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ULTRACET Symposium (2)

ULTRACET & Back Pain Management

관리자 | 기사입력 2005/05/12 [10:26]

ULTRACET Symposium (2)

ULTRACET & Back Pain Management

관리자 | 입력 : 2005/05/12 [10:26]
요통치료에 대한 최신지견을 논의하는 ‘울트라셋 심포지엄’이 최근 제주롯데호텔에서 열렸다.  ‘울트라셋과 요통 관리’를 주제로 진행된 이날 심포지엄은 연세의대 윤도흠 교수를 좌장으로 연세의대 윤영설 교수, 서울의대 정천기 교수, dean medical center의 robert zorba paster md, 영남의대 김성호 교수 등이 참여해 요통의 원인과 약물치료에 대해 논의하고, ultrACEt의 임상효과 등에 대해 의견을 교환했다.
본지는 이번 심포지엄에서 발표된 내용을 2회에 걸쳐 연재한다.

 
pain management의 최신지견 및 ultrACEt임상효과

▲zobra paster,m.d <dean medical center> 
 통증 관리의 과학적인 근거에 대해 생각해보면, 먼저 의사가 환자의 통증을 위해서 무엇을 할 수 있을까? 에 대해 의문을 갖게 된다.
 
 american pain society의 통증의 정의 에 대해 살펴보면, ‘불쾌한 감각과 감정’ 즉, 감각과 감정의 두 부분으로 되어있는데 예로, 연자인 내가 주말에 집에서 망치질을 하다 실수로 손가락을 때리면 저는 통증을 느낄 것이다.

 만약 연자가 시카고의 어느 거리를 걷다 누군가에 의해 망치로 맞으면 통증은 더 심할 것이다.
 
 모든 통증은 감정이 어떤 역할을 하고 있다는 것은 명백한 일이다. 또한 통증의 결과 역시 아주 명백한데, 삶의 질이 떨어지고, 기능을 상실하며, 생산성이 떨어지고 친구와 가족이 연관된 사회적 문제를 야기한다.
 
 허리 통증의 경우, 생산성의 감소는 아주 심각하며, 우울증이나 불안과 같은 정신적인 고통을 동반하기도 한다.
 
 잘 알다시피 만성 통증 중에서도 lower back pain은 가장 흔한 만성 통증 증후군인데 이 중 8~10% 환자에서 범불안장애를 관찰할 수 있으며 이 환자들에서 범불안장애가 만성통증에 선행하는지 아니면 만성통증이 범불안장애를 일으키는지 아직 알 수 없다.
 
 따라서 이러한 의문은 흥미로운 주제임이 분명하다. 물론 이것은 우울증과도 연관되어 있고 자살의 위험성을 증가시킨다.
 
 통증은 여러가지 방법으로 분류할 수 있는데 크게 급성 및 만성으로, 원인에 따른 분류에는 암성 통증과 비암성통증으로 또한 병리생태학적으로 침해성,신경병증성,특발성등으로으로 나눌 수 있다.
 
 그렇다면, 왜 통증을 적극적으로 치료해야 하는가?
 첫째, 양질의 의료를 제공하기 위해서인데, 이제 미국에서는 통증을 다섯 번째 활력징후로 여기고 있으며, 통증은 징후가 이나라 증상이지만 이렇게 분류될 만큼 중요하다. 미국의 모든 병원에서 체온, 맥박, 혈압, 호홉을 check할 때 “통증이 있습니까?”라는 문진을 하고 이를 기록한다.
 
 이 부분은 환자의 더 나은 임상결과 및 병원재원일수를 감소시키는 역할을 한다. 또한 급성통증에서 만성통증으로의 진행을 예방할 수 있다.

 
 현재, 외과분야에서 가장 관심을 가지는 분야 중에 하나는 수술 전 진통제의 사용하는 것인데, 수술 전 진통제의 투여는 환자의 임상결과에 긍정적인 효과 및 병원재원일수를 감소시키는 것으로 알려져 있다.
 
 의사가 급성통증을 조금 더 적극적으로 빨리 치료하면 만성통증으로 진행하는 것을 막을 수 있을까 하는 질문은 실제 중추신경계에는 신경병증의 형성이라는 과정이 존재하고 재형성되는지에 대한 의문이 여전히 남아있는 문제들이다.
의사들은 통증을 소극적으로 치료하고 있고 때로 통증의 치료가 오히려 통증을 악화시킨다고 생각한다.

 여기서 아래 예를 통해 조기 통증치료가 얼마나 중요한지 알 수 있다.
 
 wisconsin의 beaverdam이라는 작은 마을에서 25년 전 ron clyde라는 안과의사는 마을의 모든 사람의 혈당을 조사해서 혈당이 높은 사람들의 안구를 조사하고, 발견된 모든 종류의 당뇨병성 망막병증에 대해서 조기에 치료를 시작하였는데 그는 당뇨병성 망막증에 대한 치료가 너무 늦다는 것을 발견하였다.
 
 조기치료는 많은 실명을 예방하며, 당뇨병에 있어서 조기 치료는 다른 당뇨병성 합병증 또한 예방하는데 이는 심장질환, 고혈압에서도 마찬가지이다. 그렇다면 통증도 지로 조기치료를 해야 되지 않을까?

 물론, 이것 역시 환자의 임상결과를 향상시킨다. 통증을 치료하는 약물에는
 aap, tramadol과 마약성 진통제가 있으며, NSAID, cox-2 inhibitor등이 있다. 여기에 더해 보조진통제로 사용되는 약물로는 nortriptyline과 같은 항우울제, gabapentin, topiramate와 같이 신경병증성 통증에 효과가 있는 항경련제, 그리고 항불안제, 수면제, 근육완하제 및 capsaicin cream, tiger balm과 같은 국소진통제 등이 있다.
 
 급성 통증과 만성 통증은 통증의 병태생리학을 이해하는 데 도움이 된다.
 급성통증은 통증의 기간이 짧고, 병리가 쉽게 밝혀지며 예후를 예상하기 쉽고 진통제로 치료한다.
 
 통증의 원인이 되는 질환을 치료하면 통증이 경감된다. 만성통증은 전혀 다른 양상을 보이는데, 병리가 뚜렷하지 않으며 기간도 모호하고, 모순된 증상을 보이며, 예후를 예상할 수 없고, 여러 가지 치료를 함께 해야 한다. 이러한 차이는 무엇 때문일까?
 
 통증의 경로를 살펴보면, 우선 피부를 찔렸다고 가정해 보자. 어떤 일이 일어날까? 여러가지 신경화학물질의 발현과 연쇄반응을 일으키는데, prostaglandin, bradykinin, mast cell에서 분비되는 histamine 그리고 substance p, 그 밖의 여러 화학물질이 생성되며, 이는 결국 어떠한 신호를 나타내게 되는데 이를 transduction이라고 한다.
 
 이는 척수를 통해 올라가 뇌까지 transmission되는데, thalamus에서는 통증을 감지하고 대뇌피질에서는 통증을 식별한다.
 
  만일 우리가 이 경로의 어느 부분을 조절할 수 있다면,통증을 경감시킬 수도 있을 것이다. 또한 여러 경로에 작용하는 치료를 한다면 좋은 결과를 가져 올 수 있다.
 
 현재 고혈압, 당뇨, 천식, 심장질환의 치료에 적용하고 있는 방법이며 통증치료에도 적용해야 하는 방법이다.
 
 통증의 조절은 어디에서 일어날까?
 우리 몸은 중추신경계 내에 통증을 감소시키는 경로를 가지고 있는데, 통증은 심리적인 영향을 받는다.
 
 그 예로 현재 연자가 읽고 있는 베트남전쟁에 대한 책에는 여러분들도 아는 바와 같이 전쟁 중에는 심한 부상을 당해도 심리적으로 통증을 제어하여 고통을 이겨내는 경우가 많다.
 
 대뇌피질이 이러한 작용에 관여하고 있는데, 우리가 운동을 할 때나 스트레스를 받을 때도 비슷한 현상이 일어나게 된다.
 
 또한 mu-type opioid 수용체가 있는데 이 수용체는 대뇌 회색질의 aqueduct에 많으며, 중추신경계, 소화기계에도 분포해 있다.
 
 norepinephrine이나 serotonin도 통증의 조절에 관여하며, cox-2나 NSAID에 의한 prostaglandin억제가 아닌 opioid 수용체나 중추신경계의 수용체을 통하여 통증의 경로에 영향을 줄 수도 있다. 이렇게 함으로써, 우리는 통증을 더 잘 조절할 수 있게 되는 것이다.
 
 ultrACEt은 급성, 만성통증에 사용하는데, tramodol이 미국에서 처음으로 나왔을 때 3회의 임상시험을 시행하였으며, ultrACEt도 출시할 때 3회의 이중맹검, 위약-대조군(double blind, plACEbo-control)연구를 시행하였다.

 ultrACEt의 성분은 37.5mg의 tramodol과 ACEtaminophen으로 이루어져있으며 non-schedule로 복용한다. tramodol이 처음으로 시중에 유통되기 시작했을 때 FDA는 약물의 남용여부를 관찰하고 이에 따라 tramodol을 non-shcedule로 승인하였다.
 
 tramodol의 남용은 아주 낮았으며, 아래의 여러  자료에서와 같이 약물남용자에서 위험성이 아주 낮다는 것을 알게 되었다.
 이중맹검 연구에서 4~6시간마다 1 또는 2 정의 약물을 복용한 환자들은 하루 평균 4 정의 ultrACEt을 복용하였다.
 
  여러 개의 성분이 조합된 약물을 쓰는 이론적 근거는 무엇일까?
 첫째, 여러 개의 통증 경로에 작용하여 효과를 나타내며, 둘째, 상호보완하는 약동학적 형상을 나타내며, 셋째 진통효과가 상승되며, 마지막으로 효능은 유사하면서 부작용은 적은 이점이 있다. ultrACEt의 효능은 다음과 같다.

 진통제중 step 1으로 분류되는 약물은 NSAIDs, cox-2, aspirin, apap등이며, step 2 약물로는 ultrACEt, codeine, propoxyphene, 진통효과는 강하나 ultrACEt보다 남용의 가능성이 많은 hydrocodone이 있다. 마지막 단계인 step 3의 약물로는 oxycodone, morphine, fentanyl patch가 있다.
 
  ultrACEt은 NSAIDs가 가지고 있는 prostaglandin과 관련된 부작용이 없으며, cox-2 inhibitor가 가지고 있는 심혈관계 부작용도 없다. cox-2 inhibitor의 심혈관계 부작용은 매우 심각한 문제로 지난 주 FDA에서는 cox-2 inhibitor와 관련하여 몇 가지 권고문을 내놓았다.

 여기서 결정된 내용을 보면, 현재 미국에서 시판되고 있는 celebrex, baxtra 그리고 시장에서 자발적으로 철수한 vioxx는 앞으로 black box warning이라는 것을 표기해야 된다.
 
 cox-2 inhibitor들은 심장질환과 뇌혈관질환 그리고 혈전형성의  위험성이 있다는 것을 의미한다.

 merck사는 기존의 입장과 달리,vioxx, celebrex, baxtra의 위험성이 모두 같기 때문에 vioxx를 다시 시장에 내놓을 수도 있다는 입장이다. 아직 상황이 어떻게 전개될 지는 알 수 없지만 매우 흥미로운 사실이다.

 cox-2 inhibitor의 심혈관계 부작용은 cox-2 inhibitor와 aspirin 사이의 상호작용으로 aspirin의 효능이 떨어짐으로써 일어나는 것으로 생각하였지만 cox-2 inhibitor는 그 자체로 혈전을 형성할 위험성을 가지고 있다.
 
 그러면, NSAID는 어떻게 사용해야 할까? 이것이 좋은 약임을 틀림없습니다만 아직   아쉽게도 그 답을 가지고 있지 않다.
 
 지금까지 우리는 환자들에게 NSAID나 cox-2 inhibitor를 매일 복용하도록 말해왔지만, 이제 이것이 환자들에게 통증이 있는 날은 약물을 복용하고, 그렇지 않은 날은 복용하지 말라고 하는 접근 방법으로 바뀌어 갈 것이라 생각한다.
 
 환자가 7일중에 5일만 NSAID를 복용한다면 심혈관 질환을 현저히 감소시킬 수 있을 것이라 생각한다. 어쩌면 매일 복용하는 약물의 용량과 관련이 있을지도 모르며, 아직 확실한 것은 알 수 없으나 그러한 방향으로 바뀌어 갈 것으로 생각한다.
 
 소화기계의 출혈 부작용은 아주 흥미로운데, cox-2 inhibitor가 그러한 부작용을 일으키지 않을 것이라 생각했지만 단지 그 정도가 덜 하다는 뿐이지 출혈을 일으킨다.
 
 stanford대학 내과에서 발표한 자료에 따르면 미국에서는 매년 NSAID에 의한 소화기계 출혈로 인해 100,000명의 환자가 병원에 입원하며 이 중 16,000명에서 17.000명의 환자가 사망한다.
 
 NSAID는 심혈관계 부작용과 소화기계 출혈을 일으킨다. 심혈관계 부작용에 의한 사망은 혈전형성에서 오기보다는 신독성에 의한 것이라는 주장도 있다.
 
 또한 NSAID는 ACE inhibitor, β-blocker, loop diuretic의 효과를 감소시키므로 이것이 간헐적으로 혈압의 증가를 일으켜 심혈관 질환을 일으킬 수도 있다.

 여기에서 NSAID계통이 아닌 ultrACEt에 대해서 더 자세히 살펴보면ultrACEt은 3가지의 작용기전을 가지고 있다.
 첫째, ultrACEt은 약한 아편유사제이다. tramodol과 m1 metabolite는 모두 cytochrome에 의해서 대사되며 mu opioid 수용체에 결합한다.
 둘째, trmaodol은 norepinephrine과 serotonin을 약하게 억제한다. 동물시험에서 opioid 수용체의 작용을 억제하더라도 여전히 진통효과를 가지는데 이것은 이러한 신경전달물질의 재흡수를 억제하기 때문이다.
  셋째, aap의 작용이다. 그러나 우리는 아직 어떻게 aap가 작용하는지 모른다. cox-3를 통해서인지 아니면 자율신경계를 통해서인지 확실히 모르고 있는데, 세계에서 가장 흔하게 사용하고 있는 약물의 기전을 아직 정확히 모르고 있다는 것은 믿기 어려운 일이다.
 
  ultrACEt은 상승효과를 가지고 있다. 동물시험과 임상시험결과, ultrACEt은 다른 성분들 보다 더욱 강한 효과를 보임과 동시에 적은 부작용을 가지고 있음을 알 수 있었다. 
 
 ultrACEt 임상시험 결과 수술후 통증에 관한 임상시험에서 2300만명의 미국인이 매년 수술을 받고 그 중 50%는 적절한 통증치료를 받지 못하고 있다. 이는 환자들이 통증을 미리 예상하고 있거나, 의사들이 자신들을 겁쟁이라고 생각하는 것을 원치 않아 보고하지 않기 때문인데, 통증은 어떠한 결과를 가져올까? 통증은 말초혈관을 수축시키고, 심장작업부하를 증가시키며, 호홉의 저하 그리고 병원재원일수를 연장시킨다.

 병원재원일수의 연장은 의료비의 증가와 연관되어 미국에서 큰 사회적 문제가 되고 있고 한국에서도 마찬가지라고 생각한다.
 
 임상시험이 어떻게 시행되었는지 살펴보면, 선별단계를 거쳐서 적절한 환자군을 선정하였고, 수술 후 2 tablets의ultrACEt을 투여한 그룹과 codeine/apap를 투여한 그룹, 그리고 plACEbo를 투여한 그룹을 비교하였다. 6일 동안 4시간 간격으로 통증을 조사하였으며 4를 완전한 통증의 감소,3을 아주 많이, 2를 보통 그리고 1을 약간 통증이 감소하였다고 하였을 때, ultrACEt은 plACEbo와 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다( p value = 0.013).
 
 그러나 codeine/apap는 plACEbo와 큰 차이를 나타내지 않았으며, 잘 아는 바와 같이 codeine/apap는 수술후 진통제로는 그다지 좋은 약이 아니며, 이번 임상시험에서도 이것이 수술후에는 그리 효과적이지 않다는 결과가 나왔다.

 다시, pain intensity scale을 보면 3을 가장 심한 통증이라고 정하였을 때, ultrACEt은 plACEbo에 비해서 통증이 많이 감소한 반면 codeine/apap는 그렇지 못하였다.

 부작용에서도 구토는 ultrACEt에서 9.2%,codeine/apap에서 14.7% 관찰되었으며, 변비는 ultrACEt에서 4.1%,codeine/apap에서 10.1% 나타났다.
 
 변비는 특히 노인에게 심각한 부작용으로 codeine/apap은 변비를 잘 일으켜 저용량의 hydrocodone이나 oxycodone 또는 ultrACEt을 사용하는 것이 변비를 적게 일으킨다.
 
 이러한 결과는 2 tablets의 ultrACEt이 빠른 통증감소를 일으키며 또한 약물의 부작용이 적어 복용하기에 편리하다는 것을 알 수 있었다.
 
 두 번째 임상시험은 low back pain에 관한 것이다.

  관절염과 류마티즘은 신체활동에 장애를 일으키는 대표적인 질환이지만 그 다음으로 흔한 것이 허리와 척추의 통증이다.

 만성 허리 통증의 원인은 매우 다양하며, 환자들이 허리 수술을 받은 후에도 허리 통증이 남아있는 경우가 있어 신중하게 환자군을 선정해야 한다.
 
 급성 허리 통증은 3개월 이내의 통증으로 대부분의 환자들은 완전히 회복되며 역학적인 증상이 가장 흔하다.
 
 만성 통증은 3개월 이상 지속되며, 여러가지 다양한 양상을 보인다. 치료의 목표는 기능을 회복하는 것에 있다.
 
 임상시험은 미국의 29개 기관, 캐나다의 30개의 기관에서 시행하였다. 매일 진통제가 필요한 만성통증 환자를 대상으로 시행하였으며, 임상시험 전 90일간 매일 진통제를 투여한 환자만을 선정하였고, 약물 복용을 중단한 환자는 임상시험에서 제외되었다.
 
  이 환자들은 치료하기 힘든 만성 허리 통증환자들로 척수신경근질환의 증상이나 징후를 보이지 않는 환자들이었다.

 먼저, 복용하고 있던 약물들은 모두 중단시키고 약물의 효과가 몸에 남아 있지 않게 한 후, ultrACEt이나 plACEbo 중에 하나를 투여하였다.
 
 잠들기 전 1 tablet으로 시작하여 2,3일에 걸쳐 점점 증량하여 환자들이 원하는 만큼 하루 8 tablet까지 복용을 허용하였고, 결국 평균 4.2tablets을 복용한 것으로 나타났다.

 ancova model을 사용하여 비교한 pva score를 보면 ultrACEt에서는 69.5에서 45.9로 감소하였으며 이 때 p value는 0.001보다 작아 통계적으로 유의하였다. 결과를 다른 방법으로 나타낸 responder analysis에서도 ultrACEt을 복용한 그룹에서 pva score가 30% 감소한 환자가 전체의 50% 그리고 50% 감소한 환자가 전체의 40%로 나타났다.
 
 30%는 매우 큰 감소를 나타내며, 이는 환자가 신체적인 기능을 할 수 있는지 없는지, 또는 집에서 편안하게 지낼 수 있는지 없는지의 차이를 나타낸다.

 가장 흥미로운 것은 probability of continuation의 결과이다. 100%의 환자로 시작하여 90일 후에 얼마나 많은 환자가 계속 약물을 복용하고 있는지 보는 것으로 plACEbo를 투여하고 있는 그룹에서 55%가 복용을 중단, 45%가 복용하고 있었으며, ultrACEt에서는 80%가 계속 복용하고 있었다.

 다음 임상시험은 lower back pain이나 knee pain을 가지고 있는 환자들을 대상으로 실시하였으며, 30일 동안 double-blind, parallel group으로 시행하였다. 6개월 이상 상기 증상을 가지고 있으며 매일 약물을 투여하고 있는 환자들에게 ultrACEt 또는 codeine/apap을 무작위로 정하여 투여하였다.

 수술 후 통증환자를 대상으로 한 첫번째 임상시험에서 codeine/apap은 plACEbo와 비교하여 통증감소의 유의한 차이를 나타내지 않았으나 이번 시험에서는 시작 후 1, 8, 15, 22일째 측정한 결과, 통증감소의 효과가 있는 것으로 나타났다.
 
 이들은 8 tablets까지 복용이 허용되었으며 평균, 3.5 tablets의 codeine/apap 혹은,ultrACEt을 복용하였다.
 
 부작용을 살펴보면 codeine/apap을 복용한 그룹에서 변비가 2배정도 많았다. 여기서 잠깐 아편양진통제의 복용을 두려워하는 opiophobia에 대해  살펴보면 연자는 6주 전에 본 환자 중에 12주 전 상완골 골절로 저의 병원을 방문하여 팔걸이,물리치료 그리고 ultrACEt을 처방해준 할머니가 있었는데 이 환자가 6주 후에 다시 방문했을 때 여전히 통증을 호소하여 ultrACEt을 계속 복용하였는지 물어보니 할머니께서는 마약에 중독될까봐 복용하지 않았다고 한다.

 86세의 환자가 ultrACEt에 중독될 가능성이 얼마나 될까?
  답은 0%인데, 아마도 이 환자는 tv를 너무 많이 본 것이 문제가 아닐까 생각한다. 
 
 많은 사람들이 opiophobia를 가지고 있는데 ultrACEt은 세계 모든 나라에서 non-schedule로 허용을 받았으며, 이는 약물중독이 될 가능성이 거의 없기 때문이다. 전구물질인 tramodol이 95년도에 처음 시장에 나왔을 때 tramodol 2 tablets을 복용한 100,000명의 환자를 대상으로 임상시험을 시행하였다.
 
 2001년도와 2002년 초기에 추적검사를 한 결과 100,000명의 환자중 1.5명의 환자가 중독증상을 보였다. 이것은 중독될 가능성이 아주 낮다는 것을 의미한다.
 
 마지막으로 dental pain model에 관한 임상시험에 대해서 살펴보면 다음과같다.

 미국에서 임상시험을 할 경우 human subject committee를 거치게 되어있는데 여기에서는 예를 들어, 환자를 망치로 친 후 환자가 어는 정도의 통증을 호소하는지 조사하고 환자에게 돈을 주는 방식은 절대 허용하지 않는다.

 그러나 환자의 사랑니를 빼고 얼마나 통증을 호소하는지 보는 것은 허용한다. hydrocodone, oxycodone, fentanyl patch, vioxx, celebrex, baxtra등 미국에서 진통제로 사용되는 모든 약물은 반드시 이러한 dental pain model을 거치게 된다.
 
 이것은 400명의 환자를 대상으로 2개의 다른 임상시험을 몇 개의 기관에서 시행하는 것으로 2개의 사랑니와 뼈를 제거한다.

 이를 제거할 때, stop watch를 이용하여 언제 통증이 없어지는지 측정하며,모든 통증이 치통과 같은 양상을 보이지는 않으나 이것이 FDA가 이용하는 방법이다.
 
 얼마나 빨리 약물이 작용하는지 살펴보면 75mg의 2 tablets ultrACEt은 17분, ibuprofen은 30분이 걸렸다. 이것은 ultrACEt의 apap 성분의 작용이다.
 
 혹시,17분과 30분의 차가 그다지 크지 않다고 생각할 수도 있지만 가까운 사람, 부인이나 아는 사람이 15분간 더 통증을 호소한다면 어떻겠는가? 우리가 통증을 빨리 감소시키는 약물을 선호한다는 것은 너무나 저명한 것이다.
 
 ultrACEt은 5.43시간 후에 재복용하였고, ibuprofen은 5.02시간, tramodol은 2시간 그리고 apap은 3시간이었다. ultrACEt은 그것의 성분인 tramodol이나 apap보다 오래 작용하였으며, 분명히 이것은 상승효과의 작용이다.
 
 ultrACEt은 apap처럼 빨리 작용하면서 apap이나 tramodol 보다 더 오랜 시간 작용하며, 이것은 아마도 3개가 각각 다른 작용경로를 가지고 있기 때문일 것이다.
 
 결론적으로, ultrACEt은 약물작용 시간이 빠르며 더 오랜 작용시간을 나타낸다. 또한 수술후 통증에 효과적이며 dental pain, postop.pain에 있어서 hydrocodone이나 codeine과 비교하여 비슷한 효과를 나타내면서 부작용이 적고, non-shedule로 복용하는 약물이다.

 모든 통증은 참기 힘들다는 사실을 항상 염두에 두고 우리가 의사로써 환자에게 도움을 줄 수 있게 해 준다는 점에서 통증에 경의를 표해야 할 것이다.
 
 
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