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위식도역류질환(GERD) 관리의 최신지견

관리자 | 기사입력 2011/06/14 [09:10]

위식도역류질환(GERD) 관리의 최신지견

관리자 | 입력 : 2011/06/14 [09:10]
좌장 류종선 교수(전남의대)
 
1. 위식도 역류질환 관리의 최신지견
// 김현수 교수(전남의대)



2. Esomeprazole(에소메졸) 4상 임상결과 보고 
 // 이문성 교수(순천향의대)





 

위식도 역류질환 관리의 최신지견


▲ 김현수 교수<전남의대>  
GERD에서 식이 및 생활습관의 영향

위식도 역류질환(gastroesophageal reflux disease, GERD)의 치료에서 식이요법과 생활습관의 영향에 대해 살펴보면, 지방식이, 단 음식, 매운 음식을 피하는 것 등의 식이요법은 과학적인 근거가 부족하여 권고되지 않는다.

하지만 부피가 큰 음식을 피하고 체중을 줄이며, 금연하고 심한 신체적 운동을 피하고, 잠잘 때 왼편으로 눕는 방법은 권고되고 있다. 생활습관의 변경이 GERD에서 일차적 치료법으로 제시되고 있지만 따르기 어렵고 삶의 질을 떨어뜨릴 수 있는 단점이 있다.

GERD의 약물치료

GERD 환자에서 생활습관의 개선으로 치료가 되지 않으면 약물치료를 실시해 볼 수 있다. GERD의 치료 약물로는 제산제, H2 수용체 차단제, PPI 제제가 대표적이다.

제산제는 증상이 빠르게 개선되지만 작용시간이 짧아 여러 번 투여해야 하는 단점이 있다. H2 수용체 차단제는 경증의 환자에서 주로 사용하며 증상 호전율이 32~82%로 다양하게 보고되어 있고 대개 고용량을 사용해야 효과가 있는 경우가 많다.

12주간 고용량을 투여했을 때도 치유율이 70% 정도 밖에 되지 않으며 1주일 이내에 내성이 생기는 것으로 보고되어 있다. 경증 GERD에서는 제산제와 H2 수용체 차단제를 병용 투여하게 되는데, episodic heartburn을 치료하는데 유용한 것으로 권고되고 있다. PPI 제제는 가장 많이 사용하는 치료제로서 초기 및 유지치료 시 사용할 수 있다.

PPI 치료법 및 장기 치료

현재 사용되고 있는 PPI 제제로는 omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, esomeprazole이 있다. 최근 새로운 PPI 제제가 개발되고 있는데 lansoprazole의 isomer인 dexlansoprazole은 두 가지 과립을 가지고 있어 천천히 분비되어 산 억제 시간을 증가시킬 수 있다.

Omeprazole immediate release formulation은 bicarbonate가 추가된 것으로 pH를 증가시켜 omeprazole이 위에서 분해되는 것을 막을 수 있다. 또한 tenatoprazole은 반감기가 긴 제제이며, PCABs (potassium competitive ATPase blockers)는 빨리 반응하고 가역적으로 억제하는 장점이 있는 약제이다.

PPI 제제는 일반적으로 표준용량을 사용하는데, 증상 완화율이 78~93%로 높지만 반감기가 짧다. 고용량의 PPI 제제는 비심인성 흉통이 있는 경우, LA grade C, D인 경우, 식도 외 질환인 경우, 표준용량의 PPI에 잘 반응하지 않는 경우, 바렛 식도가 있는 경우에 사용할 수 있다.

PPI 제제의 문제점은 반감기가 짧아 nocturnal acid breakthrough가 생길 수 있고, 약물투여를 중단하고 나면 rebound 현상으로 위산 과다분비가 될 수 있다. 또한 acid breakdown에 민감하며 생체이용률이 다양하고, 반감기가 짧으며, 산 억제의 작용발현 시간이 느리다. 음식 혹은 제산제와 상호작용이 일어날 수 있고 CYP 450을 통해 대사되므로 약물상호작용이 생길 수 있다.

PPI의 단기 요법은 역류성 식도염을 치유하고 증상을 완화시키기 위해 4~8주간 사용할 수 있는데, 역류성 식도염을 치유하는 효과에 있어서 PPI 제제간의 큰 차이는 없는 것으로 보고되었다.

증상의 완화는 식도염을 치유하는 것보다 훨씬 더 어려운 점을 가지고 있다.

증상 완화율은 치유율보다 10-15%보다 떨어지는 것으로 보고되어 있는데, 식도염이 치유되었음에도 불구하고 과민성이 있거나 점막 투과성이 증가되어 있는 경우에는 증상이 남아 있기 때문이다. 또한 non-acid reflux가 있는 경우, 위장관 운동장애가 있는 경우도 많기 때문에 증상을 완화시키기 힘든 경우가 많다.

GERD는 재발이 잘 되는 질환이기 때문에 장기간 요법이 필요하다. 6개월 이내에 증상이 다시 나타나는 경우가 75%, 6~12개월 후 식도염이 재발하는 경우가 80% 정도 된다. PPI 유지요법에 대한 여러 가지 연구 결과를 보면, PPI가 H2 수용체 차단제보다 재발율이 더 낮다<그림 1>.
따라서 PPI가 H2 수용체 차단제보다 GERD의 유지치료에 더 도움이 된다.

유지요법에는 continuous therapy, intermittent therapy, On-demand therapy의 세 가지 방법이 있다. 이 중 On-demand therapy를 많이 하게 되는데, 이에 대해서는 찬성과 반대 의견이 있다.

장기요법은 여러 가지 문제점이 있는데 제일 중요한 것이 약물의 안전성이다. hypergastrinemia, gastric carcinoid가 증가할 수 있다고 보고되었지만 아직까지는 크게 중요하지 않다고 이야기 되고 있다. 그 외 PPI를 사용한 환자에서 fundic polyp이 4배 이상 증가되었다는 보고가 있다. 또한 오랫동안 사용했을 때 폐렴이 발생할 확률이 2배 이상 증가되고 장감염이 증가된다고 보고되었다.

최근에는 칼슘흡수에 장애를 받아 고관절 골절의 위험 가능성이 있다고 발표되었다.

난치성 GERD의 치료

난치성 GERD에 대한 명확한 정의는 내려져 있지 않다. 대체로 표준용량의 PPI 제제를 사용했음에도 3개월 이상 증상이 지속되는 경우로 생각하고 있다.

난치성 GERD 환자는 어떻게 치료해야 하는가? GERD 증상이 있으면 표준용량의 PPI 제제를 4-8주간 사용한다.

증상의 개선이 없으면 환자의 순응도, 용량 및 복용법 등을 체크해보고 아무 문제가 없다면 PPI 제제를 1일 2회로 증량하거나 다른 종류의 PPI 제제로 바꾸어 볼 수 있다. 그래도 증상의 개선이 없다면 난치성 GERD로 생각하고 내시경 검사를 한다.

내시경 검사에서 Pill esophagitis 등의 다른 식도염이 발견되면 그에 맞게 치료하고 식도염이 발견되지 않으면 pH 혹은 imdedance monitoring을 실시한 후 그에 대한 치료를 실시한다.

내시경 검사는 난치성 GERD 환자에서 어떤 역할을 할 것인가? 내시경 검사를 함으로써 GERD 이외의 다른 원인을 발견할 수 있고 생검을 통해 DIS를 발견할 수도 있다.

아직까지는 GERD에서 내시경 검사의 역할은 많지 않다. 그럼 언제 내시경 검사를 해야 하는가? 경고증상이 나타났을 때, 치료 반응이 부족할 때, 바렛 식도의 위험이 있는 경우, 만성적으로 continuous therapy가 필요한 경우이다.

PPI 불응성 역류 증상의 원인으로는 GERD가 아닌 경우, 산억제가 불충분한 경우, 치료기간이 불충분한 경우, nonacid reflux가 있는 경우, 식도과민성인 경우를 들 수 있다. 난치성 GERD의 병인으로는 용량이 맞지 않는 경우, nocturnal breakthrough가 있는 경우, genetic polymorphism, 위산과다분비, PPI 변이를 생각해 볼 수 있다.

Nocturnal acid breakthrough는 PPI 제제를 투여했음에도 야간에 위내 pH가 4 미만으로 유지되는 시간이 1시간 이상인 경우를 말한다.

GERD 환자의 70%가 nocturnal acid breakthrough를 가지고 있다고 보고되었다.

이를 막기 위해서 PPI 제제와 함께 취침 전에 H2 수용체 차단제를 투여하는 방법을 쓸 수 있다.

Non-acid GER의 경우 PPI 치료를 하는 도중 90%에서 역류가 발견되었다고 보고되었고 점막손상은 심하지 않지만 증상은 여전히 남아 있다. 또한 GERD가 있는데 여러 검사에서 진단을 놓치는 경우가 있다.

Conventional pH monitoring을 보면, 이러한 증상이 매일 나타나지 않기 때문에 역류질환으로 나타나지 않는 경우가 많고 probe가 적절하게 위치되지 않는 경우도 있다.

난치성 GERD 환자를 어떻게 관리해야 하는가? 우선 진단에 대해 재평가를 실시하고 필요하면 내시경 검사와 pH & impedance monitoring을 해야 한다.

우선 Primary care에 대해 보면, 환자가 치료했음에도 증상이 있으면 여러 가지 병력을 다시 평가하고 내시경 검사를 한다. 내시경 검사에서 GERD와 관련이 있는 것으로 나오면 PPI 제제의 용량을 증가시키거나 H2 수용체 차단제를 추가한다. 그래도 증상이 계속 나타나면 전문가에게 의뢰한다.

Secondary, tertiary care를 보면, 병력과 내시경 검사를 통해 증상이 산역류와 관계되어 있다면 PPI 용량을 증가시키고 H2 수용체 차단제를 추가한다.

그래도 증상이 지속되면 pH monitoring을 하여 산이 어는 정도 억제되면 다른 질환을 생각해 보고 산억제가 됨에도 증상이 나타나면 TCA를 사용하거나 수술을 고려한다.

PPI 치료 중 combined Impedance-pH monitoring을 하면 산 역류는 감소하지만 non-acid reflux는 증가된다.

따라서 non-acid reflux를 감소시킬 수 있는 방법을 생각해 볼 수 있다. 이에 대해서는 TLESRs을 억제하는 약물이 있는데, TLESRs에 대한 연구는 1995년 처음 실시되었다. Baclofen은 임상에서 사용하고 있지만 반감기가 짧고 CNS 부작용이 많다.

Arbaclofen palcarbil은 장에서 잘 흡수되고 안전성이 더 우수한 것으로 알려져 있다. 그외 lesogaberan도 개발되고 있다.

그 외 LES의 조절에 관여하는 약물로 nitric oxide synthase inhibitors, cholecystokinin, atropine, opioid receptor agonist가 있다. 또 GERD의 병리기전 중의 하나가 위 과민성인데, 이와 관련된 연구는 많지만 아직까지 개발된 약제는 없다.

결론

GERD의 주치료 약제로 PPI를 많이 사용하고 있는데 PPI를 사용함에도 20-30%에서는 증상이 다시 나타나서 새로운 PPI 제제가 필요하고 그 외 GABA-b agonist, mGluR5 antagonist 등의 치료약제가 개발되고 있다.

또한 visceral pain modulator와 과민성을 개선시킬 수 있는 약제가 아직 개발되지 않았지만 TCA나 SSRI를 추가해서 사용해 볼 수 있다. ▣


 

Esomeprazole(에소메졸) 4상 임상결과 보고

▲ 이문성 교수<순천향의대> 
연구 개요

이 연구는 역류성 식도염 환자를 대상으로 에소메졸과 넥시움의 유효성과 안전성을 비교하기 위해 8주간, 다기관, 무작위배정, 이중눈가림으로 시행되었다.

Omeprazole은 S-isomer와 R-isomer로 구성되는데, 에소메졸과 넥시움은 가장 강력한 위산억제 작용을 가지는 S-isomer로 구성되어 있다.

Esomeprazole은 불안정한 형태이기 때문에 넥시움은 Mg2+염을 결합시킨 것이고 에소메졸은 Sr2+염을 결합시킨 것이다.

 

연구 디자인 및 방법

환자들은 첫 방문 시 내시경 검사를 실시하였고, 내시경 상 역류성 식도염이 있는 환자를대상으로 하였다. 스크리닝 2주 후 넥시움 40mg 투여군(대조군)과 에소메졸 40mg 투여군(시험군)으로 무작위 배정하고 8주 뒤 내시경 검사를 실시하였다.

1차 유효성 평가는 8주 후 내시경 검사 상 역류성 식도염이 완치된 환자의 비율로 하였고, 2차 유효성 평가는 8주 후 역류성 식도염이 완치된 피험자 비율의 차이, 8주 후 흉부작열감 및 기타 관련 증상의 변화로 하였다. 안전성 평가로 이상반응, 실험실적 검사, 신체검사, 활력징후에 대해 조사하였다.

총 177명의 환자가 등록하였고 스크리닝에서 12명이 탈락하여 총 165명의 환자가 시험에 참여하였다. 165명 중 82명의 환자가 시험군, 83명의 환자가 대조군에 무작위 배정되었다.

임상약을 복용하지 않은 6명의 환자가 탈락하여 무작위 배정되어 약물을 복용한 환자는 총 159명이었다. ITT 분석에 포함된 환자는 총 145명이었고, PP 분석에 포함된 환자는 총 127명이었다.

Baseline에서 인구통계학적인 특성에 대해 보면, 연령, 성별, 키, 체중, 음주력은 두 군간 유의한 차이가 없었다. 내시경적 소견을 보면, 에소메졸 투여군은 grade A가 72%, B가 24%, C가 2%였고 넥시움 투여군은 grade A가 68%, B가 32%였고, C와 D는 없었다.

H. pylori 검사는 에소메졸 투여군은 45명, 넥시움 투여군은 38명의 환자에서만 실시하였는데 양성률은 두 군간 유의한 차이가 없었다. 흉부작열감 또는 관련 증상 및 증상 정도도 두 군간 차이가 없었다.

유효성 평가 결과

ITT set의 분석에서는 내시경 검사 상 8주 후 역류성 식도염이 완치된 환자 비율이 에소메졸 투여군 93.15%, 넥시움 투여군 88.89%였다<그림 1>.
PP set의 분석에서는 내시경 검사 상 8주 후 역류성 식도염이 완치된 환자 비율이 에소메졸 투여군 95.31%, 넥시움 투여군 87.30%로 통계적으로 유의한 차이가 없었지만 에소메졸 투여군에서 약 8% 더 좋았다<그림 2>.
흉부작열감 증상이 있었던 환자 그룹을 대상으로 분석했을 때는 ITT, PP Set 모두 에소메졸 투여군에서 넥시움 투여군에 비해 치유율이 더 우수하였다.

반면 증상이 없었던 환자그룹에서는 두 군간 유의한 차이가 없었다. 또한 H. pylori 양성여부에 따라서 비교했을 때는 음성 혹은 양성에 관계없이 두 군간 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

흉부작열감 또는 기타 관련증상의 변화를 봤을 때, 8주 치료 후 증상이 완전히 사라진 환자 비율이 에소메졸 투여군은 71.88%, 넥시움 투여군은 82.14%로 두 군간 차이가 없었다.

증상이 남아 있었던 환자는 각 군에서 28%, 17%로 대부분 경증-중등증이었다. 56일간의 연구기간 중 증상이 없었던 일수 및 밤에 증상이 없었던 일수를 평가하였다.

증상이 없었던 일수는 에소메졸 투여군은 36일, 넥시움 투여군은 46일이었다.

밤에 증상이 없었던 일수는 에소메졸 투여군은 40일, 넥시움 투여군은 49일로 두 군간 유의한 차이는 없었다.

특이한 점은 에소메졸군의 배정된 Grade C 2명이 약물투여 8주만에 모두 완치되었다는 점이다.

안전성 평가

안전성 평가는 에소메졸 투여군이 80명, 넥시움 투여군이 79명으로 총 159명의 환자를 대상으로 하였다.

복약순응도는 두 군 모두 약 98%로 매우 우수하였다. 이상반응 발생률은 에소메졸 투여군이 27.50%, 넥시움 투여군이 22.78%로 두 군간 유의한 차이가 없었다.

중대한 이상반응이나 이상약물반응은 없었고, 이상반응으로 인한 중도탈락자는 두 군 모두 각 2명씩 있었다. 이상반응과 임상약과의 관련성을 살펴보았을 때, 두 군 모두에서 임상약과 관련없이 우연히 동반된 증상이라고 평가되었다.

증상 정도를 보면 대부분 경증이었고, 임상약과 관련있는 것으로 판명된 경우는 없었다.

그 외 활력징후, 신체검사, 기본적인 실험실적 검사에서 이상반응을 보인 경우는 없었고 두 군간 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

결론

8주간 복용한 마지막 날 실시한 내시경 검사상 역류성 식도염이 완치된 피험자의 비율에 대해 넥시움과 비교하였을 때 에소메졸이 동등한 것으로 증명되었다.

통계적으로 유의한 차이는 없었으나, 에소메졸 투여군의 역류성 식도염 완치 비율이 넥시움 투여군보다 8.01% 높아, 내시경 검사 상 에소메졸 투여군의 치료적 유용성이 있음을 확인하였다.

에스메졸 투여군이 넥시움 투여군 보다 치료율이 4~8% 높은 이유로 염기(쏠트)가 마그네슘에서 스트론튬으로 바뀌면서 나온 결과가 아닌가 추론된다.

두 군 모두 시험약과의 관련성을 배제할 수 없는 이상약물반응 및 중대한 이상반응은 없었다.

이상반응 및 이상반응으로 인해 중도 탈락된 피험자의 비율은 에소메졸 투여군과 넥시움투여군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없어 8주 투여의 안전성이 입증됐다. ▣

 

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