지난 4월 1일 한국지질·동맥경화학회가 처음으로 독자적 춘계학술대회를 서울 드래곤시티 호텔에서 개최 하였다. 이번 SoLA 2023에서는 지질대사와 죽상동맥경화에 관련된 임상분야 최신지견 등이 발표되었다. 여러 강연 중 이상지질혈증 치료제 Pitavastatin/ezetimibe복합제의 임상적 유용성에(품목명: 리바로젯) 대한 심포지엄을 을지대학교병원 내분비내과 홍준화 교수가 발표하여 많은 관심을 받았다.

  

 

 

 

Pitavastatin/ezetimibe 복합제의 임상적 유용성 - 홍준화 교수

 

 

▲ 홍준화 교수(을지의대 내분비내과)

 

Pitavastatin/ezetimibe 복합제인 리바로젯은 pitavastatin 2mg, 4mg과 ezetimibe 10mg을 함유하는 고정용량복합제이다. 리바로젯은 glucuronidation을 거쳐 대부분 대변으로 배설되므로 당 대사에 미치는 영향이 적고, 신 기능 저하 환자에게도 비교적 안전하게 투여할 수 있다.

 

Statin은 당뇨병 발생 가능성을 높일 수 있다는 우려가 있으며, 국내 유통 중인 statin은 LDL-C을 30~50% 저하시키지만 혈당을 상승시키거나 인슐린 저항성을 증가시키는 면도 있다. 반면, ezetimibe는 LDL-C을 15~20% 저하시키며 혈당 개선 효과를 가지고 있는 약물이다.

대한당뇨병학회는 최근 2023 ADA 가이드라인의 주요 개정 사항을 반영한 새로운 가이드라인을 제시하였다. Statin 요법 중인 환자는 당뇨병 발병 위험이 증가할 수 있으므로 모니터링이 필요하지만, 이와 같은 사유로 statin 투여를 중단할 필요는 없다고 밝혔다. Statin 투여에 따른 당뇨병 발병 위험 증가와 statin으로부터 얻을 수 있는 치료 상 이익은 명확히 구분할 필요가 있겠다.

 

Pitavastatin/ezetimibe 복합제가 당뇨병 발생에 미치는 영향 

세브란스병원에서 최근 발표한 동물 실험 결과에 따르면 고지방식이를 투여한 동물 모델에게 ezetimibe를 투여하자 혈당이 감소하고 경구당부하 검사 (OGTT) 결과도 개선되었다고 한다. 자유 지방산 (free fatty acid)와 중성지방 (TG)도 감소하고 지방간이 개선되어, ezetimibe의 다양한 장점을 동물 실험에서  확인할 수 있었다. 이와 동시에 statin만 투여한 환자와 statin과 ezetimibe를 함께 투여한 환자를 1년간 비교 평가하는 임상 연구도 진행 연구에서, Statin 단독 투여 환자들은 혈당이 증가하는 경향을 보였으나 ezetimibe를 함께 투여한 환자에서는 혈당 증가 소견을 보이지 않았다. 따라서 ezetimibe를 statin과 병용하면 statin에 의한 혈당 증가를 다소 완화시켜줄 수 있음을 알 수 있다. 결국 ezetimibe/pitavastatin 복합제는 당뇨병 발생 측면에서 안전하다는 점이다. 이는 pitavastatin이 다른 statin들과 차별화되는 중요한 장점이다.

 

급성 심근경색 환자에게 atorvastatin, rosuvastatin 또는 pitavastatin 투여하면서 새로 진단된 당뇨병 비율을 primary endpoint로 평가한 연구에서 pitavastatin 군의 새로운 당뇨병 진단율은 rosuvastatin에 비해 1/3 가량 낮았다. 국내 10개 의료기관에서 pitavastatin, rosuvastatin, atorvastatin 등 다양한 statin의 용량 별 당뇨병 발생률을 비교 분석한 연구에서, , pitavastatin의 당뇨병 발생률은 rosuvastatin 또는 atorvastatin에 비해 28% 가량 낮았다(rosuvastatin 대비 -26%, atorvastatin 대비 -31%). 연구 결과로 보면 당뇨병 발생 감소는 pitavastatin 고유의 차별화된 장점이라 볼 수 있다. 지금까지 발표된 자료를 보면, pitavastatin/ezetimibe 복합제는 당뇨병 발생을 감소시킬 것으로 생각된다.

 

Pitavastatin/ezetimibe 복합제의 유효성 

당뇨병 발생에 미치는 영향과 더불어 이상지질혈증을 얼마나 보다 효과적으로 조절하는 가 역시 중요한 이슈이다. 특히, 당뇨병 환자에 대해서는 ezetimibe의 기전 상 도움이 될 것으로 생각되며, 당뇨병이 없는 환자에서도 statin에 ezetimibe를 추가하면 MACE 발생률은 7% 줄일 수 있었다. 당뇨병 환자에서는 ezetimibe 추가에 따른 MACE 발생률 감소 효과가 16% 으로, 더욱 컸으므로 LDL-C 감소 효과 이외의 pleiotropic effect를 기대할 수 있다. 

 

Ezetimibe 추가에 따른 임상적 이익 

최근 신경과에서 발표된 연구에서도 LDL-C 치료 목표를 100 또는 70 mg/dL로 할 것인지 논의되고 있으며, 구체적으로 어떤 약물을 선택할 것인지는 의사의 판단에 따르도록 하였다. 100 mg/dL 이하를 목표로 하는 경우 statin 단독 요법만으로도 목표 도달율이 높았으나, , 70 mg/dL 이하를 목표로 하는 환자들은 statin/ezetimibe 투여 비율이 훨씬 높았다. 흥미로운 점은 비슷하게 LDL-C 70 mg/dL 이하로 조절된 환자 중에서 statin 단독 요법만으로 조절된 환자와 statin/ezetimibe로 조절된 환자의 MACE 발생률이 달랐다는 것이다. Statin 단독 요법에 비해 statin/ezetimibe로 LDL-C 70 mg/dL 이하로 조절된 환자의 MACE 발생률이 좀 더 낮았다. 심근경색이나 revascularization도 통계적으로 유의한 수준은 아니었으나 수치상으로는 statin/ezetimibe 투여 환자에서 더 낮았다. NODM 발생률은 큰 차이가 없었지만 ICH(intracranial hemorrhage) 발생률은 statin/ezetimibe 투여 시 더 낮았으므로 보다 안전하다고 평가되었다. 또한 약물 요법을  장기적으로 꾸준히 유지하는 비율 역시 statin/ezetimibe 투여 환자가 더 높았다. 따라서 LDL-C 70 mg/dL 이하라는 치료 목표에는 동일하게 도달하더라도 보다 구체적인 임상적 이익 및 안정성 측면에서는 차이가 있다고 할 수 있다.

  

최근에는 LDL-C 치료 목표가 점차 낮아지고 있고 심지어 고위험군은 치료 전보다 50% 이상 낮추어야 한다는 의견도 제시되고 있다. 예를 들어, LDL-C 70 mg/dL인 환자에게 심근경색이 발생하였다면 적극적인 치료를 통해 LDL-C 35 mg/dL 이하로 조절해야 한다는 뜻이다. 당뇨병 환자의 치료 목표도 70 mg/dL 이하이지만 단백뇨나 망막병증 등 표적 기관 손상이 있는 환자라면 55 mg/dL 이하로 조절을  권유할 수 있다. 

 

한편, LDL-C 저하 효과 외에 sd(small dense) LDL-C 저하 효과도 심혈관 질환에 영향을 미친다는 점에서 중요하게 부각되고 있다. sd LDL-C이 증가하는 원인은 TG가 높거나 비만인 경우 등이 있으며, statin이나 TG를 낮추는 fibrates, ezetimibe를 투여하여 감소시킬 수 있다. 참고로, 비슷한 부피의 LDL-C이라 하더라도 입자가 작고 치밀한 LDL-C은 심혈관 질환을 더 많이 유발시킨다고 알려져 있다. Statin 단독 요법에 비해 statin/ezetimibe를 함께 투여하면 LDL-C뿐만 아니라 sd LDL-C도 효과적으로 감소시킬 수 있으며, 당뇨병 환자에서는 그 효과가 더욱 클 것으로 기대된다.

 

Ezetimibe 추가에 따른 임상적 이익에 대해 2023년 3월  Lancet에 발표된 연구가 있다. 이 연구는 최근 발표된 세 가지 연구를 종합하여 LDL-C과 더불어 hsCRP도 또 하나의 치료 목표가 될 수 있음을 제시하였다. 동일한 LDL-C 조건 하에서 CRP가 증가할수록 MACE, 심혈관 사망, 총 사망이 증가하였다. 이 때 LDL-C 70 mg/dL 이하인 환자들도 CRP가 2 이상인 경우 심혈관 질환이 많이 발생하였다. 따라서 LDL-C 조절도 중요하지만 CRP를 조절하는 것도 residual risk를 줄이는 데 중요하다고 할 수 있겠다. 

 

염증을 억제하기 위한 치료 약물은 무엇이 적절할까? 당뇨병 치료 약물 중에서는 GLP-1 agonist, SLGT-2 inhibitor 등이 항염증 작용을 갖고 있으며 ezetimibe도 도움을 줄 수 있다. 단, ezetimibe는 단독 투여로는 항염증 작용을 기대하기 어렵고 statin과 함께 투여해야 효과적이다. Statin/ezetimibe 투여 시 hsCRP 감소 효과를 평가하기 위한 연구 결과가 최근 발표되었는데, hsCRP가  뚜렷한 감소 경향을 보였다.

 

 

결론 

Pitavastatin은 당뇨병 발생 우려가 적은 안전한 statin으로 각광 받고 있으며, ezetimibe를 병용함으로써 이상반응을 줄이고 LDL-C, sd LDL-C 감소 효과를 더욱 향상시켰다. 더 나아가 항염증 효과도 기대할 수 있다.