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고령 환자의 기능성 위장 장애(20201105)

Samil Polybutine E-symposium

후생신보 | 기사입력 2020/12/08 [11:41]

고령 환자의 기능성 위장 장애(20201105)

Samil Polybutine E-symposium

후생신보 | 입력 : 2020/12/08 [11:41]

▲ 노화에 따라 우리의 소화기에는 다양한 변화가 야기되고, 이로 인해 기능성 위장 장애를 앓는 경우가 아주 흔하다. 노인의 경우 기능성 소화불량과 설사가 동시에 나타나는 등 치료가 까다로운 환자가 많다. 이런 측면에서 항진되거나 저하된 위장관 운동을 정상화시키는 이중 약리 작용을 갖고 있는 trimebutine은 매우 유용한 약물이 될 수 있다. 지난 11월 5일 열린 Samil Polybutine E-Symposium에서 김대범 교수(가톨릭대 성빈센트병원)의 발표를 통해 고령 환자의 기능성 위장 장애 조절을 위한 trimebutine의 활용 전략 및 주요 임상연구에 대해 알아본다. 

 

 

▲ 김대범 교수(가톨릭대 성빈센트병원)


65세 이상 인구 비율이 전체 인구의 7%, 14%, 20%를 상회할 경우 이를 각각 고령화 사회, 고령 사회, 초고령 사회로 볼 때, 우리나라는 이미 2000년에 고령화 사회, 2017년에 고령 사회에 진입하였다. 고령 환자의 생리적인 변화, 약물, 동반 질환 등으로 인한 소화기 장애에 대해 살펴보고, 기능성 위장 장애의 치료와 trimebutine이 어떤 역할을 할 수 있을지 정리해본다. 

 

■ 고령 환자의 소화기 질환 

노화에 따른 위장관의 생리적인 변화로는 구강 변화, 인후두 및 식도 변화, 위 및 소장/대장의 변화로 나누어 볼 수 있다. 

 

구강에서는 나이가 들수록 맛에 대한 감각이 변하고 구강 건조증이 심해지며 치아 상태가 나빠지면서 치주염 등이 생길 수 있다. 또한 이로 인한 삼킴 장애 등이 발생하기도 한다. 

식도에서는 상부 식도 괄약근의 압력이 감소하고 이완이 지연되어 상부 식도의 연동 운동이 저하되며, 식도 열공 탈장(hiatal hernia) 등의 구조적인 변화도 나타날 수 있다. 이로 인한 삼킴 곤란(dysphagia), 역류성 식도염(GERD), 약제 유발성 식도염(pill induced esophagitis) 등이 쉽게 발생한다. 위에서는 미생물군(microbiota)의 변화가 있을 수 있고, 점막의 방어 기전이 약해지며 위 혈류량이 감소하여 위 점막 회복 기능이 저하된다. 

 

그 결과, 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis), H.pylori 감염, 위/십이지장 궤양이 유발될 수 있다. 소장에서는 식후 소장 운동성이 떨어지고 소장의 운동을 조절하는 migrating motor complex의 빈도가 감소한다. 또한 소장의 전진 운동이 저하되어 소화불량(dyspepsia), 과민성장증후군(irritable bowel syndrome; IBS), 세균 과다 증식(small intestinal bacterial overgrowth) 등이 흔히 발생한다. 

대장은 transit time이 감소하고 장내 미생물군이 변하며, 대장벽의 결합 조직(connective tissue)이 약해지고 면역력이 저하된다. 그 결과, 변비, IBS, C.difficile 연관 대장염이 발생할 수 있다.

 

노인의 소화 불량 원인을 동반 질환과 약물로 나누어 보자. 동반 질환으로는 암, 위염, NSAID로 인한 위염 및 십이지장염, 당뇨병, 정신 질환 등이 있고, 약물로는 NSAID, aspirin, PPI, bisphosphonate, theophylline 등이 있다. 

설사를 유발하는 질환으로는 IBS, 내장 신경근병증(visceral neuromyopathies), 갑상선 항진증, 암 등이 있고, 약물로는 metformin, fibrate, β-blocker, ARB, PPI, NSAID, furosemide 등이 있다. IBS, 정신 질환, 파킨슨병, 다발 경화증 등의 신경계 질환이 변비를 유발할 수 있고, opiates, 항우울증약, 항정신병약 및 CCB 등의 약물도 변비를 유발할 수 있다. 

 

일반적인 고령 환자 소화 불량의 치료는 우선 H.pylori 제균 치료를 먼저 시도하며, PPI를 투여하거나 최근에는 저용량 항우울증이 소화불량 치료에 도움이 된다는 보고가 있다. 또한 위장관 운동 촉진을 위한 prokinetics도 많이 쓰이고 있다. 

미국에서 승인된 유일한 prokinetics는 metoclopramide이며, domperidone은 QT 간격을 연장시킬 수 있으므로 주의해야 한다. acotiamide는 일본과 인도에서 쓰이고 있으며, 국내에서는 mosapride, itopride, trimebutine이 시판 중 이다. 고령 환자의 IBS-D 치료에는 loperamide, 5-HT3 antagonist인 alosetron, ondansetron, rifaximin, cholestyramine, 진경제(antispasmodics), 항우울제 등을 투여한다. 

변비 치료에는 충분한 식이섬유 섭취가 가장 중요하고, 대변 연화제(stool softener)를 고려한다. 삼투성 하제(osmotic laxative) 중에서는 lactulose보다 PEG가 고령 환자에서 보다 안전하며, 자극성 하제도 투여할 수 있다. 고령 환자들은 좌약이나 관장은 어려울 수 있으므로 경구 제제가 적합하겠다. 

 

■ 고령 환자의 기능성 위장장애 치료제로서 trimebutine

Trimebutine은 위장관운동조절제 및 진경제로써, 소아 환자를 위한 건조 시럽과 100mg, 150mg 정제, 300mg 서방정이 시판 중이다. 

처방 코드는 K30(기능성 소화불량), K48(과민성대장증후군) K59(기타 기능성 장 장애) 등이 가능하다. Trimebutine은 기전 상 enkephaline agonist이다. enkephaline 수용체는 μ/δ 수용체와 κ 수용체가 있다. 장 운동이 항진된 경우에는 μ/δ 수용체가 포화 상태이다. 

이 때 trimebutine을 투여하면 trimebutine이 κ 수용체에 결합하여 장 운동을 억제하고 반대로, 장 운동이 저하되어 있을 때에는 μ/δ 수용체에 결합하여 장 운동을 촉진하는 역할을 한다. <그림 1>

▲ <그림 1> Trimebutine의 이중 작용 기전


이와 같이 trimebutine은 장 운동이 항진된 경우에는 κ 수용체에 결합하여 진경 작용을 나타내고 장 운동이 감소된 경우에는 μ/δ 수용체와 결합하여 장 운동을 촉진시킨다. 따라서 trimebutine은 항진 또는 저하된 장 운동을 정상화시키는 이중 효과를 발휘한다. 

 

또한 trimebutine은 하부 식도 괄약근, 위, 소장 및 대장 운동 모두에 영향을 미친다. Trimebutine을 투여하면 식도 내압 검사에서 식도 하부 괄약근의 압력이 증가되고 위산 역류 횟수와 시간이 감소하므로 trimebutine이 역류성 식도염 치료에도 도움이 될 수 있음을 시사하는 연구라 하겠다(J Int Med Res, 1997). 

그러나 trimebutine이 역류성 식도염 치료에 의미 있는 도움이 되는가에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다. 위에서는 위 배출 지연을 단축시키므로 위 내 음식물이 저류되는 것을 감소시킨다. 뿐만 아니라 식후 담낭의 운동성을 촉진시키는 효과도 갖고 있다(Ann Nuci Med, 1999). 

 

Trimebutine은 공복 및 식후 소장 운동에도 영향을 미친다. 소장 운동을 조절하는 migrating motor complexes와 유사한 propagated motor complexes를 유도해서 소장의 운동을 촉진한다. 따라서 소장이 운동이 지연된 postoperative ileus나 pseudo-obstruction 등에도 소장 운동 촉진을 목적으로 투여할 수 있겠다(Aliment Pharmacol Ther, 1989). 아울러 trimebutine은 변비 환자 대장 운동을 촉진한다. 그러나 정상 운동을 하는 대장에는 영향을 미치지 않으며, 운동이 지연된 경우에만 선택적으로 작용한다. 또한 IBS 환자의 과도한 rectosigmoid response를 억제하여 통증 등의 IBS 증상 개선에 도움이 될 수 있다. 단, trimebutine은 정상인의 rectosigmoid response에는 영향을 미치지 않는다(J Gastrointest Mot, 1989). 

 

■ Trimebutine의 주요 임상 연구 

Trimebutine의 임상 연구는 기능성 소화불량(functional dyspepsia; FD), IBS에 대한 연구와 이 두 가지가 공존하는 중복 증후군(overlap syndrome)에 대한 것으로 나누어 볼 수 있다. 

 

FD에 대해 먼저 살펴보자. 일본에서 진행된 연구로써 당뇨병 환자에서 trimebutine이 gastric emptying을 얼마나 촉진시키는지 평가한 연구이다. AAP의 혈중 농도를 측정에서 소장에서 약물이 얼마나 흡수되는지를 통해 trimebutine이 gastric emptying에 미치는 영향을 평가하였다. 

연구 결과, 당뇨병 환자에게 trimebutine 200mg 투여 시 혈중 AAP 농도가 유의하게 신속하게 증가하여 trimebutine이 gastric emptying을 촉진함을 보여주었고, trimebutine 100mg을 장기간 투여할 때에도 동등한 효과가 지속되었다. 또한 CVD가 있는 고령 환자에서 gastric emptying이 떨어져 있을 때 trimebutine 투여 시 혈중 AAP 농도가 유의하게 증가하였고, 이러한 효과는 CVD가 없는 고령 환자에서도 확인할 수 있었다. 

 

FD 환자에서 cisapride, trimebutine 및 위약을 비교한 이중 맹검 연구에서는 trimebutine과 cisapride 모두 위약 대비 유의한 FD 증상 개선 효과를 나타내었고, trimebutine의 효과는 cisapride보다 더 우수하였다(Rev Bras Med, 2000). 

FD 치료제로서 prokinetics의 효과를 분석한 메타 분석 결과가 2017년 BMC Gastroenterology에 발표되었다. 이 논문에서는 SUCRA라는 통계 기법을 이용하였는데, 결과 값이 클수록 효과가 우수함을 의미한다. 분석 결과, metoclopramide가 0.925로 효과가 가장 우수하고 trimebutine 0.745,mosapride 0.633, domperidone 0.629 순이었다. 그러나 연구자들은 metoclopramide나 domperidone은 장기 투여 시 추체외로 증후군 등의 이상반응이 나타날 수 있으므로 trimebutine이나 mosapride가 추천된다고 제시하였다. 

 

IBS에 대해서는 다수의 연구가 진행되었다. trimebutine 1일 용량은 300mg 또는 600mg이었고, 연구 기간은 3일에서부터 6개월까지 다양하였다. trimebutine 투여 시 clinical global impression이나 복통, 변비 등의 IBS 증상을 평가하였고, 모든 연구에서 위약 대비 유의한 IBS 증상 호전 효과를 나타내었다. IBS 환자에서 trimebutine과 mebeverine, pinaverium을 비교한 연구들도 진행되었다. 이중 맹검으로 진행된 이 연구들에서 trimebutine은 비교 약물과 동등하거나 우수한 효과를 보여주었다. 

 

이상의 연구를 종합한 메타 분석에서도 trimebutine의 OR은 3.45로, IBS의 전반적인 증상 개선 효과가 우수한 것으로 평가되었고 장기 투여 시에도 안전하였다(Aliment Pharmacol Ther, 2001). 

중복 증후군은 FD, IBS, GERD 중 두 가지 이상이 동반된 경우를 말한다. 최근 발표된 국내 연구에서 FD, IBS, GERD 중 2가지 이상을 동반하고 있는 환자가 상당수 있음이 보고되었다. 

 

중복 증후군에서 trimebutine의 효과에 대한 동물 실험 자료를 먼저 보여드린다. 기니아 피그에게 CRF를 10μg/kg 주입하면 상부 위장관 운동이 저하되는데, trimebutine을 3mg/kg, 10mg/kg, 30mg/kg 투여하면 상부 위장관 운동이 유의하게 향상되었다. 반대로 하부 위장관 운동은 CRF 투여 시 증가하는데, trimebutine을 투여하면 배변 횟수가 감소하여, 증가된 하부 위장관 운동이 정상화됨을 알 수 있었다(J Neurogastroenterol Motil, 2018). 이와 같은 연구를 기반으로 FD와 IBS를 동반하고 있는 중복 증후군 환자에서 trimebutine의 유효성을 평가하기 위한 연구가 진행되었다. A 군은 trimebutine과 정장제를 투여하고 B 군은 trimebutine만 투여하였으며 C 군은 정장제만 투여하였다. 

 

연구 결과, trimebutine을 단독 투여하거나 정장제와 함께 투여한 경우 복부 팽만감, 트림, 조기 포만감, 복부 통증, 설사 모두 유의하게 개선되었다(Zhonghua Nei Za Zhi, 2007). <그림 2>

▲ <그림 2> Trimebutine의 유의한 중복 증후군 증상 개선 효과


trimebutine은 오래 동안 안전하게 쓰여왔고, 그 만큼 실제 임상에서 안전성도 입증되었다고 볼 수 있다. 소장이나 대장의 운동성이 항진되어 식후에 설사를 자주하는 환자에서 trimebutine은 항진된 운동을 정상화시키는 효과가 있으나, 정상인에서는 위장관 운동에 영향을 미치지 않았다(J Gastrointes Mot, 1989). 

또한 여러 RCT에서 약간의 피로감이나 어지러움증 등이 보고되었으나 심각한 이상반응은 나타나지 않았다(The J of the Korean society of Digestive disease, 1993).

 

■ 결론 및 요약 

연령이 증가할수록 위장관 운동뿐만 아니라 소화, 흡수 능력 등 위장관 기능이 저하된다. 위장관 기능이 저하된 환자들은 동반 질환이 없는지, 약물로 인한 것은 아닌지 잘 살펴야 하며, 고령 환자의 치료 시에는 정상적인 노화에 의한 것 외에도 질병의 병태 생리나 약물 요법의 치료 상 이익과 위험을 잘 고려해야 한다. 

이런 측면에서 trimebutine은 다양한 기능성 위장 장애 치료에 적용할 수 있고, 다각적인 작용 기전을 가지고 있으며 임상적 근거 자료와 안전성도 충분히 입증된 유용한 약물이라 하겠다. ▣ 연자_김대범 교수

 

Q&A

■ Q : 고령 환자의 기능성 위장 장애에 있어서 최근 선호되는 약물은 무엇인가? 

■ 김대범 교수 : 고령 환자의 기능성 위장 장애 증상이 매우 다양하므로, 그 증상에 맞게 적절한 약물을 병용 투여해야 한다. 가장 중요한 점 중 하나는 안전성이므로 FD는 mosapride나 trimebutine, 설사, 변비, 소화 불량 등에도 trimebutine을 안전하게 투여할 수 있다. 

 

■ Q : IBS 치료 시 주로 처방하는 약물이 궁금하다.

■ 김대범 교수 : IBS도 변비 또는 설사가 두드러지는 환자가 있고, 이 두 가지가 동시에 나타나는 환자도 있다. IBS 치료는 두드러지는 증상에 맞춰서 진행해야 하므로 특정 약물을 주로 쓴다고 말하기 어렵다. 

 

■ Q : 고령 환자의 기능성 위장 장애가 중복될 때 적절한 약물은 무엇인가?

■ 김대범 교수 : 고령 환자가 소화가 안 되는데 식사 후에는 설사도 한다고 할 때가 있다. 이런 환자에게 prokinetics를 쓰면 설사가 심해질 수 있고 장 운동을 억제하기 위해 항콜린성 약물을 쓰면 소화불량이 심해질 수 있으므로 많은 고민이 된다. trimebutine은 이중 작용 기전을 갖고 있어서 위장관 기능을 정상화시키는 효과가 있으므로 이런 환자에게는 trimebutine을 1차로 고려한다. 그러나 prokinetics를 쓴다고 해서 반드시 설사가 심해지거나 진경제 또는 항콜린성 약물을 써서 소화불량이 악화되는 것은 아니다. 환자의 증상에 맞게 적절히 병용할 수 있다. 

 

■ Q : Trimebutine 투여 시 용량을 단계적으로 증량하는 것이 바람직한가? 아니면 처음부터 서방형 제제를 처방해도 문제가 없는가?

 

■ 김대범 교수 : Trimebutine은 200mg, 1일 3회(1일 600mg)을 투여해도 이상반응이 거의 없다. 따라서 고령 환자에서도 반드시 용량을 단계적으로 증량하지 않아도 된다. 처음부터 200mg을 1일 3회 처방하거나 서방형 제제를 처방해도 무방하다. ▣

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