▲ 전 세계 인구 중 20억명이 감염되어 있고 3억 5,000만명이 고통받고 있는 B형 간염, 우리나라는 백신접종 확대 후 hbsag항원양성률이 많이 떨어졌으나 아직까지 10세 이상 인구 중 남자 4.4%, 여자 3%가 항원양성률을 보이고 있다. 또한 B형 간염에서 간경변증으로 진행은 연간 2-4% 정도인 것으로 알려져 있다. 본지는 최근 국내 B형 간염 최고 전문가들이 참석한 가운데 B형 간염의 최신 치료 지견을 논의하는 학술좌담회를 개최했다. 이날 좌담회에서는 B형 간염의 자연경과, 치료 가이드라인 리뷰, 미국, 유럽, 국내 가이드라인 비교 분석, 특히 B형 간염 치료제의 약제내성에 대한 최신지견을 교환했다. 이날 좌담회에서 발표된 내용을 요약, 정리해 연재한다.       ▲좌장 서동진 교수(울산의대) 1. B형 간염의 자연경과 김연수 교수(가천의대)   2. B형 간염 치료 가이드라인 이관식 교수(연세의대)   3. B형 간염 치료제 약제내성의 기전 및 문제점 김동준 교수(한림의대)   4. 약제내성의 예방과 치료 임영석 교수(울산의대)   5. Panel Discussion

 
약제내성의 예방과 치료

▲ 임영석 교수<울산의대>

동양에는 B형 간염 환자가 많은데, 우리나라에서는 특히 lamivudine이 일찍 도입되었고, 보험급여가 인정되어 약제내성 B형 간염 환자들이 다른 어느 나라보다 훨씬 많은 것 같다. 시급하게 해결해야 할 문제로 많은 연구결과가 나와야 할 것으로 생각된다.

가이드라인에서도 약제 내성의 치료에 대해서는 높은 수준의 근거가 부족해서 대부분 전문가 의견을 제시하는 경우가 많다. 
 
■ Lamivudine 내성 환자의 치료

Lamivudine 내성 환자들의 치료 성적은 직접 비교(head to head) 연구 결과는 아니지만 개별적인 연구들의 1년 치료성적을 종합해 볼 때, adefovir에서 완전바이러스반응(complete virological response, CVR)이 나타나는 경우는 약 20%이다.

Entecavir도 초치료로는 잘 듣지만 lamivudine 내성이 있을 때는 반응률이 현저히 떨어진다. 그에 비해 lamivudine+adefovir의 병합요법이 효과가 더 좋은 것으로 보인다. tenofovir는 소규모 연구에서는 효과가 좋은 것으로 보고되어 있다.

다약제 내성이 발생하는 비율은 adefovir 1년 단독사용 시 약 20%, entecavir 1년 단독사용 시 10%로 높아서, 두 가지 약제의 단독요법은 더 이상 가이드라인에서 추천되지 않는다. 추가내성 발생률이 가장 낮은 것은 lamivudine+adefovir 병용요법이지만 이 근거도 후향적 코호트 연구의 결과들이기 때문에 해석에 주의가 필요하다.

즉, lamivudine+adefovir 병용요법에 의한 완전바이러스반응은 연구에 따라서 30% 혹은 90%로 다양하게 나타나는데, 대상 환자들의 다양성 때문에 그런 것 같다. tenofovir의 경우는 추가내성발생이 보고된 바 없지만, 이 역시 무작위 대조 연구가 아니므로 앞으로의 연구결과를 주시해 봐야 할 것 같다.

■ Adefovir 내성 환자의 치료

우리나라에서는 외국과는 달리 거의 대부분의 adefovir 내성 환자가 이전에 lamivudine 내성을 이미 가지고 있던 환자들이기 때문에 다약제 내성에 해당한다. 이런 다약제 내성 치료에 대한 데이터는 매우 부족한 현실이다. 미국간학회 및 유럽간학회 가이드라인에서는 tenofovir+lamivudine, tenofovir+emtricitabine, tenofovir+entecavir 병용요법을 추천하지만 근거수준은 상당히 낮다.

대한간학회 가이드라인은 lamivudine 내성이 생겨 adefovir 단독요법으로 대체 후 adefovir 내성이 발생한 경우 lamivudine을 추가하거나(II-2), entecavir로 대체 혹은 추가하는 치료를 고려하라고 권고하도록 하고 있지만, 역시 근거자료가 부족한 추천이다.

■ 다약제 내성의 치료

다약제 내성의 치료에 있어서는 다약제 내성이 생기는 기전이 중요한데, hepatology 2006에 발표된 연구가 중요한 데이터다.

한 환자 체내의 B형간염 바이러스들 중 lamivudine 내성 혹은 adefovir 내성만을 각각 가지고 있는 바이러스들만 존재한다면 두 가지 약물을 병용해서 치료하면 각각의 반응이 나타나기 때문에 잘 들을 것이라 생각할 수 있다. 하지만, 이 연구에서 clone analysis를 통해 분석하였더니 대부분의 환자가 한 genome에 두 가지 약제의 내성변이를 다 가지고 있는 것으로 나타났다. 이런 경우 내성이 있는 두 약제의 병용요법은 효과가 없을 것으로 예상할 수 있다.

이러한 실험실적 연구결과에 대해 임상적으로는 증명된 바가 없어 adefovir 내성을 가진 환자를 대상으로 후향적, 코호트 연구를 실시해 보았다. Lamivudine에 내성이 생겨 adefovir로 전환했고 adefovir에도 내성이 생긴 환자에서 lamivudine+adefovir 병용요법군(n=41)을 entecavir 단독투여군(n=50)과 비교하였다.

연구 결과, entecavir 단독투여군에 비해 lamivudine+adefovir 병용요법군에서 HBV DNA 감소가 적었다<그림 1>.

일차 치료실패를 HBV DNA의 감소가 1 log10 iu/ml 미만인 경우로 정의했을 때, 6개월째 일차 치료실패가 lamivudine+adefovir 병용요법군은 54%, entecavir 단독투여군은 16%였고 12개월째에는 각각 46%, 10%였다. lamivudine+adefovir 병용요법군에서 12개월째 완전바이러스반응은 12%, 부분바이러스반응은 7%에 불과했고 불충분반응(insufficient vr)이 81%에 이르렀다.

결론적으로 sequential monotherapy를 하면 다약제 내성이 빈번히 발생하고, 다약제 내성 환자에서 lamivudine+adefovir 병용요법은 별로 효과가 없는 것으로 나타났다. 즉, 다약제 내성 환자들의 치료는 매우 어려워서 적합한 병용요법이 중요하다.

우리 연구팀에서는 Hepatology 2009에 lamivudine에 단독 내성이 있는 환자와 lamivudine과 adefovir에 다약제 내성이 있는 환자들에 대한 entecavir 단독요법의 반응을 비교한 연구결과를 발표하였다.
 
연구 결과, lamivudine과 adefovir에 다약제 내성이 있는 환자군에서 lamivudine에 단독 내성이 있는 환자군에 비해 entecavir 단독요법의 반응률이 유의하게 낮았다. 이상의 결과들을 요약하면, adefovir 내성이 있는 환자들에서는 lamivudine+adefovir가 가장 효과가 없고, entecavir는 조금 효과가 있지만 역시 적절하지 않다.

이에, 본 연구자들은, 이전에 여러 가지 약제에 실패한 환자들에서 entecavir+adefovir 병용요법의 결과를 분석하였다. entecavir+adefovir 병용요법을 12개월 이상 사용한 89명 환자를 대상으로 후향적 연구를 실시하였다.
 
연구 대상 환자들 중, 한 가지 약제에 실패한 경우는 lamivudine에 실패한 경우를 말하며, 두 가지 약제에 실패한 경우는 lamivudine에 실패하여 adefovir 혹은 entecavir를 사용했는데 또 실패한 경우를 말하며, 세 가지 약제에 실패한 경우는 lamivudine, adefovir, entecavir 모두에 실패한 경우를 말한다. entecavir+adefovir 병용요법의 반응률은 lamivudine 단독 내성이 있는 환자군에서 가장 우수하였다<그림 2>.


Lamivudine 단독 내성이 있었던 환자군에서는 12개월이 지나면 거의 100%가 부분바이러스반응을 보였다. 2개 약제에 내성이 있었던 환자군에서는 부분바이러스반응률이 조금 더 낮았고, 3개 약제에 내성이 있었는 환자군에서는 더 낮았다.
 
Lamivudine 단독 내성이 있는 환자군에서는 1년 반 정도의 치료후 완전바이러스반응 가능성이 거의 100%에 도달했다.

결론적으로 아직 우리나라에서는 tenofovir를 사용할 수 없기 때문에 약제 내성이 발생하면 entecavir+adefovir와 같은 가장 강력한 병용요법으로 치료하는 것이 좋을 것 같다.

본 연구자들은 현재, lamivudine에 내성이 있어서 lamivudine+adefovir를 6개월 이상 병용요법을 했음에도 불구하고 불충분반응(HBV DNA가 2000 iu/ml 이상)을 보이는 환자들을 대상으로 lamivudine+adefovir 병용투여군과 adefovir+entecavir 병용투여군의 효과를 비교하는 임상연구를 진행하고 있다. ▣