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韓日 공동 학술좌담회 류마티스 관절염 치료의 최신지견(1)

| 기사입력 2004/12/16 [11:07]

韓日 공동 학술좌담회 류마티스 관절염 치료의 최신지견(1)

| 입력 : 2004/12/16 [11:07]

참석자
● 좌장 : paul emery, md(leeds teaching hospital, uk)
◇김호연 교수(가톨릭의대)
◇배상철 교수(한양의대)
◇이수곤 교수(연세의대)
◇이상헌 교수(가톨릭의대)
◇nobuyki miyasaka, md(tokyo medical & dental university)
◇tsutomu takeuchi, md(saitama medical center, kawagoe)
◇kazuhiko yamamoto, md(tokyo university, tokyo)


 엔브렐이 난치성 류마티스 관절염환자 치료에 효과가 높은 것으로 나타났다.
최근 최근 제주 롯데호텔에서 열린 韓日공동학술좌담회에서 참석 교수들은 엔브렐의 임상결과에 대해 만족감을 표시했다.
 
 좌담회에는 한국측에서 가톨릭의대 김호연·이상헌 교수, 한양의대 배상철 교수, 연세의대 이수곤 교수 등이,  일본측에서 노부키 미야사카 교수, 쓰토무 타케우치 교수, 가즈히코 야마모토 교수 등이 참석했다.
 
 좌담회에서 한국측 연자들은 △한국에서 TNF(종양궤사인자) 차단제의 경험 △류마티스관절염에서 생물학적제제 사용 등의 발표를 통해 난치성 류마티스 관절염환자를 대상으로 임상시험을 실시한 결과, 환자중 86%에서 20% 이상의 증상개선이 관찰된 것으로 나타났다며 엔브렐의 탁월한 치료효과를 강조했다.
 
 일본측 연자들은 일본의 류마티스 치료 가이드라인과 치료지침을 소개했다.
또 초청연자인 영국 leeds teaching hospital 폴 에머리 교수는 엔브렐이 환자에게 쉽게 투여가 가능하고, 부작용도 적다는 장점을 갖고 있다고 밝혔다. 【편집자 주】


experiences of TNF-blockade in korea  
 
▲ 이상헌 교수    
 많은 경험은 아니지만 한국에서 TNF차단제의 경험을 간단히 얘기하고자 한다.
현재 한국에서 임상 경험이 있는 TNF차단제는 3종류가 있다.
레미케이드와 엔브렐은 현재 임상에서 사용 중이고 휴미라는 2003년 6월부터 일부 센터에서 제3상 임상시험 중에 있다.
투여 방법은 각기 달라 레이케이드의 경우 정맥주사를 시행하고, 엔브렐 및 휴미라는 피하주사를 하는데 엔브렐의 경우 25 mg 1주 2회 주사하는 반면 휴미라는 2주에 한번씩만 피하주사를 한다.
레미케이드는 첫 주사 후 2, 6주에 각각 주사 후 이후 2개월에 한번씩 주는 스케쥴을 주로 이용한다.
국내에서 가장 먼저 임상에 사용되기 시작한 것이 레미케이드로서 국내에서는 합병증이 발생한 크론씨병에서만 보험인정이 되고, 류마티스 관절염에서 사용은 인정되지 않는 실정이나 가장 처음 도입된 TNF차단제로서 국내 일부 병원에서 사용되어 왔다.
 
 류마티스 내과에서는 주로 류마티스 관절염과 강직성 척추염에서 사용되어 왔으며 효과는 수일내 나타나는 등 탁월하지만 사용을 중단하면 다시 증상이 재발하는 성향을 보인다.
 
 간헐적으로 레미케이드 사용 후 결핵 및 폐렴등 감염의 부작용이 관찰되며 향후 다기관 임상 연구를 통해 이에 대한 역학조사가 필요한 실정이다.
 
엔브렐의 국내 경험은 실제로는 일부 난치성 류마티스 관절염 환자에서는 2001년부터 희귀의약품센터를 통해 구입해서 사용된 적이 있으나 2003년 10월 식약청 허가를 받으면서 정식으로 사용이 되기 시작하였다.
 
국내에서는 한양대 류마티스병원에서 단일 약제 임상 시험이 12주간 시행되었고 약 86%환자에서 20% 이상 호전이 관찰되었고 50%이상 좋아진 경우도 53%에 달하는 좋은 임상 성적을 보였다.
 
그러나 1달 약제 투여비가 약 130만원으로 실제 임상 적용은 매우 제한되었다.
올해 5월부터 난치성 류마티스 관절염 환자에 한해 보험 적용이 이루어 지면서 월 치료비가 약 50만원 정도로 감소되어 혜택폭이 넓어졌다.
임상적으로는 레미케이드에 비해 부작용, 특히 결핵 발생에서는 적은 것으로 보고되고 있다.
 
향후 TNF차단제의 전망을 보면 적합한 환자의 선택을 통해 부작용을 극소화 하고, 효과를 극대화하는 전략이 필요하며, 이를 위해서는 다기관 임상 연구를 통해 철저한 부작용의 평가 및 관리와 유효성 판정이 요구된다.
국내 임상을 통해 국내에서 류마티스 환자에 대한 치료 가이드라인을 설정하는 것이 경제적인 치료를 하는데 좋은 지침이 될 수 있다.
 
TNF차단제 투여시 가장 우려되는 결핵 발병률 증가에 대해서는 외국에서 고위험군에서 inah예방 치료를  시행하지만 현재 국내에서는 대부분 bcg를 소아시절 예방접종 하여 ppd 피부반응 검사에 대한 신뢰가 문제가 되므로 이에 대한 역학조사가 요구된다.
 
외국의 추세를 볼때 TNF차단제는 류마티스 관절염이외의 자가면역질환 (예 강직성 척추염, 전신성 경화증 등)에도 응용 가능성이 있어 향후 이에 대한 임상 연구가 필요하다고 할 수 있다. ▣


ra treatment guidelines
   
▲ tsutomu takeuchi, md  
류마티스 관절염(ra) 치료 동향을 살펴보면 인턴, 1차 의료진, 정형외과 전문의에 의해 전체 ra 환자 중 60%가 이들을 통해 진단을 받고 있으며, 류마티스 관절염의 진단은 주로 임상적으로 이루어지며, 일본 후생성과 미국 류마티스 학회(acr)가 제시한 기준을 근거로 한다. 하지만 대부분의 환자는 미국 류마티스 학회(acr)의 기준을 근거로 진단을 내리고 있다.
 
치료에 대한 평가 역시 acr 핵심 사항을 기준으로 삼고 있으며, 과거 일본 의사들은 유럽이나 미국에 비해 류마티스 관절염 치료에 적극적이지 못했으나 최근 추세가 변하고 있으며, 비스테로이드성 소염제(NSAID)에서 질병조절 항류마티스 제(DMARD)로 이행하고 있는 중이다. 일본의 류마티스 관절염 치료 지침은 2004년 4월에 발표되었으며, 치료약물을 비롯하여 수술 및 재활까지 전반적으로 다루고 있다.
치료시 고려할 사항에는 DMARD에 대한 부적절한 반응, 위험성/효과 평가, 사전동의 문제가 포함되어 있고, 임상 결과에 따라 지속적인 수정이 이루어질 예정이다.
 
레미케이드 사용에 대해 살펴보면, 류마티스 관절염 치료제로 2003년 7월에 일본에서 출시된이래 2004년 8월말 현재, 류마티스 관절염 환자 중 레미케이드 투여 환자는 3,800 명이었고, 레미케이드 치료를 위해 환자 중 50%는 일시적으로 병원에 입원하였다.
투여량은 3mg/kg에서, 10mg/kg으로 늘려줄 것을 규제당국에 요청했으나 아직까지 허가가 나지 않은 상태이다.
 
시간이 갈수록 효능이 감소되는 것이 관찰되었으며, 의료보험 혜택이 제한적이기 때문에 투여량을 늘릴 수 없었다.
류마티스 관절염 환자 1,000명을 대상으로 infliximab을 투여한 결과 pms에 보고된 중증 부작용은 73건에 달하며, 첫번째 부작용은 세균성 폐렴(bacterial pneumonia)으로 25%를 차지하였으며, 결핵 6건, 간질성 형질 세포성 폐렴(pneumocystis carinii pneumonia) 6건, 발열, 간질폐렴, 대상포진(herpes zoster) 등이 나타났다.
부작용 중 세균성 폐렴의 발생률은 해외 임상 실험결과와 비교해 높고, 결핵과 간질성 형질 세포성 폐렴은 동일하였다.
일본에서 생물학적 제제 사용과 관련된 문제들은 임상 경험에 따른 증거 자료 부족, 높은 결핵 발병률, 전국적으로 bcg 예방 접종을 하고 있기 때문에 ppd 피부반응 검사에서 거짓 양성 반응이 나타나 결핵 진단을 어렵게 하고 있으며, 결핵 치료 경험이 많은 의사의 부족 등을 들 수 있다.
 
또한, 류마티스 관절염 환자의 60%를 담당하고 있는 정형외과 전문의들 중에는 MTX 사용, 감염 치료, 약물 투여 반응에 대한 대응, 흉부 x선 사진 판독에 능숙하지 않은 전문가들이 간혹 있는 것으로 생각된다.
 
결론적으로 과거 일본에는 류마티스 관절염 치료에 대한 지침이 없어 치료는 의사 개인의 경험을 토대로 치료 사항을 결정하기 쉬웠고, 경험이 없는 의사들 상당수가 비스테로이드 소염제(NSAID)와 일본산 금제제 등을 처방하였다.
류마티스 관절염 치료에 대한 지침이 발표되었기 때문에, 처음으로 이를 참조해 치료에 임할 수 있게 되었고, 생물학적 제제의 효능을 극대화하기 위해서는 일본 내 임상 경험에 따른 증거 자료를 바탕으로 의사의 교육이 필요할 것으로 생각된다.▣


------ 질의응답 q&a ------- 
 
q(폴 에머리): ppd 피부반응 검사 결과 일반적으로 거짓 양성 반응이 더 많은데, 연사가 언급한 ra 환자에 있어서 거짓 양성 반응에 대한 통계자료가 있는가?
a(타케우치): 6명이 결핵 환자로 판명되었는데, 이들에게 ppd 피부반응 검사를 했을 때 거짓 양성 반응이 나타났다. 일부 환자의 경우 홍반(erythema)의 크기가 20mm이상이었는데. 의사는 inh(isoniazid)를 처방하지 않았다.
실제로 결핵 환자를 판별하는데 있어서 x선 촬영과 병력 못지 않게 ppd 피부 반응 검사도 유용하다고 생각한다.
 a(미야사카): 일본에서는 유년기에 ppd 피부반응 검사를 하는데, 음성 반응이 나오면 bcg 접종을 받는다. 따라서 일반인들을 대상으로 ppd 검사를 하면 거의 100%가 양성 반응을 보인다. 하지만 류마티스 관절염 환자들 중에서 음성 반응을 보이는 경우가 있으나 10~ 20%로 그리많지 않다.


q(폴 에머리): ppd 검사에서 음성/양성을 판별하는 기준은 무엇인가?
a(미야사카): 일본에서는 경결 대신 홍반을 사용하는데, 접종 48시간 후 홍반 크기가 10mm 이상이면 양성으로 판명한다.


q(폴 에머리): 홍반의 직경이 10mm 이상이면 상당히 큰 반응이다.
a(타케우치): 50년 전 일본에 결핵이 유행했었는데, 그 이후로 류마티스 전문의와 결핵 전문의들은 홍반의 크기를 재도록 하고 있다.
a(김호연): 한국의 ppd 검사 기준은 경결 직경 5mm이상이면 양성이다


q(김호연): 한국에서는 ra 치료용 infliximab의 승인이 나지 않은 상태여서, ra 환자들에게 불법적으로 infliximab을 투여하고 있어서, 이에 대한 자료를 수집하기가 어렵다. 한국 정부의 허가를 요청하고 있는 상태이다.
일본은 가이드라인을 작성할 때 비용효율성을 고려했는가?
a(야마모토): DMARD와 NSAID의 비용에 대한 자료를 감안했으나, 전국적인 총 비용은 계산에 넣지 않았다.


q(타케우치): 한국은 Etanercept 사용에 있어 단일 요법을 쓰는가 아니면 MTX와의 병합 요법을 쓰는가? 병합 요법이라면 MTX 사용량은 얼마인가?
a(이상헌): 일반적으로 MTX와의 병합요법을 쓰고, 일주일에 15~20mg을 처방하고 있다.


q(타케우치): 일본인들은 간이 약해서 그 정도투여했을 때 문제가 있다. 한국의ra 환자들에게 많은 양은 아닌가?
a(이상헌): 1주일에 20mg까지 투여해도 간독성 문제를 일으키지 않았다.
환자들에게 최대의 반응을 끌어내기 위해 투여량을 늘려나가고 있는데, 간독성 문제를 일으킨 경우는 거의 없다.
(다케우치): 엽산(folic acid)를 보충해 주었으나 환자 중 20%가 간독성 문제를 나타냈다.
(폴 에머리): 영국도 일본과 비슷하다. 20%에서는 간독성이 나타났다.
영국에서도 생물학적 제재를 사용하기 전에 우선 기존의 치료법의 강도를 높여야 한다.
MTX를 병용했을 때 원하는 만큼 질환의 호전을 얻을 수는 없지만, 비교적 다른 약제를 추가할 때 보다 효과적이기 때문에, MTX의 양을 점점 늘려가고 있다. 또한 선택적으로 MTX를 병용했을 때 부작용도 적다.


q(다케우치): 영국 정부는 모든 약물에 대해 의료보험 혜택을 주는가?
a(폴 에머리): 모든 약물이 의료보험의 혜택을 받는다. 최근에는 환자 자신이 주사하는 약물(self-injective drug)의 사용이 증가하고 있다.


q(타케우치): 일본 환자들에게 적은 양의 MTX를 투여하는데도 간독성이 높게 나타나는데, 그 이유가 뭐라고 생각하는가?
a(폴 에머리): 영국에서 역시 간독성 발생을 많이 볼 수 있지만, 약물 투여량을 늘렸기 때문은 아니며 환자의 체격 차이 때문이 아닐까 한다.


q(타케우치): 그렇다면 일본과 한국은 유전적 배경이 비슷하고, 체중과 신장이 비슷한데 간독성에서 왜 차이가 나타나는 것인가? 섭취하는 음식의 내용물과 관련이 있는 것은 아닌가?
경험을 미루어 볼 때, MTX 15mg으로 효과를 보던 환자 한 명이 어느 날 엽산 보충제를 복용한 다음, MTX의 효능이 저하되었다. 그 환자는 일주일에 5mg 알약(엽산 보충제)을 처방했었다.
(폴 에머리): 영국에서는 그보다 많은 양의 엽산을 처방한다.
엽산 보충제는 5mg 알약이 기본인데, 시작부터 두 알을 먹고, 많은 환자들이 여섯 알을 일시에 복용한다. 그런 날에는 MTX를 투여하지 않는다.
엽산이 MTX의 효능을 떨어트린다는 증거가 있지만, MTX 투여와 관련하여 간독성 발생 위험 역시 간과할 문제가 아니다.


q(타케우치): infliximab과 MTX의 병합 요법을 사용할 때 MTX의 용량에 따라 효능이 달라진다는 증거가 있는가?
a(폴 에머리): 그에 대한 연구는 없었다.
그런데 관절염 환자에게 병합 요법을 적용할 때 논란이 되고 있는 것은 약물에 가장 반응을 잘하는 환자에게 투여할 것이냐 아니면 말기에 처해 약물에 대한 반응이 가장 떨어지는 환자에게 투여할 것이냐 하는 것이다. 아마도 일본에서 부작용이 더 많은 이유도 말기 환자에게 사용했기 때문인 것 같다.
 
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