광고
광고
광고
광고

과민성장증후군의 병태생리와 치료

Samil Polybutine E-symposium(20200428)

후생신보 | 기사입력 2020/05/26 [10:14]

과민성장증후군의 병태생리와 치료

Samil Polybutine E-symposium(20200428)

후생신보 | 입력 : 2020/05/26 [10:14]

▲ 삼일제약이 과민성장증후군(IBS) 관련 E-symposium을 진행했다. 매년 진행됐던 IBS 심포지엄은 올해엔 코로나19로 인해 인터넷을 통한 ‘웨비나’로 진행됐다. 연자로는 서울성모병원 소화기센터 최명규 교수가 나섰다. 최명규 교수는 ‘과민성장증후군의 병태 생리와 치료’를 주제로 발표했다. 이에 본지는 웨비나 형식으로 진행된 이번 심포지엄 내용을 요약정리해 게재한다.

 

 

▲ 연자 최명규 교수(서울성모병원 소화기센터)

과민성장증후군(IBS; irritable bowel syndrome)의 임상 경험을 중심으로 함께 살펴보도록 하겠다. 

 

■ IBS는 어떤 질환인가?

IBS는 배변과 관련되어 있거나 배변 횟수 또는 배변 형상의 변화와 관련된 복통을 뜻한다(Rome IV). Rome IV는 2016년 개정되었는데, Rome lll에 제시되어 있던 ‘복부 불편감(abdominal discomfort)’을 ‘복통(abdominal pain)’으로 구체적으로 명시하였고 IBS를 ‘소화기와 뇌의 상호 작용의 불균형(disorders of gut-brain interaction)’이라 정의하였다. Rome IV에서 제시한 IBS의 병태 생리 기전을 간략히 그림으로 요약하면 다음과 같다. <그림 1>

 

위장관 운동 기능 저하(GI motor dysfunction)와 내장 과민성(visceral hypersensitivity)이 IBS의 주된 병태 생리 기전이다. 이들은 장 신경(enteric nerve)를 통해서 CNS로 전달되는데, 이 때 central processing에 이상이 있는 것이 주된 병태 생리로 여겨지고 있다(enteric neuropathy). 이와 더불어 최근에는 소화기 점막의 면역(mucosal immune function)과 장 세균총의 변화(altered gut microbiota)도 중요한 병태 생리로 부각되고 있다. 이러한 병태 생리는 개개인의 유전적 특성과 장 감염증 등의 외부 환경 요인의 영향을 받으며, 스트레스나 섭취하는 음식물의 변화 등도 영향을 미친다. 이와 같이 IBS는 다양한 병태 생리 기전을 가지고 있다. 

▲ 그림1. IBS의 병태 생리 기전 

 

병태 생리를 정확히 이해해야 치료 타깃을 정할 수 있으므로 이에 대해 좀 더 자세히 살펴보자. 위장관 운동 기능 저하와 내장 과민성은 통증과 변비/설사를 유발하는 중요한 원인인데, 이들에 영향을 미치는 luminal factor에 대해 생각해 볼 필요가 있다. 고칼로리 지방 식이, 음식물 알러지, FODMAP, 알코올 등이 자극이 될 수 있고, 장내 세균총(microbiota)의 대사 산물인 담즙산이나 지방산, 가스 또는 SIBO(small intestinal bacterial overgrowth)도 증상을 유발할 수 있다. 아울러, 점막 투과성(permeability)이 증가하여 면역 반응이 유발되고 이로 인한 염증이 발생하는 것도 IBS의 병태 생리로 지목되고 있다.

 

내장 과민성을 유발하는 요인으로는 스트레스, 정신신체 질환(psychosomatic), 통각과민(hyperalgesia), 장염 등이 있다. 이 외에도 가스 저류(gas retention), 골반저기능저하(pelvic floor dysfunction)가 증상을 유발할 수 있고, 심리적 원인이나 coping의 이상, central processing의 이상이 지속되어 central dysregulation까지 진행되는 등의 central processing의 이상도 IBS의 중요한 병태 생리이다. 이와 같이 IBS의 병태 생리는 복합적이다. 따라서 환자를 치료할 때에는 어떤 기전에 의해 증상이 나타났는지를 파악하는 것이 치료의 첫 걸음이라 할 수 있다. 

 

■ IBS의 진단

먼저, 환자의 증상을 면밀히 조사하고, 기질적 원인 질환 감별을 위한 적절한 검사를 시행한다. 경고 증상이 있는 경우에는 CT나 장 내시경 등이 필요할 수 있다. 그러나 대부분은 증상만으로도 진단이 가능하다. 즉, 경고 증상이 없고 복부 증상이 Rome criteria에 합당하다면 IBS로 진단할 수 있다. IBS 환자 154명을 대상으로 한 연구에서 Rome criteria의 민감도는 65%, 특이도는 100%로 높았고, IBS 환자 95명을 대상으로 한 연구에서도 양성 진단률이 93%였고 위양성 환자는 2명뿐이었다. 따라서 경고 증상이 없고 복부 증상이 Rome criteria에 합당하다면 IBS로 진단하고 치료를 시작하는 데 무리가 없다. 

 

환자의 병력을 청취하고 기질적 질환을 배제하기 위한 검사는 최소한으로 실시하는 것이 원칙이며, 치료 가능한 기질적 질환을 놓치지 않도록 항상 주의해야 한다. 난치성 IBS로 진단하기 전에 다음과 같은 질환을 먼저 감별할 필요가 있다. 음식물 알러지, 당 불내성(sugar mal-digestion), 셀리악 병(celiac disease), 글루텐(gluten) 불내성, 현미경적 대장염(microscopic colitis) 및 교원성 대장염(collagenous colitis), 담즙산 흡수 불량(bile acid malabsorption) 등이 아닌지 살펴보아야 한다. 또한 수술 후 담즙산이 적절히 재흡수되지 못하여 장을 자극하는 것은 아닌지, 장 세균의 과다 증식 또는 췌장의 외분비 기능 저하(pancreas exocrine insufficiency), 실금(incontinence)도 감별해야 한다. 이러한 질환은 정확한 진단을 바탕으로 치료를 해야 있으므로 난치성 IBS로 진단하기 전에 반드시 고려해 보아야 한다. 

 

만성 복통을 진단할 때에는 앞서 말씀 드린 기질적 질환을 배제한 후 위장관 운동 기능을 검사한다(GI motility testing). 위장관 운동 기능 검사는 위장관 운동 질환(GI motility disorder)를 IBS와 감별할 때 활용한다. IBS 환자의 설사가 변실금이 아닌지, 변비가 배설 장애(evacuation disorder)가 아닌지, 가스 팽만이 CHO 불내성에 의한 것이 아닌지 등을 확인하는 데 용이하다. 또한 운동 기능 검사를 통해 IBS의 병태 생리 기전을 파악하고 그에 따른 적절한 치료를 선택할 수 있으며, 환자의 장 운동 기능이 정상임을 설명하여 환자를 안심시키는 데 도움을 줄 수 있다. 

 

운동 기능 검사를 시행하기 어려운 기관에서는 검사를 생략하고 시험적 치료를 시도해 볼 수 있다(therapeutic trial). 환자의 증상이 위 산에 의한 것이라 생각되면 산 분비 억제를 위한 PPI를 처방하고, SIBO가 의심되면 항생제를 투여한다. 담즙산에 의한 설사가 의심되면 담즙산 제거를 위해 cholestyramine을 써야 하고, 식품 알러지라면 해당 식품을 피하거나 다른 식품으로 대체해야 한다. 장 수축이 과도한 상태라면 진경제(antispasmodic)를 처방하는 등의 시험적 치료가 있다. 이와 같은 시험적 치료는 단일 약제를 투여하고 step-down하는 것이 원칙이다. 즉, 충분한 용량을 투여하여 증상이 개선되는지 판단하고 증상이 개선된 후에는 단계적으로 감량한다. 이렇게 함으로서 그 환자의 병태 생리를 유추해 볼 수 있고 장기 치료 방침을 결정하는 데에도 참고할 수 있다. 

 

■ IBS의 치료

맹장염과 같은 급성 복통을 일으키는 질병은 수술 등을 통해 완치(cure)시키는 것이 치료의 목적이다. 그러나 IBS와 같이 장기간 지속되는 만성 복통은 완치하는 것이 아니라 적절히 관리(care)하는 것이 치료의 목적이다. 적절한 관리를 통해 증상을 완화시켜 환자의 삶의 질을 향상시키고 보호자와 사회로부터 더 많은 지지를 받을 수 있도록 해야 한다. 이를 위해서는 환자와 의사 사이의 신뢰가 형성되어야 하며, 검사 결과와 환자의 질병에 대한 충분한 설명을 통해 환자의 우려를 해소하고 본인의 질병을 이해할 수 있도록 도와주어 바르게 대처할 수 있도록 교육하는 것도 중요하다. 아울러 환자의 정신사회적 배경을 충분히 이해하여 유용한 치료 전략을 수립할 수 있어야 한다. 

 

앞서 살펴본 IBS의 병태 생리 기전이 다양한 만큼 치료 타깃도 매우 다양하다. 환자의 주된 증상과 검사 결과 등을 참고하여 환자에서 가장 두드러진 병태 생리가 무엇인지 파악하고 시험적 치료를 선택한다. 운동 이상인 경우를 먼저 살펴보자. 위장관 운동을 완화시키는 약물은 loperamide, 진경제, 5-HT3 antagonist가 있고, 반대로 위장관 운동을 촉진시키는 약물은 완하제(laxatives), 5-HT4 agonist가 있다. IBS 치료에 적합한 식습관을 교육하고 low FODMAP diet를 권하도록 한다.

 

장내 세균총 이상인 경우에는 담즙산 배설을 위한 chelating agent를 투여하거나 항생제 투여 또는 대변 이식(FMT; fecal microbiota transplantation)을 고려한다. 점막 면역 이상인 경우에는 pre/probiotics를 투여해 보고, 난치성인 경우에는 FMT도 가능하나 그 효과는 아직 충분히 검증되어 있지 않다. 내장 과민성이 두드러지는 환자에게는 신경조절물질(neuromodulator), TCA나 SSRI, 진경제, opioid agent 등을 투여할 수 있다. 이와 같이 매우 다양한 약물을 이용할 수 있으므로 환자에게 가장 적합하다고 판단되는 약물을 선택하고, 필요한 경우에는 병용 요법도 가능하다. 

 

최근에는 IBS 치료에 대한 다양한 가이드라인도 제시되었다. AGA(American Gastroenterological Association)에서 개정한 2019 가이드라인은 금년 중 정식 발표될 예정이다. 

그 내용을 간략히 살펴보겠다. 각 약물의 권고 수준(strength of recommendation)과 근거 수준(Overall Certainty in the Evidence; GRADE)을 함께 제시하였다. 강력 권고(strong recommendation) 약물은 모든 환자에게 권고되는 약물이며, 조건부 권고(conditional recommendation) 약물은 환자의 상태나 선호도에 따라 선택할 수 있는 약물이다. 근거 수준은 높음(high), 중간(moderate), 낮음(low), 매우 낮음(very low), 네 가지로 구분하였다.

 

Loperamide, TCA, SSRI, 진경제. Rifaximin은 2014년 가이드라인부터 조건부 권고로 제시되었던 약물이다. Rifaximin을 투여한 뒤 치료 반응이 있었으나 재발한 환자에게 rifaximin을 다시 투여하는 것은 2019년 가이드라인에서 강력 권고로 제시된 새로운 내용이다(중등도 근거 수준). 변비 증상이 있는 IBS 환자에게 PEG를 투여하는 것은 조건부 권고이며, 근거 수준도 ‘낮음’에 해당한다. 2019 가이드라인의 중요한 변경 사항은 새로운 기전의 약물이 제시되었다는 점이다. Cl channel type 2 activator인 lubiprostone, guanylate cyclase agonist인 linaclotide, plecanatide 및 opioid receptor에 작용하는 eluxadoline 등이다. 이 약물들의 권고 수준도 높고 근거 수준도 중등도 또는 높음에 해당하지만 아직 국내에는 시판되어 있지 않다. 

 

각각의 약물에 대해 차례로 살펴보겠다. 먼저, loperamide이다. 이 약은 peripheral opioid receptor agonist로서 연동 운동(peristalsis)을 억제하고 분비도 감소시킨다. 또한 위장관 통과 시간을 연장시키므로 설사 개선 효과가 뛰어나다. 다만, 통증을 비롯한 설사 이외의 IBS 증상 개선에는 큰 도움이 되지 않는다는 단점이 있고 변비를 쉽게 일으킨다. 조건부 권고 약물이고 근거 수준은 낮다. Rifaximin은 광범위 항생제로서, 우수한 논문이 NEJM에 발표된 바 있다. 이 논문에서는 rifaximin 550mg을 1일 3회, 2주 간 투여하였다. 연구 결과, 전반적인 IBS 증상이 호전되었고(RR 0.87), 통증도 감소하였다(RR 0.87). 특이하게도 복부 팽만(bloating) 증상이 rifaximin 투여 후 호전되었다(RR 0.86). 그러나 RR이 0.87이라는 것은 이 약을 투여한 환자 10명 중 1명꼴로 효과가 있다는 뜻이므로 효과 자체가 그리 크다고 볼 수 없다. Rifaximin 역시 조건부 권고이고 근거 수준도 낮다. 

 

Rifaximin 투여 후 호전되었다가 재발되어 재투여는 경우에도 550mg을 1일 3회, 2주간 투여하며 안전하고 효과적이라 평가된다. 그러나 FDA outcome responder가 0.90, 지속적인 효과(durable response)는 0.94로 오히려 1에 가까울 정도로 효과가 미미하다. 그럼에도 강력 권고, 근거 수준 중등도로 제시되었으므로 rifaximin 투여 후 재발한 환자에게는 재투여를 고려할 수 있겠다. Amitriptyline, desipramine, trimipramine, imipramine 및 doxepine 등의 TCA는 중추신경계에서만 작용하는 것이 아니라 말초 신경에도 작용한다. 

 

따라서 환자의 기분만 조절하는 것이 아니라 생리적인 효과도 가지고 있으며, 최근 대두되고 있는 gut-brain neuromodulator로서 작용한다. TCA는 설사와 복통을 감소시키며, 약제비도 저렴하다는 장점이 있다. 전반적인 증상 개선 효과(RR)는 0.67, 복통 감소 효과(RR)는 0.76로 비교적 우수한 편이다. 

그러나 항콜린 작용으로 인한 입마름, 졸음, 변비 등이 나타날 수 있다. 이로 인해 IBS 치료 효과는 우수하더라도 많은 환자들이 치료를 중단하는 비율이 높다. 조건부 권고 약물이며, 근거 수준도 낮다. 다음은 SSRI이다. TCA는 변비를 유발하지만 SSRI는 그렇지 않다.

 

Fluoxetine, paroxetine 등의 SSRI는 IBS 보다는 우울증이나 불안, 만성 통증 치료에 더 많이 쓰이고 있다. 이 약은 중추신경계에 작용하지만 위장관 운동을 촉진시키는 효과가 있으며, 내장 감각(visceral sensation)에는 영향을 미치지 않는다. IBS 증상 개선 효과(RR)는 0.74이지만 Cl이 1 이상이므로 효과가 없을 수도 있다. 통증 개선 효과(RR) 역시 0.63으로 우수해 보이지만 Cl 상한값이 1.12이므로 일부 환자에서는 오히려 복통이 심해질 가능성도 있다. 그 만큼 신중하게 투여해야 하는 약물이다. 조건부 권고이고 근거 수준은 낮다. 

 

진경제는 IBS 치료에 가장 많이 쓰이는 약물 중 하나이며, 매우 다양한 기전의 약물이 개발되어 있다. 진경제는 연동 운동을 완화시키고 분비를 저하시키며 위장관 통과 시간을 늘려준다. 진경제는 IBS 증상과 통증 완화에 효과적이며 설사를 개선시킨다. 다만, 대부분의 진경제는 개발된 지 오래된 약물이라 우수한 임상 연구 자료가 부족한 편이다. 따라서 근거 자료의 수준이 낮고 항콜린 작용에 의한 입마름, 어지러움, 시야 흐림 등의 이상반응이 나타날 수 있다. 조건부 권고이며, 근거 수준도 낮음이다. 다양한 진경제가 개발된 이유는 연동 운동에 관여하는 신경전달물질이 매우 다양하기 때문이다. 음식물이 입에서 항문까지 이동하는 과정에서 ascending excitation과 descending inhibition이 같이 작용하며, 이 과정에서 Ach, opioids, 5-HT, VIP/NOS 등이 관여한다. <그림 2>

▲ 그림2. 위장관 운동에 관여하는 다양한 신경전달물질

 

5-HT3 antagonist인 ramosetron, anti-cholinergics인 scopolamine, octylonium bromide, phloroglucinol, cimetropium, dicyclomine, calcium channel을 차단하는 tiropramide, pinaverium bromide, opioid 수용체에 작용하는 약물은 loperamide, trimebutine이 있다. 진경제의 효과를 위약과 비교하는 메타 분석 자료를 살펴보자(Cochrane Database Syst Rev, 2011). 이 연구에서 진경제의 복통 감소 효과, 증상 개선 효과는 위약보다 우수하였고, cimetropium, dicyclomine, pinaverium, trimebutine 등이 효과적인 진경제로 제시하였다. 따라서 진경제는 IBS 환자의 통증 조절을 위해 비교적 안전하게 투여할 수 있겠다. 

 

■ IBS 치료제로서 trimebutine의 임상적 유용성

포리부틴은 trimebutine maleate를 주성분으로 하며, 100mg부터 300mg까지 시판 중이다. 이 약은 다양한 opioid 수용체에 작용하는 non-selective agonist이며, 통증과 설사를 개선시킨다. Trimebutie은 motilin과 같은 gastrointestinal peptides 분비를 촉진시킨다. 그러면서도 위 배출(gastric emptying)을 촉진하고 MMC의 phase lll에 작용하여 상부 위장관 운동에도 영향을 미친다. 따라서 trimebutine은 하부 위장관뿐만 아니라 상부 위장관 질환에도 투여할 수 있다. 기능성 소화불량(functional dyspepsia; FD) 환자에서 다양한 prokinetics의 효과를 비교한 메타 분석 결과가 지난 2017년 BMC Gastroenterology에 발표되었다. 

 

이 연구에서 평가한 SUCRA 점수가 높을수록 효과가 우수한 것인데, metoclopramide, trimebutine, mosapride, domperidone, itopride 순이었다. 그러나 metoclopramide와 domperidone은 이상반응이 많으므로 trimebutine과 mosapride가 비교적 안전하게 투여할 수 있는 약물이라 하겠다. 실제 임상에는 IBS와 FD가 동반된 환자가 상당히 많다. 관련 조사에 의하면 전체 IBS 환자의 22.5%가 FD를 동반하고 있다고 한다. 이런 환자에게는 특히 trimebutine이 도움이 될 수 있다. 중증 IBS가 지속되면 CAPS(centrally mediated abdominal pain syndrome)으로 진행되는데, CAPS 치료의 기본은 의사와 환자 사이의 신뢰 형성이 우선이다. 그 후 약물로 증상을 조절하면서 스트레스를 조절하고 적절한 운동과 명상, 요가 등을 권할 수 있다. 약물과 운동 요법으로 잘 조절되지 않을 때에는 저용량 TCA나 SSRI/SNRI 투여하고, 정신과 상담이나 행동 요법 등을 고려한다.

 

Q&A

Q : 다른 위장관 운동제와 비교할 때 포리부틴의 효과가 어떤가?

A : 이 두 가지를 비교한 논문은 없으므로 사실 정답은 없다. 앞서 말씀드린 바와 같이 위장관 연동 운동에는 다양한 신경전달물질이 관여한다. Opioid 수용체에 의한 증상이 두드러지는 환자, 항콜린 작용에 의한 증상이 두드러지는 환자 등 환자마다 주된 병태 생리가 각기 다르다. 따라서 어떤 병태 생리가 그 환자에게 우세한지 판단하고 그에 따른 적절한 약물을 선택해야 할 것이다. 

 

Q : IBS 환자에서 다른 진경제와 trimebutine의 병용 처방이 가능한가? 최적의 약물 조합은 무엇이라고 보는가?

A : 다시 한번 말씀드리지만, 위장관 운동에 관여하는 신경전달물질은 5-HT, Ach, opioid 등 매우 다양하다. 따라서 한 가지 약물이 모든 IBS 환자에게 효과적이기는 어렵다. 이런 이유로 AGA 가이드라인에서도 조건부로 권고하는 약물이 더 많다. 한 가지 약물에 효과가 충분치 않다면 유사한 기전의 약물을 추가하기 보다는 기전이 다른 약물을 병용해 보는 것이 좋다. 아울러, 충분한 용량을 쓰고 있는지도 다시 한번 살펴보아야 한다. 예를 들어, trimebutine도 100mg, 150mg, 300mg 제제가 시판 중이므로 100mg을 1일 3회 처방해 보고 효과가 없다고 해서 중단하기 보다는 1일 600mg까지 써보고 step-down하는 것이 더 효과적일 수 있다. 

 

Q : 신경안정제는 증상에 따라 어떤 약물을 주로 처방하는가? 

A : AGA 가이드라인에도 신경안정제는 조건부 권고 약물이다. 신경안정제는 중추신경뿐만 아니라 말초에도 작용하므로 IBS 환자에게 신경안정제를 쓸 때에는 생리적인 작용만 기대할 수 있는 저용량을 써야 한다. 저는 저용량 amitriptyline을 취침 시 복용하도록 하여 환자의 반응을 보면서 필요한 경우 증량한다. 일종의 step-up이라 볼 수 있다. 단, 변비 증상이 있는 환자에게는 SSRI를 처방한다. 

 

Q : IBS 환자에게 trimebutine을 다른 진경제와 장기적으로 투여해도 되는가?

A : IBS의 치료 타깃은 한가지만 있는 것이 아니다. 어찌 보면 두 가지 이상의 약물을 병용하는 것이 더 효과적일 수 있다. 어찌 보면 IBS는 한 가지 약물로 잘 조절되지 않는 질환일 수도 있다. 두 가지 약물을 충분한 용량부터 투여해서 환자의 증상이 개선되면 용량을 줄이거나 둘 중 하나를 중단해 보는 등의 step-down 방식이 적절하겠다. 

 

Q : IBS-D type 환자에게 ramosetron을 자주 쓰시는지? 처방 노하우가 있는가? 

A : ramosetron에 대한 치료 반응도 환자 마다 차이가 크다. 또한 이 약을 선호하는 환자가 있는 반면 그렇지 않은 환자도 분명 있다. 어떤 환자들은 무른 변이 정상 변이 되자, 대변 보기가 오히려 더 어렵다고 불편해하기도 하였다. 이 약도 조건부 권고 약물이므로 환자 상태에 따라 적절히 선택해야 한다. 

 

Q : 중복 증후군 상부 약제와 병용 처방 시 trimebutine과 가장 효용이 높은 제제는?

A : 상부 위장관 증상이 두드러지는 경우 위산과 관련된 증상이 아닌지 살펴보고, 산분비 억제제를 써야 하는지 판단한다. 그 다음에는 모티리톤이나 mosapride 등의 위장관 운동 조절제를 쓸 것인지 판단한다. Trimebutine은 진경제 중에서 상부 위장관에도 작용하는 약물이므로 진경제 중에서 trimebutine을 선택하는 것은 바람직하다고 본다. 어떤 병태 생리가 그 환자에게 주된 것인지 판단하여 병용 처방을 하되, 상하부에 모두 작용하는 trimebutine은 좋은 옵션이 될 수 있을 것이다.  ▣

 

 

닉네임 패스워드 도배방지 숫자 입력
내용
기사 내용과 관련이 없는 글, 욕설을 사용하는 등 타인의 명예를 훼손하는 글은 관리자에 의해 예고 없이 임의 삭제될 수 있으므로 주의하시기 바랍니다.
 
삼일, E-symposium, 포리부틴 관련기사목록
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
학술좌담회/심포지엄 많이 본 기사