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2020년 GINA 가이드라인과 최신 LTRA 처방(20200626)

연자 최천웅 교수(경희의대 호흡기내과)

후생신보 | 기사입력 2020/08/21 [10:46]

2020년 GINA 가이드라인과 최신 LTRA 처방(20200626)

연자 최천웅 교수(경희의대 호흡기내과)

후생신보 | 입력 : 2020/08/21 [10:46]

▲ 최천웅 교수(강동경희대병원)

2020 GINA 가이드라인의 주요 개정 사항을 살펴보고, LTRA(leukotriene receptor antagonist)는 주로 어떤 환자에게 도움을 줄 수 있는지 정리해 보도록 하겠다. 2020 GINA 가이드라인에는 천식 환자가 COVID-19에 감염되었을 때 어떻게 치료해야 하는 가에 대한 지침이 포함되어 있다. 가장 중요한 것은 기존에 복용하던 천식 치료제는 유지해야 한다는 점이며, COVID-19의 전파 가능성이 있으므로 가능하면 네뷸라이져를 사용하지 않도록 권고하였다.

 

MART 요법은 무엇인가?

 

MART(Maintenance And Reliever Therapy)는 ICS/LABA(long-acting beta agonist) 복합제를 활용한 천식 치료 전략이다. 이를 이해하기 위해서는 천식 치료용 흡입제가 어떻게 발전되었는지 살펴볼 필요가 있다.

 

1972년 최초의 ICS(inhaled corticosteroids)가 개발된 이후 SABA(short-acting beta agonist)가 개발되었고, 2000년 대에 ICS/LABA복합제가 개발됨에 따라 MART 요법이 가능하게 되었다. 참고로 GINA 가이드라인은 1995년 처음 제정된 이후 2002년, 2006년, 2014년, 2020년 개정까지 이어지고 있다. 2002년 이전에는 환자의 중증도에 따라 천식을 치료하였는데, 실제 임상에 적용하기가 어려웠다. 이를 보완하기 위해 2006년 GINA에 ‘조절(control)’이란 개념을 도입하였다. 이는 중증도에 따라 치료를 하는 것이 아니라 환자의 증상이 조절되는가를 기준으로 5단계의 치료 전략을 제시한 것이다. 5단계 치료 전략에 따라 증상이 조절되면 이전 단계로, 조절되지 않으면 다음 단계로 진행한다.

 

하지만 이 때에도 reliever therapy는 여전히 SABA가 권고되고 있었다. 2014년 GINA 가이드라인에 처음으로 MART 요법이 소개되었다. 중등도 이상의 천식 환자의 reliever therapy로 SABA 단독 요법 또는 저용량 ICS/formoterol이 제시되었다. 천식은 만성 염증 질환이지만 증상이 심한 정도는 계속 변화하는 질환이며, 증상이 갑자기 악화(exacerbation)될 때 rescue therapy로 SABA를 써야 했었다. 증상이 계속 악화되면 SABA의 사용량도 증가하지만 SABA는 증상을 일시적으로 완화시켜주는 약물일 뿐 천식의 염증 반응 자체를 감소시키는 약물은 아니다.

 

따라서 결국 경구 steroid를 써서 염증을 조절해 주어야 했다. 악화가 발생했을 때 rescue therapy로 ICS와 FABA(fast-onset acting beta2 agonist)를 함께 쓰면 증상 개선과 더불어 염증 반응도 완화시킬 수 있다. 염증이 호전되면 폐 기능도 호전되며, 환자가 느끼는 증상도 개선된다. 더 나아가 경구 steroid의 투여도 줄일 수 있다. 즉, 천식의 원인과 결과를 모두 개선시킬 수 있는 전략이 MART 요법이라고 할 수 있다.

 

2018 GINA 가이드라인에는 중등도 이상(step 3 이상의 치료를 요하는 환자)에게 MART 요법이 권고되었으며, MART 요법으로는 ICS/formoterol이 적절하고 악화를 감소시키고 보다 적은 용량의 ICS로 비슷한 수준의 천식 조절 효과를 얻을 수 있겠다(evidence A).

 

적절한 MART 요법의 이해와 활용

 

2019 GINA 가이드라인은 더 이상 SABA 단독 요법을 쓰지 않도록 권고하였다. 왜 그런지 그 이유를 먼저 살펴보자.

 

천식은 증상의 중증도에 따라 경증, 중등도, 중증으로 분류되는데, 경증 환자라고 해서 증상이 결코 가벼운 것은 아니다. 경증 환자들의 30% 정도에서도 급성 천식 발작이 발생하고 16%는 치명적인 천식 발작을 경험하며, 심지어 이로 인해 사망하는 성인 환자 비율이 20% 이른다.

 

그러나 우리는 지난 50년 동안 경증 천식 환자에게는 SABA를 써야 한다고 배워왔고 그렇게 치료를 하였다. 환자들도 SABA 투여 후 증상이 호전되면 본인의 천식도 호전되었다고 느끼기 쉽다. 그러나 반복적으로 자주 SABA를 쓰다 보면 β-receptor downregulation, 반동성 과민반응(rebound hyperresponsiveness), 알레르기 반응 등이 증가한다.

 

또한 1년에 SABA를 3통 이상 사용하면 응급실 방문 횟수가 증가하였고 12통 이상 사용하면 사망률이 증가한다고 보고되었다.

 

이와 같은 근거로 2019 GINA 가이드라인은 SABA의 단독 투여를 하지 않도록 권고한 것이며, 전 단계의 치료 과정에서 모두 ICS를 포함한 controller를 사용하도록 하였다.

 

이에 대한 근거 자료를 좀 더 살펴보도록 하자. 먼저, ICS와 as needed SABA를 비교한 연구이다. 경증 천식 환자를 위한 step 1 및 step 2 치료에는 reliever therapy로 SABA를 쓰도록 되어 있었는데, 이 때 ICS를 계속 병행해야 하는 가에 대한 연구가 2017년 Lancet에 발표되었다. 이 연구에 따르면, 경증 천식 환자도 SABA와 ICS를 병용하면 SARE(severe asthma related event) 발생률이 유의하게 감소하였다. ICS를 병용하면 경구 steroid 용량도 줄일 수 있었고 폐 기능도 유의하게 호전되었다. 따라서 as needed SABA만 쓰는 것보다 ICS를 병용하는 것이 훨씬 효과적임을 다시 확인할 수 있었다. 그럼에도 불구하고 SABA와 ICS 병용으로 조절되지 않는 경증 천식 환자가 여전히 많다는 점은 과제로 남아 있다.

 

우리나라를 비롯한 아시아 지역의 자료를 보더라도 천식이 잘 조절되는 비율은 7.6%뿐이며 나머지 대다수의 환자들은 부분적인 조절 또는 전혀 조절되지 않는 상태로 남아 있다(Respir Med, 2014). <그림 1>

▲ 아시아 태평양 지역의 천식 증상 조절률

 

경증 천식 환자의 조절률은 좀 낫지 않을까 생각하기 쉬운데, 실제 연구 자료를 보면 step 1 천식 환자는 52.4%, step 2 환자는 43.4%가 잘 조절되지 않고 있었다. 물론 중증 환자일수록 조절률이 낮지만 경증 환자라고 해서 조절률이 높은 것은 아님을 알 수 있었다. 급성 악화가 발생한 천식 환자의 30%는 경증 환자였으며, 그 중에서 ICS를 전혀 쓰지 않는 비율이 53%나 되었다.

 

참고로, 우리나라 천식 환자의 ICS 사용률은 30% 미만이었다(J Thorac Dis, 2017). 또 한가지 문제점은 천식이 잘 조절되지 않고 있음에도 환자 본인은 잘 조절되고 있다고 착각하는 경향이 있다는 것이다. 부분적으로 조절되고 있는 환자의 95.4%도 잘 조절되고 있다고 느끼고 있고, 조절되지 않는 환자의 80%도 잘 조절되고 있다고 느낀다고 한다.

 

그러나 이러한 환자들의 80~90%는 경구 steroid를 쓰거나 응급실을 방문하거나 입원하고 있었다(NPJ Prim Care Respir Med, 2014). Controller를 처방 받은 환자에 대한 설문 조사에서 controller를 매일 쓴다는 환자는 9%뿐이었고, 나머지는 거의 쓰지 않거나 필요할 때만 쓴다고 답하였다. 매일 ICS를 쓰는 것이 중요하지만 실제 대부분의 환자들은 이를 따르지 않고 있음을 알 수 있다(J Asthma Allergy, 2015).

 

그러면, 환자들은 어떻게 치료하기를 원하는 것일까? 이에 대한 조사 결과, 급성기 증상이 있을 때만 약을 쓰고 싶다거나 필요하다고 판단될 때만 약을 쓰고 싶다고 답한 비율이 가장 높았다(BMC Pulm Med, 2006). 의사는 환자가 ICS를 매일 쓰기를 바라지만 환자들이 바라는 것은 많은 차이가 있었다. 어떻게 하면 환자 순응도를 높일 수 있을 것인가 고민하지 않을 수 없다.

 

as needed ICS/FABA는 환자 순응도 향상에 어떤 영향을 미치는지, 임상적 유용성을 평가하기 위한 연구를 살펴보자(SYGMA 1 연구, NEJM, 2018). 이 연구는 budesonide를 매일 쓰는 군, budesonide/formoterol as needed 및 terbutaline as needed 군의 천식 조절률을 비교하였다.

 

천식이 잘 조절되는 환자 비율은 역시 budesonide를 매일 쓰는 군이 가장 우수하였으나, 급성 악화 발생률은 budesonide 매일 투여군과 budesonide/formoterol as needed 군 사이에 유의한 차이가 없었다.

 

또한 급성 악화가 발생하기까지의 시간도 마찬가지였다. Terbutaline as needed 군의 급성 악화 발생률이 예상대로 가장 높았다. 폐 기능은 budesonide 매일 투여군이 가장 크게 개선되었다. Budesonide/formoterol as needed 요법이 budesonide를 매일 투여하는 것만큼 폐 기능을 개선시키지는 못하지만 급성 악화 예방 효과는 동등한 수준임을 알 수 있다. 따라서 연구자들은 급성 악화 예방 효과는 ICS 유지 요법과 ICS/FABA as needed 요법이 동등하며, 폐 기능 향상과 증상 조절 효과는 ICS 유지 요법이 보다 우수하다고 보고하였다.

 

이상의 내용을 정리해 보면, SABA as needed 요법은 ICS 유지 요법보다 효과적이지 못하다. 그러나 ICS 유지 요법에 대한 환자 순응도가 낮아서 치료 성공률이 낮았다. ICS/FABA as needed 요법은 악화 예방 효과가 ICS와 동등하면서도 환자 순응도는 우수하므로 ICS 유지 요법을 어느 정도 보완할만한 대안으로 떠오르게 된 것이다.

 

이상의 연구 결과를 바탕으로 2019 GINA 가이드라인은 크게 개정되었다. SABA 단독 요법은 천식 치료에서 배제되었고 step 1은 저용량 ICS/formoterol as needed, step 2는 ICS를 매일 규칙적으로 쓰거나 ICS/formoterol as needed를 권하였다. 또한 step 1 및 step 2 환자를 위한 reliever therapy로 저용량 ICS/formoterol as need를 권하였다. 참고로, 이전 가이드라인에서는 중등도 이상의 천식 환자에게만 ICS/formoterol as need 요법이 권고되었다. <그림 2>

▲ 2019 GINA 가이드라인 개요

 

2019 GINA 가이드라인 개정 이후에도 몇 가지 의미 있는 RCT 연구가 발표되었다. 실제 임상에서 진행된 이들 연구에서는 오히려 ICS/formoterol as need 요법의 급성 악화 발생률이 ICS 유지 요법보다 유의하게 낮았다(Novel START 연구, NEJM, 2019, PRACTICAL 연구, Lancet, 2019).

 

또 다른 연구에서는 염증 지표인 FeNO의 변화를 분석하였는데, ICS/formoterol as need 요법은 FeNO를 의미 있게 감소시키는 효과가 있었다. 따라서 이를 근거로 2020 GINA 가이드라인은 ICS/formoterol as need 요법을 더욱 공고하게 권고하였다.

 

사실, 처음 천식을 진단 받은 환자들은 어느 단계부터 치료를 시작해야 하는지 다소 애매하였는데, 주당 천식 발작 횟수 등을 고려한 초기 환자 평가 방법과 어느 단계부터 치료를 시작해야 하는지 정확한 지침을 제시하였다.

 

이 때 step 1 치료도 ICS/formoterol as need 요법이므로 초기 치료부터 염증 반응을 조절하도록 하고 있다.

 

MART(ICS/formoterol as need)는 중등도 천식 환자에서 악화 예방과 증상 조절, 폐기능 향상 효과가 입증된 치료 전략이다. 경증 천식 환자에서 regular ICS는 as needed SABA보다 효과적임을 예전부터 알고는 있었지만 상당수의 환자들은 본인이 잘 조절되지 않고 있음에도 조절되고 있다고 느끼기 때문에 ICS보다는 SABA만 쓰는 경향이 있었다.

 

따라서 ICS에 대한 치료 순응도가 낮았다. ICS/formoterol as need 요법은 regular ICS과 동등한 악화 예방 효과를 발휘하고 환자의 치료 순응도를 높일 수 있으므로 경증 천식 환자에게도 좋은 치료가 될 수 있겠다.

 

■ 기타 2020 GINA 가이드라인의 주요 개정 사항

 

FDA는 2020년 3월 montelukast가 심각한 신경정신학적 이상반응을 유발할 수 있다고 경고하였다. Montelukast를 처방할 때에는 이에 대해 반드시 환자에게 충분한 설명을 하도록 하였다.

 

2020 GINA 가이드라인의 부록에는 LTRA(montelukast, pranlukast, zafirlukast)는 기관지 확장 효과와 기침을 포함한 증상 완화 효과, 폐기능 개선 효과, 천식 악화와 기도 염증 완화 효과가 입증되었다고 제시되어 있다. 또한 FDA의 경고를 반영하여 montelukast 처방 전 위험 대비 이익을 반드시 고려하고, 신경정신학적 이상반응에 대해 환자와 협의하도록 당부하였다.

 

아울러 2020 GINA 가이드라인은 천식과 COPD가 중복되는 ACO(Asthma COPD Overlap)라는 개념을 포함시켰다. 천식 쪽에 가까우면 ICS로 치료하고 COPD 쪽에 가까우면 COPD에 맞는 치료를 해야 한다.

 

그러나 COPD에 가까운 환자에게 ICS를 잘못 처방하면 폐렴이 생길 수 있으므로 ICS를 투여해야 하는지 정확히 판단하는 것이 가장 중요하다.

 

■ 환자 사례

 

82세 남자 환자가 숨이 차고 가래가 많다고 내원하였다. 15년 전부터 운동할 때 호흡곤란이 있었는데, 점점 심해진다고 하였다. 40년 전 결핵을 앓았고 20년 전에는 늑막염을 앓았으며, 담배를 1갑씩 60년 동안 피운 환자였다. 이 환자는 COPD가 의심되었고, 폐기능 검사에서도 이와 합당한 소견을 보였으므로 온브리즈(indacaterol) 흡입제로 치료를 시작하였다. 1년 반 정도 지난 후 증상은 다소 호전되었으나 폐기능이 충분히 회복되지 않았으므로 조터나(indacaterol/glycopyrronium) 흡입제로 변경하였다.

 

그로부터 1년 후 폐기능은 호전되었으나 FeNO가 157까지 증가하였고 콧물과 재채기가 심해졌다. 조터나와 함께 항히스타민제를 처방하였으나 FeNO는 여전히 높았고 폐기능은 떨어졌다. 이 때 이 환자는 ACO라고 판단하고 ICS(ciclesonide 흡입제)를 함께 쓰도록 하였다. 그러나 조터나와 ICS를 함께 처방한지 한달 만에 급성 악화가 발생하였다. 경구 steroid와 항생제 치료를 하였고, ICS로 인해 약간의 폐렴이 동반되었던 것이 아닐까 생각되었다. 이 환자는 6개월 후 다시 내원하여 잇몸 염증, 구내염, 목아픔 등으로 인해 ICS를 도저히 못 쓰겠다고 호소하였다. ICS 대신 씨투스(pranlukast)를 조터나와 병용하도록 처방을 변경하였다. 이후 폐활량이 호전되었고 안정적인 상태로 치료를 지속하고 있다.

 

LTRA는 ICS나 흡입제를 쓰기 어려운 노인 천식 환자, 운동 유발 천식, 아스피린 과민성 천식 환자에게 효과적이며 알레르기 비염으로 인한 만성 기침, 기침이형 천식, 호산구성 기관지염에도 효과적이다. 또한 앞서 보여드린 사례와 같이 천식은 아니지만 COPD 환자 중 ACO로 판단되는 환자에게도 도움이 된다.

 

가이드라인에서는 사실 ACO 환자에게 ICS를 쓰라고 되어 있지만 노인 환자들은 흡입제를 사용하기 어렵고 간혹 폐렴이 생길 수 있으므로 주의해야 한다. 이럴 때는 ICS 대신 LTRA를 활용하면 더욱 효과적일 수 있다. ▣

 

Q & A

 

■ Q : step 1, 2, 3 환자의 ICS 유지 기간은 어느 정도인가?

 

■ 최천웅 교수 : 실제 임상에서 많이 고민하는 부분이다. 알레르기는 완치되는 질병이 아니므로 이론적으로는 평생 써야 한다. GINA 가이드라인을 보면 최소 3~6개월 정도 썼는데, 한 번도 증상이 나타나지 않는다면 중단해 볼 수 있다. 그러나 중단 후 다시 악화되거나 증상이 발생할 가능성은 충분히 있다. 가능하면 중단하지 않고 유지하는 것이 바람직하다.

 

■ Q : montelukast 이상반응이 그리 많지 않다고 생각하고 있는데, 환자에게 신경정신학적 이상반응에 대해 반드시 설명해야 하는가?

 

■ 최천웅 교수 : 해야 한다. 많은 환자들이 지난 3월 발표된 FDA 경고에 대해 언론 보도를 통해 알고 있다. 실제로 발생 가능성은 많지 않지만 이에 대해 설명하지 않으면 다른 경로를 통해 정보를 얻은 환자가 의사에게 불만을 토로하는 경우가 있다. 사전에 미리 설명을 하고 처방하는 것이 좋겠다.

 

■ Q : 씨투스 투여 기간은 어떤 기준으로 결정하는가?

 

■ 최천웅 교수 : 실제 임상에서 환자 상태를 정확하게 평가할 수 있는 마커는 많지 않으므로 환자의 증상을 기준으로 판단해야 한다. 천식의 증상 조절을 위한 약물을 중단하면 증상이 악화되므로 최소 3~6개월을 유지하도록 권고하는 것이다. 증상이 전혀 없다면 끊어 볼 수 있지만 재발하는 경우에는 지속적인 약물 요법을 유지하는 것이 바람직하다.

 

■ Q : LTRA는 주로 어떤 환자에게 효과적인가?

 

■ 최천웅 교수 : 천식 환자의 80%는 알레르기 비염을 동반한다. ICS로는 천식은 잘 조절할 수 있지만 비염이나 다른 알레르기 질환까지 조절하기는 어렵다. 이런 부분까지 커버하려면 씨투스와 같은 LTRA를 병행하는 것이 좋다. 또한 흡입 또는 복용하는 steroid 용량을 줄이는 데에도 도움이 될 수 있다. 아울러, 고령 환자와 같이 흡입제를 적절하게 사용하기 어려운 환자에게도 유용하다.

 

■ Q : montelukast가 신경정신학적 이상반응을 일으키는 병태생리는 무엇인가?

 

■ 최천웅 교수 : 아직 명확히 밝혀져 있지 않다. 다만, 통계를 통해 그 발생 위험이 증가함이 입증된 것이다. 이에 대한 우려가 크거나 설명하기가 어렵다면 다른 종류의 LTRA로 처방하는 것이 좋겠다.

 

■ Q : LTRA와 항히스타민제를 함께 처방하시는가?

 

■ 최천웅 교수 : 그렇다. LTRA 단독으로는 콧물이나 코막힘까지 잘 조절되지 않는 경우가 많으므로 항히스타민제를 병용하면 더욱 효과적이다. ▣

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