어서 추가적으로 어떻게 치료를 해야 할 지 고민해 봐야 할 것 같다.

결론

CRVO/BRVO 환자의 경우 경과 관찰보다는 매달 ranibizumab을 주사하는 것이 더 낫고, ranibizumab과 스테로이드 주사가 어떤 차이를 보이는지에 대해 확인해 볼 필요가 있다. ▣



Case review

▲ 이태곤 교수(건양의대)    

<증례 1>

53세 여성 환자로 3일 전부터 시작된 시력감소로 내원하였다. 교정시력은 0.1이었다. CRVO인데 황반부종이 굉장히 심했다. 환자 본인이 빠른 시력회복을 원해서 IVB (Intravitreal Bevacizumab injection)를 시행하였다.

한 달 후 시력이 0.3으로 나아졌고 황반부종이 조금 줄긴 했지만 여전히 심해서 두 번째 IVB를 시행하였다. 하지만 시력과 황반부종이 별 차이가 없어서 세 번째 IVB를 시행하였다.

IVB를 하면 확실히 자연경과에 비해 출혈이 흡수되는 속도가 빨라지는 것 같다. 세 번째 IVB 이후 시력도 그대로였고 황반부종도 호전이 없어 IVR (Intravitreal Ranibizumab injection)을 시행하였다<그림 1>.


한 달 후 결과가 너무 좋아졌고<그림 2>, visual quality 자체가 달라졌으며, 환자도 매우 만족스러워 하고 있다. 한 달 뒤 약간 재발하여 두 번째 IVR을 시행하였고 현재는 좋은 상태를 유지하고 있다.


<증례 2>

69세 여성환자로 4개월 전 시작된 시력장애로 타 병원에서 IVB를 세 번 시행한 후 본원에 내원하였다. 내원 당시 시력은 0.3이었고 4개월이나 지났음에도 망막출혈이 많이 남아 있었다.

2주 후 경과관찰 시 시력이 0.08로 많이 떨어졌고 황반부종이 심해져서 네 번째 IVB를 시행하였다. 한달 반 후 안저소견에서 황반부종이 감소하였다. 네 번째 IVB 시행 후 2개월째 내원했는데, 출혈은 많이 줄었지만 부종이 다시 심해져서 5번째 IVB를 시행하였다.

다시 2개월 후 상태가 나빠졌는데 환자가 뇌경색 기왕력이 있고 환자와 보호자가 ranibizumab 주사를 원해 첫 번째 IVR을 시행하게 되었다.

이후 한 달 반 후 내원했는데 증상이 많이 호전되었고 시력도 0.2로 좋아졌다. 하지만 다시 황반부종이 심해져서 두 번째 IVR을 시행하였고 이후로도 두 번 더 IVR을 시행하였으며, 현재는 호전된 상태를 유지하고 있다. ▣



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