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대한내과학회 관절류마티스분과관리위원회 연수강좌(20200119)

2020년 1월19일(일) 계명대학교 동산병원 대강당

후생신보 | 기사입력 2020/04/21 [11:27]

대한내과학회 관절류마티스분과관리위원회 연수강좌(20200119)

2020년 1월19일(일) 계명대학교 동산병원 대강당

후생신보 | 입력 : 2020/04/21 [11:27]



글 싣는 순서

1. Rheumatoid Arthritis – POST ACR --------------------------------------- 천윤홍 교수(경상의대) 

2. 2019 ACR 업데이트; 골 관절염의 이해 ---------------------------------- 김윤성 교수(조선의대) 

3. 전신 혈관염 ---------------------------------------------------------------- 최찬범 교수(한양의대)

4. 전신 경화증의 이해 -------------------------------------------------------- 이승근 교수(부산의대) 

5. 쇼그렌 증후군 -------------------------------------------------------------- 손창남 교수(계명의대) 

6. 특발성 염증성 근육병증 --------------------------------------------------- 김진현 교수(충남의대)

 

▲ 좌장 김상현 교수(계명의대)



1. Rheumatoid Arthritis – POST ACR

▲ 천윤홍 교수(경상의대)


지난 해 11월 미국에서 개최된 ACR에서 논의된 RA 관련 내용을 정리해 보고자 한다. 상당히 많은 내용이 논의되었고, 그 중에서 이슈가 되었던 내용을 중심으로 살펴보겠다. EULAR에서도 새로운 치료 가이드라인이 발표될 예정이다. EULAR에서 보고한 안전성에 대한 체계적 문헌 고찰 결과와 FDA safety issue를 정리해 보는 순서대로 발표하겠다. 

 

RA 환자의 자가 항체

RA 환자의 자가 항체(auto-antibody)에 대한 이슈는 RA의 진행을 예측할 수 있는 자가 항체가 있느냐가 이슈가 됐다. 처음에 소개된 것은 anti-MAA(anti-malondialdehyde acetaldehyde) Ab이다. 염증 반응에 의해 ROS가 생기면 지질 과산화(lipid peroxidation)이 진행되어 MAA protein이 분비되어 cytokine과 면역 반응을 악화시킨다고 알려져 있었다. 2015년 RA 환자의 활막에 대한 조직 검사에서 anti-CCP Ab(ACPA) titer와 anti-MAA Ab titer가 밀접한 상관 관계를 보였다. 따라서 anti-MAA Ab도 RA에 특이적이지 않을까 생각됐다. 같은 연구자들이 2018년 보고한 바에 따르면, 다른 자가 면역 질환에서도 anti-MAA Ab가 증가할 수 있는 것으로 나타나 RA에 특이적인 지표로 활용하기는 어려워 보였다. 

 

지난 해 Arthritis Rheumatology에 발표된 연구는 anti-MAA Ab가 RA에 특이적이지는 않지만 RA-ILD에서는 어떤지 살펴보았다. ACPA는 ILD, COPD, RA-ILD 모두에서 증가하지만 anti-MAA Ab는 RA-ILD에서만 증가하는 차이가 있었다. 따라서 ACPA 와 anti-MAA Ab를 함께 평가하면 RA-ILD에 좀 더 특이적인 진단이 가능할 것으로 보인다. 또한 subtype 중에서는 IgG와 IgM이 관련이 있다고 보고됐다. 이번 ACR에서는 anti-MAA Ab가 특이도는 낮지만 RA로 진행 가능성을 예측할 수 있는가에 대한 연구가 발표됐다. 피험자 214명을 RA 발병 전부터 RF와 ACPA 및 anti-MAA Ab의 변화를 추적 관찰하였다. 이 중에서 ACPA가 가장 먼저 발현되었고 RF는 발병 약 7년 전부터 증가하는 경향을 보였으며 anti-MAA Ab는 RA 발병 2~3년 전부터 증가하였다. 이는 anti-MAA Ab가 증가하면 RA 발병 시기가 가까웠음을 의미하는 것으로 이해되어 ACR에서 주목을 받았다. 

 

다음은 객담(sputum) 중의 ACPA에 대한 연구이다. 혈중이 아닌 객담 중에 포함된 ACPA가 RA로의 진행 가능성을 증가시키는지 평가하였다. 아직 RA가 발병하지는 않았지만 ACPA가 양성인 피험자 49명을 대상으로 객담 배양 검사를 하면서 3년 동안 추적 관찰하였다. 

연구 결과, 49명 중 8명이 RA로 진행하였고, 흡연을 비롯한 위험 인자를 보정하더라도 객담에서 ACPA나 RF가 양성이면 RA로 진행할 위험이 높은 것으로 평가됐다. 

 

RA의 주요 동반 질환

1) 당뇨병 

염증에 의해 TNF-α를 포함한 여러 가지 cytokine이 insulin의 작용을 억제하여 당뇨병 위험이 증가할 수 있다. 따라서 RA 환자에서 당뇨병 발생 위험이 증가할 수 있음은 이미 잘 알려져 있다. RA 치료를 위해 투여하는 steroid는 당뇨병 발생 위험을 증가시키지만 DMARD나 bDMARD(biologic DMARD)를 적절히 투여하면 염증 반응이 조절되어 당뇨병 위험을 줄일 수 있음이 보고되어 있다. 그러나 아직까지 RA 질병 활성도(disease activity) 자체가 당뇨병 발병에 영향을 미치는 가에 대해서는 보고가 없었다. 펜실베니아 대학에서 RA 환자 약 1,900 명을 대상으로 당뇨병 발생률에 대한 코호트 연구를 진행하여, 위험 요인과 cytokine 사이에 상관 관계가 있는지 분석하였다. 연구 결과, 질병 활성도가 높을수록 당뇨병 발생 위험이 증가하였고, 특히, 질병 활성도가 높은 환자들은 DM free survival이 낮았다. 따라서 질병 활성도 자체가 당뇨병 발생 위험을 증가시킨다고 볼 수 있었다. (그림 1) 또한 IL-1, MCP-1, MIP-1b 등 염증성 cytokine이 상승하면서 당뇨병 발생 위험을 증가시키는 것으로 분석됐다. 

▲ 그림 1. RA 질병 활성도와 당뇨병 발생률의 밀접한 상관 관계.

 

2) 심혈관 질환

이번 ACR에서 가장 주목 받은 동반 질환은 역시 심혈관 질환이었다. 일반인에 비해 RA 환자의 심혈관 위험은 2배 가량 높고, RA 유병 기간이 길수록 더욱 증가한다. 특히, RA 환자들은 일반인에 비해 심혈관 사고 후 2차 심혈관 사고 위험이 상당히 높고 이로 인한 사망률도 높다. 그러면, 정작 RA 환자들은 본인의 심혈관 위험이 높다는 것을 얼마나 인지하고 있을까? 이에 대한 연구가 이번 ACR에서 발표되었는데, 환자들의 73~97%는 본인의 심혈관 위험이 높음을 인지하지 못하고 있었다.

 

대부분의 환자들은 심혈관 위험 인자를 최소 2가지 이상 가지고 있었음에도 이를 파악하지 못하고 있었다. RA 환자에서는 염증 반응과 자가 항체가 심혈관 위험을 증가시킨다. RA 쪽에서도 심혈관 내과 쪽에서도 염증 반응을 중요한 심혈관 질환의 원인으로 보고 있다. 염증은 관절에만 영향을 미치는 것이 아니라 혈관 내의 플라크(plaque)의 형성이나 파열(rupture)에 영향을 미친다.

 

최근에는 이에 대한 관심이 커지고 있다. 현실적으로 다른 심혈관 위험 인자와 독립적으로 플라크 부담(plaque burden) 자체가 심혈관 위험을 증가시키며, 연령이 높을수록, steroid를 많이 투여할수록, TA-CRP가 높을수록 플라크 형성이 증가하였다. 아직 확실치는 않지만 troponin-I와 anti-b2GPI IgA가 플라크 형성을 예측하는 데 유용할 것으로 생각되고 있다. 플라크는 lipid paradox와도 관련이 있다고 한다.

 

BMI를 기준으로 일반인은 BMI가 낮을수록 콜레스테롤이 낮으면 석회화 점수(calcification score)가 낮지만 RA 환자는 LDL-C이 70mg/dL 미만이더라도 석회화 점수가 상당히 높았다. 그러면, 플라크를 어떻게 안정화시킬 것인가? 여러 발표가 있었는데, 첫 번째는 statin에 대한 것이었다. Statin 자체가 항산화 및 항염증 작용이 있다.

 

2016년 Ann Rheum Dis에 보고된 연구는 RA 환자를 12년 동안 관찰했을 때, statin을 복용한 군의 사망률이 statin을 복용하지 않은 군에 비해 낮았다. 더 나아가 statin이 RA 환자의 심혈관 사고에 미치는 영향을 분석한 연구가 지난 해 Arthritis Rheumatol에 발표됐다. 이 연구는 RA 환자들에게 atorvastatin을 투여하면 1차 심혈관 사고 발생률이 현저하게 감소하였음을 보고하였다.

 

Statin이 구체적으로 플라크에 어떤 영향을 미치는가에 대한 보고도 있었다. 심혈관 질환이 없는 RA 환자 150명의 CT 촬영을 하여 플라크의 협착(stenosis) 정도를 평가하였다. CRP가 높으면 심혈관 사고 위험이 증가하는데, statin을 복용하면 이를 낮출 수 있었다. 또한 statin은 CRP와 무관하게 협착이 심한 정도나 석회화 점수도 낮추는 것으로 나타났다.

 

연구 기간 동안 statin을 꾸준하게 복용한 환자들은 플라크의 협착과 석회화 점수가 현저하게 감소하였다. 따라서 RA 환자의 심혈관 질환 예방을 위해 statin을 꾸준하게 복용하는 것이 도움이 될 것으로 보인다. 플라크를 감소시킬 수 있는 두 번째 약물은 bDMARD였다. bDMARD를 투여하면 위험 인자와 상관 없이 심혈관 위험이 감소하였고, NCP(non-calcified plaque)와 LAP(low attenuation plaque)이 감소하였다.

 

또한 장기적으로 관찰한 결과, 불안정한 플라크가 안정화되는 경향을 보였다. RCT 7건, 관찰 연구 40건을 토대로 DMARD가 RA 환자의 심혈관 사고에 어떤 영향을 미치는 가에 대한 체계적 고찰 결과도 발표되었는데, bDMARD 또는 csDMARD 모두 RA 환자의 심혈관 위험을 감소시키는 것으로 분석됐다. TNF inhibitor의 심혈관 위험 감소 효과가 cdDMARD보다 우수하였고, bDMARD 중에서 abatacept와 tocilizumab의 심혈관 위험 감소 효과가 우수한 편이었으므로 약물 선택 시 참고할 수 있겠다. (그림 2)

▲ 그림 2. 다양한 DMARD의 심혈관 위험 비교를 위한 체계적 문헌 고찰.

 

3) COPD 및 ILD

RA 발병 전 COPD를 앓고 있던 환자는 RA 및 천식 발생 위험이 증가할 수 있음은 잘 알려져 있다. 그러나 RA 발병 전 이미 증가한 ACPA 자체가 COPD 발병에 영향을 미치는가에 대한 연구는 거의 없었다. RA 발병 전 ACPA titer가 COPD나 천식 발생에 영향을 미치는가 알아보기 위해 피험자 약 1,100명을 최대 19년 동안 추적 관찰한 연구가 발표됐다. 다변량 분석 결과, 천식은 ACPA titer와 뚜렷한 상관 관계를 보이지 않았으나 ACPA titer가 높은 피험자에서 향후 10년 동안 COPD가 발생할 위험은 약 10배 가량 증가하였다. ILD를 동반한 RA 환자에게는 TNF inhibitor보다는 non-TNF inhibitor가 더 안전하므로 rituximab, abatacept 등이 권고되고 있다.

 

새로운 RA 치료 약물

가장 주목 받은 약물은 JAK inhibitor였다. 염증성 cytokine이 세포 내로 신호를 전달하기 위해서는 수용체와 결합해야 하며 이 과정에서 JAK이 붙어서 STAT를 인산화시킨다. 각 수용체 별로 각기 다른 JAK이 붙어서 작용을 한다. 1세대 JAK inhibitor인 baricitinib과 tofacitinib은 JAK이 결합하는 ATP binding site에서 경쟁적으로 저해하여 STAT의 인산화를 억제하고 염증성 cytokine의 신호 전달을 차단한다. 현재 시판 중인 1세대 JAK inhibitor는 주로 JAK 1, 2에 광범위하게 작용하므로 이상반응도 많은 편이다. 이에 착안하여 염증에 관여하는 JAK에 좀 더 포커스를 맞추어 효과를 높이고 이상반응은 감소시킨 2세대 JAK inhibitor가 개발됐다. 이번 ACR에서는 새로운 2세대 JAK inhibitor로써 filgotinib과 upadacitinib이 주목 받았다. 두 약물 모두 임상 연구를 마치고 승인을 받았으며, 치료 경험이 없는 환자, MTX, cdDMARD 또는 bDMARD에 잘 반응하지 않는 RA 환자에게 고려할 수 있다.

 

새로운 기전의 약물로는 BTK inhibitor인 fenebrutinib이 소개됐다. 이 약은 B cell 및 Fc 수용체가 활성화되어 나타나는 신호 전달에 의해 야기되는 cytokine의 증가와 염증 반응을 억제한다. MTX-IR 또는 TNF inhibitor-IR RA 환자를 대상으로 임상 연구를 진행하였고 위약 대비 유의한 효과가 있었고, ACR 50 개선 효과는 adalimumab과 동등한 수준이었다. 이상반응 발생률도 그리 높지 않아, 2상 임상 연구를 마무리하고 현재 3상 임상 연구가 진행 중이다.

 

한편, 신경자극(neurostimulation) 약물도 소개됐다. 통증 신호가 전달되면 이를 줄이기 위해서 cholinergic anti-inflammatory pathway가 진행되는데, 여기에 자극을 주면 B cell의 활성화가 억제되어 염증 반응을 완화시킬 수 있다는 기전이었다. 동물 실험에서 크론 병 환자에서 어느 정도 효과가 입증된 바 있다. 이번 ACR에서 발표된 연구는 MTX-IR, bDMARD-IR RA 환자의 미주 신경(vagus nerve)에 임플란트를 심고 효과가 있는지 평가하였다. 연구 결과, DAS28, CRP, CDAI 및 염증성 cytokine도 감소하는 경향이 있었다. 따라서 MTX-IR 또는 bDAMRD-IR 환자에게 고려할 수 있을 것으로 제시됐다. 

 

RA 치료 가이드라인의 주요 내용

대부분의 RA 가이드라인에서 권고하는 1차 치료제는 MTX 또는 csDMARD이다. 그러나 일부 환자들은 치료 반응이 별로 없거나 방사선학적 진행이 상당히 빠르다. 이에 대한 연구도 발표됐다. DMARD 투여 경험이 없는 RA 환자의 활막 생검을 하여 B cell이 많은 환자와 적은 환자를 구분하면 B cell이 많은 환자의 항체 역가와 질병 활성도가 높았다.

 

6개월 치료 후 B cell이 어느 정도 달라지는지 다시 검사하였는데, 치료 후에도 B cell이 많은 환자에서 방사선학적 진행 정도가 심했다. 즉, 치료 반응이 우수하여 B cell이 감소한 환자들은 방사선학적 진행이 덜했지만 B cell이 그대로 남아 있는 환자들은 방사선학적으로 더 진행되는 소견을 보였다. 1차 치료제에 잘 반응하지 않는 환자들에게는 bDMARD를 고려해야 한다. 가장 많이 사용하는 bDMARD는 TNF inhibitor이다. 그러나 현실적으로 TNF inhibitor 투여 후 관해에 도달하는 환자는 20~50%뿐이다. 그 원인은 무엇일까? 이를 분석하기 위해 환자들의 PBMC(peripheral blood mononuclear cell)를 모아서 cytokine을 비교해 보았다. 관해에 도달한 환자들은 ACPA 양성인 비율은 높았고, DAS28과 CRP는 유의하게 낮았다. 또한 관해에 도달한 환자들은 치료 후 B cell이 감소한 환자들이 많았다. 반면, TNF inhibitor에 잘 반응하지 않는 환자들은 치료 후에도 B cell이 크게 달라지지 않았으므로 B cell 자체를 TNF inhibitor에 대한 반응 지표로 활용할 수 있을 것으로 생각되고 있다. 

 

TNF inhibitor 치료에 실패한 뒤에는 어떤 bDMARD를 투여해야 효과적일까? 이 때 또 다른 TNF inhibitor를 투여한 경우와 non-TNF inhibitor를 투여한 경우에 대한 체계적 문헌 고찰 결과가 발표됐다. 확실히 또 다른 TNF inhibitor를 투여하는 것 보다는 non-TNF inhibitor를 투여할 때 질병 활성도를 낮추는 효과가 우수하였고 이상반응도 적었다. 따라서 TNF inhibitor 치료에 실패한 경우에는 non-TNF inhibitor를 시도하는 것이 바람직한 것으로 보인다. Rituximab은 1,000mg 투여하고 6개월 뒤 1,000mg을 다시 투여하는데, 최근에는 1,000mg을 단회 투여하는 것도 효과적이라는 연구 결과가 발표됐다. 더 나아가 rituximab 200mg 또는 500mg도 가능한지 연구해 보았는데, 200mg 또는 500mg을 투여하더라도 1,000mg과 유의한 차이 없는 효과를 얻을 수 있었다. Rituximab 1,000mg을 투여하기 어려운 환자에게는 이와 같은 저용량 요법도 가능하다고 할 수 있겠다. 

 

한편, JAK inhibitor 치료에 실패한 경우에는 어떤 약물을 투여해야 하는지, 이에 대한 연구 자료는 아직 없었다. 이번 ACR에서 이에 대한 연구가 발표됐다. JAK inhibitor인 upadacitinib 또는 adalimumab 투여 중 반응이 없으면 rescue therapy로 두 약물을 교차 투여시켰다. ACR 50을 기준으로 할 때 upadacitinib에는 전혀 치료 반응이 없던 환자들도 adalimumab으로 교체한 뒤 26~47%는 치료 반응을 나타내었다. CDAI도 비슷한 소견을 보였고, 통증 감소 효과는 좀 더 뚜렷하였다. 따라서 JAK inhibitor 치료에 실패한 경우에는 TNF inhibitor를 시도해 볼 수 있겠다. 

 

관해 도달 후 tapering에 대한 보고도 있었다. 사실 tapering하는 과정에서 flare-up되는 경우가 많아 문제가 되는데, EULAR 가이드라인에서는 steroid를 먼저 tapering하도록 권고하였다. 이후 bDMARD 또는 csDMARD 중 어떤 것을 먼저 tapering하느냐에 따른 차이가 있는지에 대한 보고가 있었다. 2년 동안 추적 관찰했을 때 어떤 약물을 먼저 tapering하느냐에 따른 큰 차이는 없었으므로 tapering이 가능하다고 판단될 때에는 tapering하는 것이 좋겠다. 

 

RA 치료 약물의 안전성 보고

안전성에 대한 보고는 FDA와 EULAR에서 발표한 체계적 문헌 고찰 결과를 참조하였다. 감염 위험은 csDMARD에 비해 bDMARD 투여 시 증가하였고, bDMARD 간에는 차이가 없었다. 최근에는 장 하부 천공(lower intestinal perforation)이 보고되었는데, csDMARD나 TNF inhibitor 보다는 tocilizumab이나 tofacitinib 투여 시 많았다. 

 

Herpes Zoster 감염은 TNF inhibitor나 non-TNF inhibitor 간의 차이는 없지만 abatacept보다는 tofacitinib 투여 시 더 많았고, JAK inhibitor와 adalimumab 간에는 차이가 없었다. 한편, 10년 이상 진행된 French 코호트 연구 결과, csDMARD와 bDMARD의 암 발생률은 유의한 차이가 없었으며 bDMARD 간에도 의미 있는 차이는 없었다. 

 

최근에는 JAK inhibitor의 혈전색전증(thromboembolism)이 이슈가 되고 있다. RA 자체가 혈전색전증 위험을 3배 가량 증가시킨다. 그러나 baricitinib 연구에서 4mg 투여군에서 DVT나 색전증이 증가하여, 유럽에서는 승인을 받았지만 미국에서는 승인을 받지 못하였다. 이 때문에 FDA는 2018년 baricitinib의 labeling에 black box를 추가하여 혈전색전증의 위험이 증가할 수 있음을 경고하였다. 그러나 baricitinib이 어떤 기전에 의해 혈전색전증을 증가시키는지는 밝혀져 있지 않다.

 

이후 2019년 tofacitinib의 labeling에도 black box가 추가되었고, PMS 과정에서 baricitinib과 tofacitinib(10mg bid)은 TNF inhibitor에 비해 확실히 혈전색전증 위험과 사망률을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 2세대 JAK inhibitor인 upadacitinib도 연구에 따라서 혈전색전증 발생이 보고되어 있으므로, 위험 인자가 있는 환자에게는 신중하게 투여해야 한다.

 

2018년까지 진행된 baricitinib에 대한 연장 연구에서 위험은 더 증가하지 않았으므로 안전하다고 주장하고 있으며, upadacitinib도 위약이나 MTX, adalimumab과 비교할 때 혈전색전증의 위험을 크게 증가시키지 않는다고 주장하고 있다. 이에 대해 이 약물들이 LDL-C을 증가시키기 때문이라는 의견이 있었으나, upadacitinib의 임상 연구에서 LDL-C과 상관 없이 혈전색전증이 발생했으므로 LDL-C만이 영향을 미치는 것은 아닌 것으로 보인다. 혈전색전증이 발생한 환자들의 위험 인자를 분석해 보았을 때에는 기존에 알려진 혈전색전증의 전형적인 위험 인자 외에 특별한 위험 인자는 없었다.

 

혹시 혈소판 수치가 증가하여 혈전색전증이 발생하지 않을까 생각하였으나, JAK inhibitor 투여 초기에는 오히려 혈소판이 일시적으로 감소했다가 정상으로 회복되는 소견을 보였다. 마지막으로 FDA는 tocilizumab이 ALT, AST를 증가시킬 수 있으므로 투여 초기 6개월 동안은 면밀하게 모니터링하도록 권고하였다.

 

 

2. 2019 ACR 업데이트; 골 관절염의 이해

▲ 김윤성 교수(조선의대)


1990년 대까지 골 관절염(osteoarthritis; OA)은 연골과 연골 아래 뼈(subchondral bone)의 퇴행성 질환으로 여겨졌으나 최근 류마티스 교과서를 보면 통증에 대해 언급되어 있고 연골뿐만 아니라 관절을 둘러싸고 있는 인대, 근육, 힘줄 등도 모두 포함하고 있다. OA 치료에 있어서 관절의 구조적인 개선은 어렵기 때문에 2019 ACR도 통증 조절에 보다 힘쓰고 있으며, 근육 강화를 위한 운동을 비롯한 비약물 요법을 강조하고 있다. 오늘은 2019 ACR/AF 가이드라인과 2019 OARSI 가이드라인을 중심으로 살펴보고 2018년 발표된 손 OA에 대한 EULAR 가이드라인도 함께 살펴보도록 하겠다.

 

2019 ACR/AF 가이드라인의 주요 내용

ACR 홈페이지를 보면 올해 1월 6일 발표된 2019 ACR/AF 가이드라인이 개시되어 있다. 이 가이드라인에는 총 49개의 권고 사항이 제시되어 있고, 강력한 권고 사항 11가지와 강력한 금기 사항 11가지가 포함되어 있다. 자세히 보면, 약물 요법 중 강력한 권고 사항은 4개뿐이지만 강력한 금기 사항에는 10가지나 있다. 사실 그 만큼 OA 치료에 쓸 수 있는 약물이 제한적이라는 뜻이며, 이 가이드라인의 내용은 진료실에서 환자와 상담하거나 의사 결정을 할 때 참고할 수 있을 것으로 보인다. 

 

1) 비 약물 요법

비 약물 요법을 먼저 살펴보자. 이전 가이드라인에서도 운동을 하거나 체중을 조절하는 것, 일상 생활에서 통증을 평가하는 것은 모두 강력한 권고 사항이었고, 이번 2019 ACR/AF 가이드라인에서도 이에 대한 항목이 늘었다. 지난 가이드라인에서는 조건부 권고 사항이었으나 이번 가이드라인에서는 무릎과 고관절 OA를 위한 태극권과 지팡이가 강하게 권고되었으며, 무릎 OA를 위한 경대퇴 무릎 보조기(tibiofemoral knee brace), 손 OA를 위한 엄지 손가락 보호대(1st CMC)도 강하게 권고되었다.

 

가장 우선되어야 하는 것은 자기 관리(self management)이며, 이는 아무리 강조해도 지나치지 않다. 운동도 중요한 치료의 일부이며, 특히 무릎이나 고관절의 OA에 많은 도움을 준다. 유산소 운동, 근육 강화 운동, 수중에서 하는 운동 등이 도움이 되며, 가장 쉽게 할 수 있는 운동은 역시 걷기이다. 만보기 등을 활용하는 것 자체만으로도 걷기 위해 더 노력하게 되므로 운동량을 늘리는 데 도움이 된다. OA 환자들은 하루에 6,000보 정도 걸으면 관절의 기능 저하를 예방할 수 있고, 4,400보 정도 걸으면 사망률을 낮출 수 있다고 한다. 걷는 속도는 분 당 100보 이상의 약간 빠른 걷기를 5분 정도 하고 천천히 걷기는 10분 이상 하는 것이 좋다.

 

또한 하루에 5,000보 미만을 걷는 것 보다는 7,500보 이상 걸으면 관절 기능 제한이 확연하게 감소하였다. 이 외의 강력한 권고 사항은 무릎과 고관절 OA를 위한 태극권, 지팡이 사용, 무릎 보조기, 엄지 손가락 보호대가 제시되었다. 조건부로 권고되는 사항으로는 온열 치료, 인지 행동 요법, 침 치료, 테이핑 요법(손, 무릎), 파라핀 요법(손), 요가(무릎), 엄지 손가락 이외의 손가락 보호대(손) 등이 제시되었다. 

반면, 강력한 금기 사항으로는 무릎이나 고관절 OA 치료를 위한 TENS(transcutaneous electrical nerve stimulation)가 제시되었고, 도수 치료나 마사지 요법, 발 보조기 등도 큰 효과가 없다고 밝혔다.

 

2) 약물 요법

강력한 권고 사항은 손, 무릎, 고관절 OA를 위한 경구 NSAID, 무릎 OA를 위한 국소 NSAID, 무릎과 고관절 OA를 위한 관절내 steroid 주사이며, 고관절에 steroid를 주사할 때에는 초음파를 보면서 주사를 하도록 권고하였다. AAP와 tramadol은 이전 가이드라인과 마찬가지로 조건부로 권고 되었고 duloxetine이 새로 포함되었다. Chondroitin은 손 OA에는 다소 도움이 될 수 있으나 무릎과 고관절 OA에는 강력한 금기 사항으로 제시되었고, 국소 capsaicin은 무릎 OA에 도움이 된다고 밝혔다. 강력한 금기 사항은 10가지나 제시되었다. Bisphosphonate와 glucosamine은 확실히 도움이 되지 않는다고 밝혔고 HCQ(hydroxychloroquine), MTX(methotrexate), TNF inhibitor, IL-1 antagonist, PRP(고관절, 무릎), 줄기 세포 주사(고관절, 무릎), chondroitin(고관절, 무릎), HA(hyaluronic acid) 주사(고관절)까지 모두 강력한 금기에 포함된다. (그림 3)

▲ 그림 3. 2019 ACR/AF OA 가이드라인에서 강하게 권고하지 않는 약물 요법.


조건부 권고로는 botulinum toxin(고관절, 무릎), 증식 치료(prolotherapy, 고관절, 무릎), non-tramadol opioid, colchine, fish oil, vit D가 제시되었다. 아직 단정 짓기 어려운 것들로는 요가(손, 고관절), 국소 lidocaine, pregabalin, gabapentin, SSRI, duloxetine을 제외한 SNRI, TCA 등이 있었다. 

 

그러면, 7년 만에 개정된 2019 ACR 가이드라인과 2012 ACR 가이드라인의 주요 개정 사항을 정리해 보자. 강력한 권고 사항은 운동과 체중 감소 두 가지뿐이라는 점은 모두 동일하며, 2012 ACR 가이드라인에서는 조건부로 권고되었으나 2019 ACR에서 강력하게 권고된 사항으로는 자기 관리, 태극권, 국소 NSAID, 경구 NSAID, 관절 내 steroid 주사(무릎, 고관절)이 있다.

 

균형 잡기 운동(balance exercise), duloxetine, 국소 capsaicin(무릎)은 2012년에는 권고되지 않았으나 2019년 ACR 가이드라인에서 조건부로 권고된 사항들이다. 이 외에도 요가(무릎), 인지 행동 요법, 엄지 손가락 보호대, RFA(radiofrequency ablation)은 새롭게 조건부로 권고되었다. 반면, 도수 치료는 2012년 조건부로 권고되었으나 2019년에는 효과가 없다고 제시하였고, glucosamine과 chondroitin도 조건부로 쓰지 않도록 하였으나 이번에는 강력하게 권고하지 않았다. 

 

2019 ACR에서 제시한 새로운 OA 치료제

Sprifermin은 연골 세포(chondrocyte)의 FGFR-3와 결합하여 연골 세포의 분화를 촉진하는 약물이다. 5년 진행 예정인 2상 임상 연구의 3년 중간 분석 결과를 보면, 고용량 sprifermin 투여군의 연골 두께가 두꺼워지는 효과가 있었다. 흥미로운 작용 기전의 UBX0101도 소개되었다. SNC는 p53에 의해 senolysis되어야 apoptosis가 이루어져야 정상적인 노화가 진행되는데, 이 과정이 원활하지 않으면 OA 등의 퇴행성 질환이 발생할 수 있다. 따라서 p53과 결합하는 MDM2를 차단하여 senolysis를 유도하는 약물이 UBX0101이다. 이 약은 OA 치료에 쓰이는 최초의 senolytic agent로 이며, OA 외에도 신경퇴행성 질환이나 COPD, 죽상경화증의 치료에도 활용할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 

 

Ex vivo 연구에서 인간의 연골 세포에 UB X0101을 투여하자 노화 세포 마커인 SnC 마커는 감소하고 연골 마커는 증가하였다. 또한 1상 임상 연구에서는 통증이나 관절 기능 개선에 도움이 되는 것으로 입증되었다. 한편, 초음파로 주사 부위를 확인하면서 고관절에 trimacinolone 40mg과 1% lidocaine 4ml을 주사하는 요법도 소개되었다. 이 주사 요법은 2주 후 확연한 통증 감소 효과를 나타내었으나 6개월 후에는 대조군과 유의한 차이를 보이지 않았다. 약물 요법으로서 vit D나 omega-3 지방산의 OA 치료 효과는 거의 위약 수준이었다. 이번 ACR에서 발표된 국소 capsaicin 제제는 기존 1% 제제가 아닌 5% 고함량 제제였다. 5% 고함량 제제는 통증 조절 효과도 우수하고 자주 바르지 않아도 되는 장점이 있었다. 4일 연속 도포하면, 효과가 3개월 정도 의미 있게 지속되었다. 

 

2019 OARSI 및 2018 EULAR 가이드라인

2019 OARSI 가이드라인은 무릎과 고관절, 다관절(polyarticular) OA에 대한 내용을 담고 있다. 이전 버전인 2014 OARSI 가이드라인도 운동과 체중 조절을 권고하였고 동반 질환을 고려한 치료 전략을 제시하였다. 2019 OARSI 가이드라인은 권고 수준을 1A부터 5까지 보다 세분화하고 정의를 체계화하였다. 권고 수준 1A는 효과가 있을 가능성이 75~100%이므로, 강력한 권고 사항에 해당한다. 

 

반대로 권고 수준 4, 5는 금기로 받아 들여도 무방하다. 무릎 OA에 대한 핵심 치료는 태극권, 요가 등을 포함한 운동 요법을 제시하였고 권고 수준 1A는 국소 NSAID, 1B는 경구 NSAID 또는 COX-2 inhibitor를 제시하였다. 단, 심혈관 질환이 동반된 경우에는 관절 내 HA 주사 등을 고려한다. 고관절 OA 치료의 핵심도 운동이며, 권고 수준 1A는 없고 1B는 NSAID, COX-2 inhibitor이다. 다관절 OA에 대한 권고 사항도 크게 다르지 않으며 고관절 OA와 달리 국소 NSAID를 1B로 권고하였다는 차이가 있다. 한 때 AAP가 OA 치료에 권고되기도 하였으나 2003년 이미 AAP는 NSAID보다 효과가 훨씬 떨어진다고 밝혀졌고, Cochrane review에서 거의 효과가 없는 것으로 나타났으므로 최근에는 AAP에 대한 권고 수준이 매우 낮다. 

 

참고로 2019 ACR에서는 관절 내 steroid 주사를 권고하였으나 3개월 마다 2년까지 이를 반복한 결과, 위약을 주사한 군에 비해 오히려 연골 손상이 더 심했다. 마지막으로 2018 EUALR 가이드라인 중 손 OA에 대한 내용을 간단히 살펴보겠다. 운동과 환자 교육이 가장 중요하고 손가락 보조기도 강하게 권고하였다. 국소 NSAID를 1차 치료로 권고하였고 경구 NSAID는 증상 조절을 위해 최대한 단기간 투여하도록 하였다. Chondroitin sulfate도 다소 도움이 될 수 있으며, 관절 내 steroid 주사는 하지 않는 것이 좋지만 IP joint의 OA가 너무 심할 때에는 고려할 수 있다. DMARD는 도움이 되지 않으며 수술 요법으로 trapeziectomy도 제시하기는 하였으나 권고 수준은 D로 낮았다. 

 

Q&A

Q : 무릎 OA 치료에 HA 주사가 많이 쓰이고 있는데, 이에 대한 권고 수준이 그리 높지 않다. 하지 않는 것이 바람직한 것인가? 

A : 무릎 OA에는 조건부 금기(conditional against)였고, 고관절 OA에는 강력한 금기(strong against)였다. 가이드라인에는 이와 같이 제시되어 있지만 실제 임상에서 어떻게 적용해야 할 지에 대해서는 다소 고민이 필요할 것 같다.

 

 

3. 전신 혈관염

▲ 최찬범 교수(한양의대)

 

혈관염의 감별 진단

혈관염(vasculitis)은 드문 질환이고 증상이 유사한 질환이 많으므로 이를 정확하게 감별하는 것이 우선이다. 

전신적인 염증 반응이 적다면 혈관염 외에 다른 질환을 의심해 보아야 하며 잘 알려진 혈관염의 임상적 특징과 맞지 않을 때에는 다른 질환을 고려해야 한다. 이런 과정을 통해 불필요한 검사나 치료를 피할 수 있을 것이다. 감염은 여러 혈관을 침범할 수 있고 감별해야 하는 가장 흔한 질환 중 하나이다. 가장 문제되는 점은 감염 자체가 ANCA를 유발할 수 있다는 것이다. 혈관염의 객관적인 진단 기준으로써 ANCA를 포함한 여러 가지 자가 항체들을 활용하는데, 감염 시에도 ANCA가 유발될 수 있으므로 진단에 영향을 미칠 수 있다. 또한 혈관염으로 진단 받은 환자가 치료 후 호전되었다가 상태가 악화되었을 때 혈관염이 재발한 것인지 아니면 감염의 동반에 의한 것인지 정확히 판단하기 어렵운 경우가 종종 있다. 

 

감염성 심내막염(infective endocarditis) 환자에서 ANCA가 과연 얼마나 검출되는지에 대한 연구가 있었다. 그 결과를 보면 혈관염이 없는 상태에서도 40% 이상의 환자들이 ANCA 양성으로 확인되었다. 따라서 ANCA가 중요하긴 하지만 혈관염이 없이 감염에 의해서 ANCA 양성으로 나타날 수 있음을 염두에 두어야 하겠다. 특히, 결핵은 더 문제가 된다. 결핵은 ANCA뿐만 아니라 육아종(granulomatosis)을 만들기 때문에 GPA와도 감별하기가 까다롭다. 혈관병증(vasculopathy)은 전신적인 증상은 별로 없으며, 혈전색전증(thromboembolism)과 죽상색전증(atheroembolism)은 발생하는 부위의 혈관 크기와 갑자기 진행되는지 또는 서서히 진행되는지에 따라 감별할 수 있다. 

 

이번 ACR에서 발표된 연구 중 RITAZAREM 연구가 상당히 흥미로웠다. ANCA 연관 혈관염(ANCA-associated vasculitis) 환자의 유지 요법으로 무엇이 적절한가에 대해서는 많은 논란이 있었다. 이 연구는 rituximab으로 유도 요법을 마친 후 재발한 환자들을 대상으로 유지 요법으로 rituximab과 azathioprine을 비교하였다. 각 군에 피험자 85명씩 등록되었고, 양 군 피험자의 평균 연령이나 유병 기간, 치료 이력 등은 동등한 수준이었다. 연구 결과, rituximab으로 유지한 군의 재발률이 azathioprine보다 유의하게 낮았다(p<0.001). Rituximab 군은 재발률이 낮을 뿐만 아니라 재발을 하더라도 중증도가 azathioprine 군보다 훨씬 낮았다. (그림 4) 

▲ 그림 4. RITAZAREM 연구에서 rituximab의 우수한 재발 방지 효과.


양 군의 전반적인 이상반응 발생률도 유의한 차이가 없었고, 이전에 보고되지 않았던 새로운 이상반응은 나타나지 않았다. 

ANCA titer가 혈청 음성 전환되는 비율도 azathioprine 군보다 rituximab 군이 더 높았다. 그러나 rituximab의 이러한 효과가 재발률을 낮추는 것과 연관이 있는 것인지, 장기적으로는 어떤 영향을 미칠 것인지에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다고 생각된다.  

 

혈관염에 대한 ACR 가이드라인

ACR에서 혈관염에 대한 가이드라인을 발표하였다. 그러나 이 가이드라인의 근거 자료는 대부분 서양인을 대상으로 하고 있으므로 한국인에게도 그대로 적용시킬 수 있을지는 고민이 필요하다. 그 내용을 간략히 살펴보겠다. 아직까지 혈관염에 대한 연구가 충분하지 않으므로 대부분의 권고 사항은 조건부로 제시되어 있다.

 

1) 타카야수 동맥염(Takayasu’s arteritis)

타카야수 동맥염이 의심이 되면 영상 검사를 해야 하는데, 이 때 혈관조영술(angiography)보다는 비침습적인 검사를 하는 것이 좋겠다. 중증 활동성 타카야수 동맥염 환자에게는 고용량 경구 steroid가 적합하며, 경구에 비해 IV pulse가 더 효과적이라는 근거가 부족해 iv pulse를 권고하지 않았다. 또한 steroid 단독 요법보다는 MTX, azathioprine, leflunomide, mycophenolate mofetil(MMF)과 같은 면역 억제제를 병용하는 것이 보다 효과적이다. 만약 증상이 심하지 않고 타카야수 동맥염이 아닐 가능성도 있는 환자라면 면역 억제제까지 투여하지 않고 steroid 단독 요법을 고려해 볼 수 있다. 

 

Steroid 투여 후 반응이 충분치 않을 때에는 tocilizumab보다는 TNF inhibitor를 추가하는 것이 적절하다. 관해에 도달한 환자는 염증 지표와 비침습적 영상 검사를 통한 장기적인 모니터링이 필요하다. 

Steroid 투여 후 관해에 도달하였다면 가능하면 빨리 tapering하는 것이 바람직하며, steroid를 얼마나 투여 한 뒤 tapering해야 하는 것에 대해서는 6~12개월 정도를 제시하고 있다. 임상적으로는 관해가 유지되고 있지만 염증 지표가 증가했다면 바로 약을 증량하거나 추가하지 말고 좀 더 자주 모니터링하도록 권고하였다. 

 

영상 검사 상에서 악화 소견이 보이지만 임상적으로 환자 상태가 나빠지지 않았다면 이 때도 약을 추가하기 보다는 임상적 악화 소견이 없는지 보다 면밀하게 관찰하는 것이 좋겠다. 즉, 염증 지표나 영상 검사 결과만으로 약을 증량하거나 추가하기 보다는 임상 증상을 기준으로 판단해야 한다. 

그러나 사지나 장기에 허혈 소견이 보인다면 면역 억제제를 증량해야 하며, 수술적인 치료는 면역 억제제 투여 후에도 증상이 호전되지 않을 때 고려한다. 영상 검사에서 새로운 병변이 생겼다면 기존의 치료를 유지하지 말고 새로운 약물로 교체하거나 추가해야 한다.

 

2) GPA/MPA

중증 활동성 GPA(granulomatosis with polyangiitis) 또는 MPA(microscopic polyangiitis) 치료에는 cyclophosphamide보다는 rituximab이 효과적이며, 이는 RAVE 연구 등에서 rituximab의 관해 도달률이 cyclophosphamide보다 높았기 때문이다. Steroid는 IV pulse, 고용량 경구 투여 모두 가능하며, 증상이 매우 심한 경우에는 IV pulse를 고려한다. GPA, MPA 치료 시 steroid는 얼마나 오래, 어느 정도의 용량이 적절할까? 이에 대한 연구를 보면, 저용량 steroid 요법도 비교적 우수한 효과를 나타낸다. 따라서 유도 요법으로 고용량 steroid를 장기간 투여하기 보다는 감량 투여하는 것이 권고되고 있다. 

 

혈장 교환술(plasma exchange)은 권고되지 않는다. 과거에는 활동성 사구체 신염(active glomerulonephritis)이나 폐포 출혈(alveolar hemorrhage)이 있는 경우에는 권장되기도 하였으나, PEXIVAS 연구에서 혈장 교환술이 의미 있는 치료 효과를 입증하지 못하였다. GPA, MPA의 유지 요법에는 rituximab이 권고되지만, 이상반응이나 치료 비용이 걸림돌이 될 수 있다. 

 

국내에서도 GPA, MPA 유지 요법으로 rituximab을 투여할 때 보험 급여가 인정되지 않는다. Rituximab을 유지 요법으로 투여할 때 어떤 용법/용량으로 투여해야 하는지는 연구마다 차이가 있다. 관해가 유지될 때 얼마나 오래 치료를 지속해야 하는가에 대해서는 아직까지 연구가 많지 않다. 통상적인 임상 연구에서는 18개월 정도를 유지하는데, 과연 이 것이 최적인지는 확실치 않다. 환자 상태에 따라 환자와 협의하여 결정해야 할 것으로 보인다. 

 

재발하는 경우에도 rituximab을 우선 고려한다. 만약 rituximab으로 유지하던 환자가 재발한 경우에는 rituximab 용량을 늘리거나 투여 주기를 단축시키기 보다는 cyclophosphamide로 교체하는 것이 바람직하다. 중증 GPA가 아니라면 MTX를 1차로 고려한다. MTX만으로도 치료가 잘 된다는 보고가 있기 때문이다. 단, 환자 상태에 따라서 rituximab을 고려하는 것도 가능하다. 

 

Steroid 단독 요법보다는 MTX/steroid 병용 요법이 바람직하지만, 관절염이나 전신 증상(constitutional symptoms)만 동반된 경우에는 steroid 단독 요법도 가능하다. 그러나 실제 임상에서 이런 경우는 그리 많지 않다. ANCA titer가 증가한다면 활성도가 악화되지 않을까 우려하여 약을 바꾸거나 증량하기도 하지만, 이런 전략은 그리 권고되지 않는다. ANCA titer의 변화가 병의 악화나 재발과 어떤 상관 관계가 있는지 아직 명확하지 않다. Rituximab 투여 중 저감마글로불린혈증(hypogammaglobulinemia) 또는 중증 감염이 발생하는 경우에는 IVIg를 병용할 수 있으며, PCP(Pneumocystis jiroveci pneumonia) 예방 요법도 필요하다.

 

3) EGPA

EGPA(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis) 진단 환자는 반드시 심초음파를 해야 한다. 그에 따라 치료 방침이 달라지고 예후도 다르기 때문이다. 예후를 예측하기 위해 FFS(Five Factor Score)를 계산하고 그에 따라 치료를 결정한다. GPA와 마찬가지로 IV pulse와 경구 steroid 모두 가능하며 1차 치료제로 rituximab, cyclophosphamide 중 하나를 선택하면 된다. 

 

최근에는 mepolizumab이 EGPA에 효과가 있다고 보고되었으나 중증 EGPA 환자에 대한 연구는 없으므로 이 약을 우선적으로 고려하기는 어렵다. EGPA 환자도 PCP 예방 요법이 필요하며 관해에 도달한 후에는 MTX나 MMF, azathioprine을 고려할 수 있다. 참고로, 유지 요법으로서 rituximab에 대한 연구는 아직 없다. EGPA 역시 steroid를 얼마나 오래 동안 투여할 것인지에 대한 명확한 가이드라인은 없으므로 환자 상태에 따라 판단하도록 한다. Cyclophosphamide 유도 요법 후 관해에 도달했으나 재발한 경우에는 rituximab을 투여하며, rituximab 유도 요법 후 관해에 도달하여 MTX 등으로 유지 요법을 하던 중 재발한 경우에도 rituximab을 다시 투여하는 것이 권고된다. 중증 EGPA가 아닌 경우에는 MTX, MMF, azathioprine을 steroid와 병용하는 것이 좋고 mepolizumab도 효과적인 것으로 보고되어 있으므로 고려해 볼 수 있다. Leukotriene inhibitor를 복용 중인 EGPA 환자들은 약을 중단하지 않고 유지하도록 한다.

 

4) PAN 

PAN(polyarteritis nodosa) 진단을 위한 조직 검사를 할 때는 가능하면 많은 조직을 포함한 검체를 채취해야 하며(deep skin biopsy), 신경 이상이 있다면 신경과 근육에 대한 조직 검사를 함께 진행한다. 또한 복부 혈관(abdominal vascular) 침범 여부에 따라 예후가 달라지므로 이에 대한 영상 검사가 필요하다. Steroid 투여 시에는 경구 투여보다 IV pulse가 더 효과적이고 cyclophosphamide를 병용하는 것이 권고된다.

 

PAN 치료제로서 rituximab과 cyclophosphamide를 비교한 연구가 많지는 않지만 cyclophosphamide가 좀 더 효과적이라는 보고가 있었으므로 cyclophosphamide를 이용한 유도 요법을 시도한다. 새롭게 진단된 중증 PAN 환자에게도 혈장 교환술은 도움이 되지 않으며, 치료 기간 역시 다른 질환과 마찬가지로 환자 상태에 따라 환자와 상의하여 결정하도록 한다. Cyclophosphamide 유도 요법으로 상태가 안정되면 좀 더 안전한 약물로 바꾸어 유지 요법을 해야 하며 호전된 상태가 유지되면 감량 후 중단해 보는 것도 괜찮다. 

 

결론 및 요약

타카야수 동맥염 환자는 steroid와 함께 면역 억제제를 투여하며, 효과가 충분치 않을 때에는 TNF inhibitor를 투여한다. 새로운 병변이 나타난 경우에는 약물 요법을 변경해야 하지만 기존의 병변이 임상적 증상 없이 악화된 소견을 보일 때에는 약물 요법을 유지하면서 경과를 관찰한다.

 

Steroid는 가능하면 줄여서 중단해 보고, 추적 관찰 기간 동안 염증 지표와 영상 검사를 참고하도록 한다. GPA는 우선적으로 rituximab으로 유도 요법을 시도하고 steroid는 IV pulse 또는 고용량 경구 투여 모두 가능하다. PCP 예방 요법이 필요하며 혈장 교환술은 가능하면 피하도록 한다. 관해 도달 후 유지 요법으로서도 rituximab이 권고되며 중증 GPA가 아니라면 MTX도 가능하다. EGPA는 진단 시 심초음파 검사를 해야 하며, IV pulse 또는 고용량 경구 steroid 요법 모두 무방하다. 유도 요법으로 cyclophosphamide와 rituximab 모두 고려할 수 있으며, 관해 도달 후에는 MTX, MMF, azathioprine으로 유지한다. 재발한 경우에는 rituximab을 투여하고 중증 EGPA가 아니라면 mepolizumab도 가능하다. PAN은 혈관 조영술을 하는 것이 바람직하며 rituximab보다는 cyclophosphamide, 고용량 경구 steroid보다는 IV pulse가 권고된다. 관해 도달 후에는 면역 억제제를 추가하여 경과를 관찰하고, 상태가 유지되면 약물 요법 중단도 고려할 수 있다. 재발했을 때에는 cyclophosphamide 투여를 고려한다. 

 

ACR에서는 이상과 같이 다양한 권고안을 발표하였다. 우리나라 환자들에게 어떻게 적용해야 하는가에 대해서는 많은 고민이 필요할 것이다. 앞으로 이에 대한 많은 연구가 진행되길 기대한다. 

 

 

▲ 좌장 강영모 교수(경북의대)

 

 

4. 전신 경화증의 이해

▲ 이승근 교수(부산의대)



전신 경화증은 어떤 질환인가?

전신 경화증(systemic sclerosis; SSc)은 자가 면역에 의한 염증 반응으로 피부와 내부 장기의 섬유화 및 혈관병증(vasculopathy)이 함께 나타나는 만성 자가 면역 질환이다. 이 질환은 조기 진단과 질병 활성도의 평가가 어렵고 표현형(phenotype)과 진행 양상이 다양할 뿐만 아니라 사망률이 높지만 진행을 효과적으로 조절할 수 있는 약물이 없기 때문에 류마티스 영역에서는 중요한 난제가 되고 있다. 

 

SSc의 발병 원인은 명확히 밝혀져 있지 않다. 다만, 여러 가지 원인에 의해 혈관에 손상이 생겼을 때 다양한 염증 세포가 발현되고 이로 인해 섬유아세포(fibroblast)가 활성화되며, 그 결과 과도한 ECM이 생성되어 섬유화(fibrosis)가 진행되는 과정을 밟는다. 이로 인해 임상적으로 매우 다양한 증상이 나타난다. 섬유화에 의해 피부경화와 ILD(interstitial lung disease)가 발생하고 혈관병증에 의해 레이노 현상(Raynaud phenomenon), 손가락 궤양(digital ulcer), 폐 동맥 고혈압(pulmonary artery hypertension) 등이 유발된다. 반면, 위장관 질환과 심혈관 질환도 보다 복합적인 병태생리에 의해 발생할 수 있다. 

 

최근 SSc의 역학에 대한 연구 결과가 많이 발표되고 있다. 서구의 SSc 유병률은 인구 10만 명 당 10~30명이며, 2018년 기준 우리나라 HIRA에서 조사한 유병률은 10만 명 당 7.7명이었다. 우리나라 환자들이 가장 많이 발병하는 연령은 50~60대였다. 

 

EUSTAR 코호트 연구에 따르면, SSc 사망률은 2000년 이후 점차 감소하고 있다(Ann Rheum Dis 2017;76:1897-1905). 최근 연구에 따르면 한국의 SSc 사망률도 이 연구와 크게 다르지 않았다 (Br J Dermatol 2018;178:e37-e39).  사망 원인 중 피부 경화증에 의한 심혈관 질환과 폐 질환이 40% 이상을 차지하였고 감염, 암 등이 그 뒤를 잇고 있다. 

 

SSc에 의한 피부 섬유증

피부 섬유증(skin fibrosis)는 SSc의 특징적인 증상이며, 과도한 ECM 축적과 모세혈관 손상 및 염증 반응에 의한 부종이 섬유화를 촉진한다. 피부 섬유증은 부종(edematous), 섬유화(fibrotic), 위축(atrophic) 세 단계로 진행되며, 그 진행 정도는 mRSS(modified Rodnan skin score)로 평가한다. 이 mRSSS를 실제 환자에게 적용해 보면 limited type과 diffuse type에서 진행하는 패턴의 차이가 있다. 

 

Limited type은 증상이 나타난 후 피부 섬유증이 서서히 진행되지만 diffuse type은 12~18개월 후 limited type보다 훨씬 높은 점수로 mRSS가 최고에 이른 후 late phase로 넘어 가면서 감소하는 양상을 보인다(J Rheuamtol 2010;37:116-24). 피부 섬유증의 진행 속도가 임상적인 예후와 연관성이 크므로 피부 섬유증의 진행 또는 악화를 어떻게 정의할 것인가가 매우 중요하다. 

 

현재 사용되고 있는 기준은 진단 1년 후 mRSS가 5점 이상 증가하면서 25% 이상 상승하는 경우 피부 섬유증이 진행된 것으로 간주하며, 반대로 이 정도로 감소한 경우에는 개선되었다고 판단한다. 진단 당시 mRSS가 낮고 유병 기간이 짧을수록 피부 섬유화가 진행될 가능성이 크며, 피부 섬유화가 빠르게 진행하는 경우 폐 기능 악화 위험과 사망률이 증가한다는 최근 보고가 있었다. 또한 early diffuse type 환자에 대한 코호트 연구에서 전체 피험자의 약 22%에서 피부 섬유증이 관찰되었고 peak mRSS는 25~30점을 기준으로 다양하게 분포하는 반면, peak mRSS에 도달하는 시기는 18개월 전후로 일정한 편이었다(Ann Rheum Dis, 2018). 

피부 섬유화은 발병 초기 염증에 의해 매개되므로 이를 억제하기 위해서는 염증을 감소시킬 수 있는 면역 억제제를 치료로 시도하고 있다. 2000년대 초반에 시행된 RCT에서 MTX(methotrexate)가 피부 섬유화 개선의 modest efficacy를 보여줌으로써 현재까지 1차 치료제로 쓰이고 있다. 

 

Mycophenolate mofetil(MMF)과 cyclop hosphamide(CYC)는 피부 섬유증을 primary endpoint로 한 임상 연구는 없다. 그러나 SSc-ILD 환자에 대한 SLS l/ll 연구에서 secondary endpoint가 mRSS였고, 이에 대한 사후 분석 결과를 보면 두 약물 모두 1년 후 mRSS를 5점 이상 감소시켰으므로 의미 있는 효과가 있다고 볼 수 있다(Arthritis Care Res, 2018). 또한 코호트 연구에서도 MMF나 CYC는 MTX와 동등한 피부 섬유화 개선 효과를 보여주었다. 

 

전신경화증 치료를 위한 권고안으로 가장 많이 활용되는 것은 2017년 발표된 EULAR/EUSTAR 가이드라인이다. 이 가이드라인에서 권고한 피부 섬유증 치료는 MTX와 HSCT(hematopoietic stem cell transplantation)이다. 반면, 전문가 의견을 종합한 SSc treatment algorithm은 경증~중등도 SSc 환자에게는 MTX를, 중증 SSc 환자에게는 MMF를 1차 치료제로 권고하였다. 

 

참고로, MMF는 국내에서 SSc에 대한 허가가 되어 있지 않고 급여도 인정되지 않으므로 실제 임상에서 활용하기에는 제한이 있다. 최근에는 새로운 SSc 치료제에 대한 RCT 결과가 많이 보고되고 있다. Abatacept, riociguat, tocilizumab 등은 통계적으로 유의한 효과를 입증하지 못한 경우가 많았으므로 앞으로 더 많은 연구가 필요할 것으로 보인다. 

 

SSc 환자의 ILD

SSc 환자의 50%에서 ILD가 동반된다. 이 중 30% 정도는 3~4년 이내에 빠르게 진행된다. 

HRCT로 확진할 수 있지만 초기에는 HRCT에서 이상 소견이 있어도 PFT(FVC/DLco)는 정상인 경우가 많아서 SSc-ILD를 조기 진단하는 데에는 PFT의 민감도가 낮지만, 환자를 모니터링 하는 과정에서는 PFT가 가장 많이 활용되고 있고 진단 3년 이내에 4~6개월 마다 PFT를 측정하는 것이 좋다. 

 

SSc-ILD의 발병 과정을 살펴보자. 여러 가지 원인에 의해 폐포의 상피 세포에 손상이 생기면 KL-6나 SP-D와 같은 단백질 발현이 증가하고 폐포 내에 있던 대식 세포가 활성화되면서 cytokine과 chemokine의 발현이 증가한다. 그 중 CCL-18과 같은 chemokine이 KL-6와 SP-D와 더불어 폐의 섬유화를 촉진한다. 따라서 최근에는 이러한 지표를 바이오마커로 활용할 수 있을지에 대한 연구가 활발이 이루어 지고 있으며 정리를 하면, KL-6는 SSc-ILD의 중증도, SP-D는 진단, CCL-18은 예후와 연관되어 있다고 알려져 있다. 

 

실제 SSc-ILD를 조기 진단하는 방법은 많지 않은데, anti-topoisomerase Ab가 양성이고 SP-D가 20.4ng/mL 초과인 경우 97% 환자에서 ILD가 발병하였으므로 이를 조기 진단에 활용할 수 있을 것으로 보인다(Arthritis Rheumatol, 2019). SSc-ILD를 평가하는 데에는 PFT가 가장 많이 활용된다. PFT에는 FVC와 DLco를 보는데, DLco는 폐 동맥 고혈압 환자에서도 감소할 수 있고 재현성이 낮다는 한계가 있으므로 SSc-ILD 연구에서는 endpoint로 FVC를 주로 평가한다. 그러나 FVC만으로는 사망률을 예측하기 어렵기 때문에 과연 FVC가 endpoint로 충분한가에 대해서는 아직 논란이 되고 있다. 

 

SSc-ILD 연구에서 최근 가장 이슈가 되는 주제는 어떤 환자에게 CYC 등의 면역 억제제 투여가 필요한 지에 대한 것이다. SLS l/ll 연구에서 CYC와 MMF는 FVC 감소 예방 효과를 보여주었으나 사망률 감소 효과는 보여주지 못하였기 때문에 이런 면역억제제의 부작용을 고려하면 모든 SSc-ILD 환자에게 투여하는 것보다는 폐기능이 빠르게 감소하면서 예후가 나쁠 것으로 예측되는 환자에게만 투여하는 것이 적절하다고 볼 수 있다. SSc-ILD 진행 패턴은 매우 다양한 것으로 알려져 있다. 진단 당시 FVC가 70% 정도로 낮은 환자 일부가 FVC가 빠르게 감소하는 데 이들이 전체 SSc-ILD의 약 10%을 차지하고 있으며 이 환자들은 면역 억제제 투여에 따른 임상적 이익이 클 것으로 예상되지만, 이를 제외한 나머지 90%의 나머지 90%의 환자들은 면역 억제제를 투여하지 않고 경과를 관찰하는 것이 더 낫다고 볼 수 있다. 

 

이와 같은 이유로 최근의 연구들은 어떤 SSc-ILD 환자들이 빠르게 진행되고 예후가 좋지 않은지에 초점을 맞추고 있다. 진단 당시 FVC만으로는 사망률을 예측하기 어렵지만 FVC와 DLco의 감소 속도를 통해 예측해 볼 수 있다. 진단 1년 후 FVC가 10% 이상 감소하거나 FVC는 5~10% 감소하면서 DLco는 15% 이상 감소하는 것을 하나의 기준으로 삼을 때 그렇지 않은 경우에 비해서 사망률이 2배 이상 증가하였으며 최근 이 기준이 예후를 예측하는 데 유용하게 쓰이고 있다(Arthritis Rheumatol, 2017). 또한 6분 보행 검사에서 SpO2가 94% 이하로 감소하는 것이 SSc-ILD 진행과 연관성이 크다는 연구도 보고된 바 있다(Ann Rheum Dis, 2018). 

 

이와 같은 연구 결과를 바탕으로 SSc-ILD를 스크리닝하고 모니터링하는 알고리즘이 지난 해 Curr Opin Rheumatol에 발표되어 간략히 소개해 드린다. HRCT에서 ILD가 없으면 경과만 관찰하면 되지만 ILD가 진단되고 clinical ILD에 해당하는 경우 빠르게 진행되므로 면역 억제제 치료를 고려해야 하며, subclinical ILD는 경과만 관찰한다. HRCT에서 경증~중증 ILD 소견을 보이거나 FVC와 DLco가 기저치보다 낮거나 1년 후 FVC와 DLco가 의미 있게 감소한 경우, 6분 보행 검사에서 desaturation을 보이거나 ILD 증상이 있는 경우 중 하나에 해당하면 clinical ILD로 진단한다. EULAR/EUSTAR 그룹에서는 CYC만 SSc-ILD 치료제로 권고하였지만 SLS l/ll 연구에서 MMF가 CYC와 동등한 효과를 보이면서도 이상반응은 적었기 때문에 MMF도 1차 치료제로 권고되고 있다. 새로운 SSc-ILD 치료제로는 tyrosine kinase inhibitor인 nintedanib이 있다. 이 약은 SENSIS 연구(NEJM, 2019)에서 의미 있는 FVC 개선 효과를 보여주었다. (그림 5)

▲ 그림 5. SENSIS 연구에서 nintedanib의 우수한 FVC 개선 효과.


또한 rituximab도 CYC에 비해 FVC 감소 예방 효과가 우수하다고 보고되었다(Rheumatology, 2018). 그러나 두 약물 모두 사망률 감소 효과는 입증하지 못하였으므로 추가적인 연구가 필요하다고 생각된다. 

 

SSc 환자의 혈관병증

여러 원인에 의해 내피 세포가 손상되면 endothelin pathway는 활성화되고 prostacyclin이나 NO pathway는 불활성화되어 혈관이 과도하게 수축되거나 폐쇄가 발생하는 것이 SSc 혈관병증의 주 기전으로 볼 수 있다. 그 결과 레이노 현상이나 손가락 궤양, 폐 동맥 고혈압, 경피증 신 위기(scleroderma renal crisis)가 발생할 수 있고, 이 네 가지 질환이 SSc 환자에게 나타나는 대표적인 혈관병증이다.

 

혈관병증은 말초혈관부터 심장에 이르기까지 다양한 양상으로 나타나는데 서로가 매우 밀접하게 연관되어 있다. 특히, 미세혈관 손상을 확인할 수 있는 현미경 소견이 폐 동맥 고혈압이나 심장 질환 외에도 ILD나 자가 항체와 상관 관계가 있다는 연구가 발표되고 있다. 혈관병증 치료 약물은 endothelin pathway를 차단시키는 endothelin antagonist인 bosentan, macitentan, ambrisentan이 있고 NO pathway를 활성화시키는 sildenafil, tadalafil, riociguat이 있으며 prostacylin pathway를 활성화시키는 약물로는 iloprost, epoprostenol, treprostinil, selexipag이 있다. 

 

이 약물들은 모두 폐 동맥 고혈압 치료에 쓰이지만 bosentan은 재발성 손가락 궤양 예방 효과가 입증되어 있어서 허가도 되어 있고 보험 급여도 인정된다. 이와 같이 다양한 기전의 약물이 레이노 현상과 손가락 궤양에도 효과적인지 평가하기 위한 RCT 결과가 발표되었다. 아쉽게도 macitentan과 sildenafil, selexipag 모두 유의한 효과를 보여주지 못하였다. 

 

E Bosentan과는 달리 macitentan은 DUAL 연구에서 손가락 궤양 예방 효과가 없는 것으로 나타났으나, 이 연구에서 손가락 궤양이 발생한 피험자 자체가 너무 적어서 통계적 유의성을 입증하지 못한 것일 수도 있다. 레이노 현상 치료에는 CCB나 PDE5 inhibitor, 항혈소판 제제 등을 쓸 수 있고 손가락 궤양 재발된 경우에는 bosentan이 권고된다. 

 

폐 동맥 고혈압에 대한 가장 큰 변화는 ‘6차 World Symposium on Pulmonary Hypertens ion’에서 혈류역학적 정의를 mPAP 25mmHg에서 20mmHg 초과로 변경하였다는 점이다. 

SSc 환자의 폐 동맥 고혈압 치료에는 CCB와 함께 앞서 보여드린 다양한 targeted therapy를 단독 또는 병용 투여한다. 

NYHA class 1, 2에 해당하는 경증 환자에게는 PDE5 inhibitor가, 좀 더 중증인 경우에는 prostanoid가 1차 치료제로 권고된다. SSc 환자에게는 매우 다양한 심장 질환이 동반된다. 미세 혈관 손상으로 인한 간헐적인 허혈로 인한 섬유소성 괴사(fibrinoid necrosis)와 심근의 섬유증(myocardial fibrosis)이 그 원인으로 지목되고 있다. 

 

SSc 환자에게는 폐 동맥 고혈압 외에도 심근경색이나 말초 혈관 질환, 다양한 판막 질환과 정맥 혈전색전증 등이 보고되고 있으며(J Am Heart Assoc, 2019), 이완기 기능 부전(diastolic dysfunction)이 있는 경우 사망률이 3배 이상 증가한다고 한다(J Am Coll Cardiol, 2018). 또한 아직 기전은 명확하지 않지만 혈관 확장제와 저용량 aspirin이 SSc 환자의 부정맥 위험을 낮출 수 있다고 보고되었다(Ann Rheum Dis, 2019). 

 

경피증 신 위기

경피증 신 위기(scleroderma renal crisis; SRC)는 가속성 고혈압(accelerated phase hypertension)과 혈전성 미세혈관병증(thromb otic microangiopathy), 진행성 신 손상(progre ssive kidney injury)로 정의할 수 있다. 

SSc 환자의 4%에서 발생하며, 대부분 diffuse type이다. 또한 SRC 환자의 10%는 혈압이 증가하지 않고 정상 혈압을 유지하는데, 이런 경우 예후가 더 좋지 않으며 용혈성 미세혈관병증(hemolytic microangiopathy)이 50% 정도에서 동반된다. 

 

SRC는 전통적으로 고혈압 유무에 따라 분류를 하고 있으나 이런 분류 체계가 SRC의 병태 생리를 잘 반영하지 못한다는 비판이 제시되고 있다. 따라서 최근에는 SRC의 병태 생리 기전을 반영한 분류 기준을 적용해야 한다는 보고가 있다. SRC의 1차 치료제는 ACEI이며, 용혈성 미세혈관병증이 동반되면 혈장 교환술을 해야 한다. 

 

Endothelin과 complement pathway의 활성화가 병인과 관련이 있음이 알려짐에 따라 기존 치료에 반응이 없는 경우 ERA나 eculizumab을 고려해 볼 수 있다. SRC 환자는 구강에서 항문에 이르는 소화기 내에서 아주 다양한 증상이 나타난다. 이는 위장관의 섬유화와 함께 장의 근신경 접합부(neuromuscular junction)에서 muscarine에 대한 Ab가 생성되는 것이 그 기전으로 지적되고 있다. 심각한 위장관 운동 장애가 발생하는 비율은 8%이며, 이 경우 사망률이 15% 가량 증가한다. 

 

최근 연구에 따르면, 남성, 근육병증(myopa thy), 건조 증후군(Sicca symptom)이 있는 경우 심각한 위장관 운동 장애 위험이 증가한다고 한다(Arthritis Care Res, 2018). PPI나 prokinetics를 적절히 활용하여 대증적으로 치료한다. 

 

SSc 환자의 AHSCT

SSc 환자의 자가조혈모세포이식(AHSCT; autologous haematopoietic stem cell transplantation)은 골수에 있는 자가 반응성 T 림프구를 없애는 치료 방법이다. 이에 대한 3건의 RCT 결과가 발표되었으며 각 연구의 피험자 선정 기준은 서로 비슷하며, 모두 diffuse type으로서 증상 발현 기간이 짧고 mRSS가 높은 환자들을 대상으로 진행되었다. 골수를 없애는 conditioning 단계에서 고용량 CYC를 투여하는데 이 약의 심장 독성이 심하기 때문에 기존 RCT에서는 심장 질환이 없는 환자를 대상으로 연구를 진행하였다. 

 

연구 결과 AHSCT는 내부 장기의 경화증보다는 피부 경화증을 완화시키는 효과가 매우 우수하였다. 다만, 피험자들의 전체적인 사망률은 감소하였지만, 이식 초기 12개월 동안 이식과 관련된 사망률이 10% 가까이 상당히 높았으므로 SSc 환자를 위한 보편적인 치료로 활용하기는 어렵다고 보인다. 기존 치료에 반응이 없고, 급성으로 진행되며 피부 경화증이 심한 일부 환자들에게 고려할 수 있겠다. 

 

결론 및 요약

피부 경화는 진행 속도가 사망률을 비롯한 clinical outcome과 연관 관계가 크고, 치료에는 MTX 외에도 CYC, MMF, AHSCT 등을 고려할 수 있다. SSc-ILD 환자 중 어떤 환자를 치료할 것인지가 가장 중요하며, 빠르게 진행하는 환자에게 면역 억제 요법을 고려해야 한다. HRCT, FVC 및 DLco의 감소 속도, 6분 보행 검사에서 desaturation 등을 모니터링 해야 하며, 새로운 치료제로 nintedanilb과 rituximab이 보고되어 있다. 

 

SSc 혈관병증 치료에 쓰이는 3가지 기전(ET pathway, NO pathway, prostacyclin pathway)의 약물이 있고, 폐 동맥 고혈압 기준이 mPAP 25mmHg에서 20mmHg로 변경되었음을 기억해야 한다. SSc 환자에게는 심근경색이나 판막 질환 등의 다양한 심장 질환이 동반되기 쉬우므로 적절히 모니터링해야 한다. SRC는 발병 기전에 따라 재분류 필요성이 제시되고 있고, 새로운 치료제로서 ERA와 euclizumab이 제시되었다. 또한 SSc 환자의 위장관 운동장애가 심한 경우 사망률이 증가할 수 있으므로 적절한 관리와 치료가 필요하다. 

 

 

5. 쇼그렌 증후군

▲ 손창남 교수(계명의대)


쇼그렌 증후군(Sjögren’s syndrome)의 분비샘 증상(glandular manifestions), 샘외 증상(extraglandular manifestations), 바이오마커, 치료에 대해 최신 논문을 중심으로 살펴보겠다. 

쇼그렌 증후군은 아직 원인이 밝혀져 있지 않고 서서히 진행되는 경우가 많다. 유병률은 0.1%~5%까지 다양한 범위로 보고되고 있으며, 우리나라의 공식적인 유병률은 아직 없지만 HIRA 자료에 따르면 대략 10만 명 당 2.3명이라고 한다. 남성 보다는 여성에서 흔히 발생하고, 외분비샘이나 여러 분비샘에서 림프구가 침윤하는 병태 생리를 갖고 있다. 입이 마르고 안구의 건조함이 주 증상이며 샘외 증상으로는 통증이나 근육통, 관절염 등이 나타날 수 있고 이런 증상에 의해 환자의 삶의 질이 크게 저하된다. 

 

분비샘 증상

쇼그렌 증후군 환자의 중증 안구 건조증과 관절염에 대한 스페인의 SJOGRENSER 레지스트리 연구는 안구 건조증의 중증도에 따라 피험자들을 비교해 보았다. 중증 안구건조증(n=378) 환자와 비 중증 안구건조증(n=32) 환자를 비교하면 염증성 관절염 발생률이 차이를 보였고, 다변량 분석 결과에서도 유의한 차이를 나타내었다(Rheumatol Int, 2018). 

 

안과 의사는 안구 건조증 환자에게 Schimer test를 해보고, 입 마름 또는 관절 증상이 동반되어 있다면 류마티스 전문의의 진료를 받도록 권해야 한다. 

 

안구 건조증과 우울증의 상관 관계에 대한 연구도 있다. 9개 연구 기관에서 여성 환자 3,185명을 대상으로 한 SSICA 레지스트리 연구이다. 우울증 평가를 위한 환자 설문지는 PHQ-9을 사용하였다. 

 

이 연구에서 안구 건조증의 객관적인 지표는 피험자들 사이에 큰 차이가 없었으나 눈의 뻑뻑함, 입 마름 정도, 눈의 작열감 등 주관적인 증상이 우울증과 밀접한 상관 관계를 보였다(Am J Ophthalmol, 2018). 예전에는 안구 건조증 연구에서 주로 눈물샘을 많이 연구하였으나 최근에는 마이봄샘(meibomian gland)에 대한 연구가 활발하다. 마이봄샘 기능 저하가 안구 건조증을 일으키고 쇼그렌 증후군에서도 중요한 역할을 할 것으로 생각되고 있다. 따라서 Keratograph로 meibography를 시도하는 새로운 영상 검사 기법이 고안되었다. 

 

마이봄샘 기능을 평가하는 지표인 TBUT, tear meniscus height, Meiboscore는 쇼그렌 증후군은 아니지만 안구 건조증이 있는 군에서 대조군에 비해 의미 있게 저하되어 있었고, 쇼그렌 증후군 환자는 더욱 저하되어 있었다. 따라서 마이봄샘 기능 저하는 쇼그렌 증후군 환자에서 뚜렷하게 나타남을 알 수 있었다(Int Ophthalmol, 2018). In vivo 공초점 현미경(confocal microscopy)은 아직 임상에서 쓰이고 있지는 않다. 이를 이용하여 각막에 있는 superficial epithelial layer, wing layer, basal epithelial layer를 관찰하면 정상인에 비해 안구 건조증 환자 및 쇼그렌 증후군 환자의 각 층은 세포가 커지고 불규칙하며 세포 수가 적다. 또한 세포 밀도 역시 훨씬 낮다(BMC Ophthalmol, 2018). 

 

샘외 증상

쇼그렌 증후군 환자 중 작열감(burning sensation), 이질통(allodynia)와 같은 이상 감각을 호소하는 경우가 있다. 실제로 쇼그렌 증후군 환자에서 소섬유 신경병증(small fiber neuropathy)가 드물지 않게 보고되고 있다. 

 

지난 해 Arthritis Care Res에 발표된 이에 대한 연구에서는 PGP9.5 staining을 이용한 피부 조직 검사를 통해 소섬유 신경병증을 진단하였다. 이 연구에서 소섬유 신경병증이 진단된 환자 23명 중 11명은 손과 발에 장갑을 끼고 있는 듯한 이상 감각이 있었고 나머지 12명의 증상은 매우 다양하였다. 

 

이 연구의 저자들은 이상감각이 있는 쇼그렌 증후군 환자들은 소섬유 신경병증을 진단하기 위해 피부 조직 검사를 시행해 볼 것을 제안하였다. 소섬유 신경병증은 남성에서 더 많고 류마티스 인자(rheumatoid factor)를 비롯한 자가 항체 검출율은 소섬유 신경병증이 없는 환자에 비해 낮았다. 통상적으로 쇼그렌 증후군은 루푸스 등 다른 자가 면역 질환에 비해 생명을 위협할 만큼 증상이 심하지 않다고 여겨지고 있다. 이에 대한 GEAS-SS 연구(Clin Exp Rheumatol, 2018)을 살펴보자. 

 

이 연구는 스페인의 20개 연구 기관에서 쇼그렌 증후군 환자 1,580명을 대상으로 진행되었다. 쇼그렌 증후군의 질병 활성도 평가 도구인 ESSDAI를 이용하여 ESSDAI가 높은 환자 208명과 낮은 환자 1,372명을 비교하였다. 

 

ESSDAI가 높은 군은 남성의 비율이 높았고 빈혈과 림프구 감소증이 심했으며 류마티스 인자, CD3, CD4가 잘 떨어지고 cryoglobulin은 더 높았다. 또한 steroid, 면역 억제제, IV globulin, rituxiamb 투여율도 높았다. 이 연구에서 가장 높은 비율로 발생하는 생명을 위협하는 가장 심각한 질환은 림프종(lymphoma)이었고(37%), 중추신경계에 발생하는 척수염(myelitis), 수막염(meningitis), 뇌혈관 질환 등(13%)이 뒤를 이었다. 

이 외에도 폐에 나타나는 ILD, 신장 이상, 말초 신경병증 등이 보고되었다. 

 

쇼그렌 증후군 환자들의 입원률을 평가한 연구는 2018년 RMD Open에 발표되었다. 이 연구는 미국 미네소타에서 1976년부터 2015년까지 진행된 코호트 연구로서, 정상인과 쇼그렌 증후군 환자의 입원률을 비교하였다. 연구 초기에는 쇼그렌 증후군 환자의 입원률이 높았으나 시간이 지날수록 정상인과 큰 차이를 보이지 않았다. 그러면, 쇼그렌 증후군 환자들이 입원하는 주요 원인 질환은 무엇일까? 가장 큰 원인은 ‘endocrine, nutritional metabolic disease’였고, 동반된 결합 조직 질환(connective tissue disease), 외상 등이었다. 

 

RA나 루푸스 환자에서 심혈관 질환으로 인한 이환률과 사망률이 높다는 것은 여러 연구에서 보고되었다. 쇼그렌 증후군 환자의 심혈관 위험에 대한 임상 연구 14건(n=67,124)에 대한 메타 분석 결과가 올해 1월 Arthritis Care Res에 발표되었다. 분석 결과, 뇌혈관 사고, 혈전색전증, 심부전 및 관상동맥 질환 이환률은 유의하게 증가하였으나 심혈관 사망 위험은 통계적으로 의미 있게 증가하지는 않았다. 

 

한편, 쇼그렌 증후군 환자의 대동맥 류(aortic aneurysm) 및 대동맥 박리(aortic dissection) 발생률에 대한 코호트 연구가 대만에서 발표되었다(BMJ Open, 2018). 이 연구에서 쇼그렌 증후군 환자는 진단 5년 이후부터 대동맥 류 및 대동맥 박리 위험이 일반인에 비해 의미 있게 증가하기 시작하였다. 10년 동안 환자 1만 명 당 47명 정도 발생한다고 한다. 따라서 쇼그렌 증후군 환자의 대동맥에 대한 모니터링도 필요할 것으로 보인다. (그림 6)

▲ 그림 6. 쇼그렌 증후군 환자의 대동맥 류 및 대동맥 박리 발생률.

 

쇼그렌 증후군 환자의 면역학적 특성(imm unological profile)이 증상이나 장기와 연관성이 있는가에 대해 쇼그렌 증후군 환자 10,500명을 대상으로 분석 연구가 발표되었다(Sögren Big Data Project, Clin Exp Rheumatol, 2018). 

P value가 0.001 미만으로 유의한 수준이었던 것들을 보면, 신장은 C3, C4, cryoglobulin, Ro, CNS는 cryoglobulin, C3, 근육은 cryoglobulin, La, 관절은 RF, 폐는 C3였다. 

 

쇼그렌 증후군의 바이오마커

잘 알려진 바이오마커로는 anti-Ro, anti-La, ANA, cryoglobulin, RF을 비롯한 자가 항체들이 있다. 이 외에도 눈물이나 침샘에 포함된 cytokine 등을 참고하기도 하며, 최근에는 type-l, type-ll IFN-inducible gene이 증가하는 것으로 알려져 있다. 

 

쇼그렌 증후군의 새로운 바이오마커로서 주목 받고 있는 지표에 대한 연구를 살펴보자. 가장 주목 받고 있는 바이오마커는 SP-l(salivary protein-l), CA-6(carbonic anhydrase-6), PSP(parotid specific protein) 세 가지이다. 

 

쇼그렌 증후군 환자 52명과 정상인 352명을 대상으로 이 세 가지 바이오마커를 비교해 보았다(DREAM 연구, Cornea, 2018). 세 가지 바이오마커 중 SP-l만 쇼그렌 증후군 환자에서 유의한 차이를 보였다. 

안구 건조증 환자 중 쇼그렌 증후군이 있을 것인지 조사한 연구에서 쇼그렌 증후군 환자의 anti-CA6가 유의하게 높았다.

 

다음은 calponin-3 Ab이다. DRG(dorsal root ganglion)을 싸고 있는 perineuronal cell에 염색을 해보면, 신경병증이 동반된 쇼그렌 증후군 환자에서 calponin-3 Ab가 많고, 신경병증은 없지만 신경병증성 통증이 있는 환자에서 의미 있게 증가하는 것으로 보고되었다(Arthritis Rheumatol, 2018). 

 

최근에는 침샘에 대한 초음파 검사도 활발하므로, 영상 검사 결과를 반영한 다양한 scoring system이 고안되었다. Scoring system은 진단뿐만 아니라 치료에도 활용된다. 

Rituximab의 효과를 평가하기 위해 초음파 영상 검사 결과에 대한 scoring system(0~11점)을 16주 및 48주 후 적용해 보았는데, 점수는 약 1점 정도 개선되는 효과를 보였다(Ann Rheum Dis, 2018). 

 

쇼그렌 증후군의 치료

사실 그 동안 쇼그렌 증후군 치료에 대한 명확한 가이드라인이 없었으나 지난 해 처음으로 EULAR 권고안이 발표되었다. 침샘 기능을 평가하여 경증이면 비약물 요법을 시도하고, 중등도 이상이면 약물 요법을, 중증인 경우에는 침 대용품 사용을 권고하였다. 

 

인공 눈물을 투여하는 것도 권고하였고, 잘 치료되지 않거나 재발하는 경우에는 면역 억제제를 함유한 점안제를 고려할 수 있다. 피로감이나 통증에 대한 평가를 하고, 필요한 경우 적절한 진통제를 투여한다. Steroid 투여는 최소화해야 하며 면역 억제제는 steroid sparing agent로 투여하도록 권고하였다. 

 

중증 전신성 쇼그렌 증후군 치료에는 B cell을 타깃으로 한 약물 요법도 가능하다. 대표적인 약물이 rituxiamb이다. 쇼그렌 증후군 환자에서 rituximab의 효과를 평가한 여러 임상 연구가 진행되었는데, 일부 소규모 연구에서는 유효성이 입증되었으나 대규모 임상 연구인 TEARS 연구(2014)와 TRACTISS 연구(2017)에서는 primary endpoint를 충족시키지 못하였다. 

 

현재 rituximab과 belimumab 병용 요법에 대한 2상 연구, abatacept에 대한 3상 연구, tocilizumab에 대한 3상 연구, filgotinib에 대한 2상 연구 등 많은 연구가 진행 중에 있다. 

침샘 기능이 저하된 환자에게는 pilocarpine을 투여하는데, 이 약을 장기간 투여해도 안전한가에 대한 동물 연구가 발표되었다. NFS/sld mutant mice에게 pilocarpine을 반복 투여하면 침샘의 부피가 증가하는 것이 관찰되었으며, 그 원인은 muscarinic acetylcholine receptor 3 발현이 증가되기 때문인 것으로 보인다(Biochem Biophys Res Commun, 2018). 

 

다음은 침샘내시경(sialendoscopy)을 이용하여 irrigation을 하고 그 과정에서 steroid를 함께 투여하는 중재술에 대한 보고이다. Irrigation만 진행한 환자와 steroid를 함께 투여한 환자를 12개월 동안 추적 관찰하였는데, 양 군 모두 pain VAS, xerostomia inventory, ESSPRI가 의미 있게 감소하였다(Clin Otolaryngol, 2018). RA에 치료에 쓰이는 HCQ(hydroxychloroquine)은 쇼그렌 증후군에 대한 RCT에서 유효성 입증에 실패하였다. 그러나 실제 임상에서는 쇼그렌 증후군 환자들에게 항말라리아제는 여전히 많이 쓰이고 있다. 

 

이들을 비롯한 여러 면역 억제제들을 투여하다가 중단한 원인을 분석한 연구가 있었는데, MTX는 증상이 호전되어서 중단한 비율이 가장 높았고 azathioprine은 효과가 없어서, 항말라리아제는 환자가 원해서, CYC는 호전되어 중단한 비율이 가장 높았다(Clin Exp Rheumatol, 2018). 브라질, 아르헨티나, 멕시코 3국에서 항말라리아제를 투여하는 쇼그렌 증후군 환자와 항말라리아제를 투여하지 않은 환자를 비교하는 후향적 코호트 연구가 진행되었다. 

 

양 군 사이에 큰 차이는 없었으나 pulmonary domain은 항말라리아제를 투여한 군이 적어서, 폐 기능에 문제가 있는 쇼그렌 증후군 환자에게는 항말라리아제가 도움이 될 수 있음을 시사하였다(Clin Exp Rheumatol, 2018). 

 

결론 및 요약

새로운 바이오마커와 진단 도구들이 다양한 쇼그렌 증후군 환자의 진단과 치료에 도움을 줄 것이라 생각한다. 또한 새로 발표된 EULAR 가이드라인과 새로운 약물의 개발을 통해 환자 맞춤형 치료가 가능해 질 것이라 기대한다. 

 

 

6. 특발성 염증성 근육병증

▲ 김진현 교수(충남의대)


특발성 염증성 근육병증(idiopathic inflam matory myopathy)의 분류, 병태생리, 치료에 대해 살펴보겠다.

 

특발성 염증성 근육병증의 분류

ACR과 EULAR에서 발표한 criteria는 연구의 시작이 시점이 10년 이상 경과된 것들이다 보니 최근 연구 결과를 반영한 새로운 criteria가 많이 발표되고 있다. 

 

피부근육염(dermatomyositis; DM), 다발성 근육염(polymyositis), 봉입체 근육염(inclusion body myositis; IBM)까지는 기존의 criteria에도 포함되어있었으나, 최근 항합성효소 증후군(antisynthetase syndrome; ASS), 면역 매개성 괴사성 근육병증(immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM)를 따로 분류하는 경향이 있다. 이는 연구자들이 특발성 염증성 근육병증에 대한 여러 임상 변수와 양상, 자가 항체 등을 종합하여 알고리즘화 하면서 분류한 데에 따른 것이다.  그러나 다발성 근육염과 비특이적 근육병증(non-specific myopathy) 등을 아직까지 적절하게 포함하는 것은 없다.

 

ASS에 대해서는 2010년 발표된 Connors criteria에서 tRNA synthetase Ab 양성이고 레이노 현상, ILD, 발열, 정비공 손(mechanic’s hands) 등을 동반하고 있으면 ASS로 간주하도록 하였다. 2011년 발표된 Solomon criteria도 크게 다르지 않다. IMNM에 대해서는 아직 정립된 criteria가 없으며, 병태생리를 보고 의사가 진단해야 한다. IMNM은 necrotic fiber와 대식 세포는 많지만 그에 비해 림프구 침윤(lymphocyte infiltration)은 거의 없다. 혈액 검사에서 anti-SRP Ab 양성이거나 anti-HMGCR Ab 양성일 수 있고, 이들 항체가 검출되지는 않지만  조직 검사에서 IMNM으로 진단되는 경우도 있다. 

 

특발성 염증성 근육병증의 병태생리

유전적인 소인중에는 다른 자가 면역 질환과 마찬가지로 HLA와의 상관 관계가 가장 큰데,  최근에는 HLA와 subtype 간에 상관 관계에 대한 연구가 활발하다. anti-Jo-1, anti-Mi2, anti-TIF1γ 등의 자가 항체 양성인 경우 각각의 HLA-DRB typerr과 연관성이 크다는 보고가 있었다(Ann Rheum Dis, 2019). 따라서 자가 항체와 HLA는 밀접하게 연관되어 있고, 약간 다른 면역학적 배경을 가지고 있지 않을까 생각되고 있다.

 

최근 우리나라에서 발표된 연구에서도 anti-MDA5, anti-tRNA synthetase, anti-SRP, anti-Mi2 Ab 유무에 따른 많은 차이가 있고, 주로 관련된 것은 역시 HLA-DRB1 subtype이었다(Semin Arth Rheum, 2019). 자세히 살펴보면 한국의 연구와 서양의 연구에서 HLA-DRB type이 일치하지 않는다. 이는 인종 별로 HLA-DRB1 frequency 자체가 다르기 때문이지 않을까 생각된다.

  

특발성 염증성 근육병증도 자가 면역 질환이므로 T cell이 연관되어 있을 것이다. T cell에 관련된 연구들을 살펴보면 환자들의 T cell transcriptome을 분석한 연구에서 , CD4 T cell에서는 유전자발현의 양상은 DM 또는 PM에서 큰 차이가 없는 반면 CD8+ T cell에서는 DM과 PM 사이에 큰 차이를 보였다. 따라서 DM과 PM을 구분하는 데에는 CD8+ T cell이 훨씬 중요함을 알 수 있었다(Arth Research Therapy, 2018). ASS 환자의 폐 조직에 염색을 해보면 정상인에서는 나타나지 않는 NK cell을 많이 볼 수 있다(J immunol, 2016). 또한 JDM 환자의 혈액 중 NK cell은 대조군과 유의한 차이가 있어서 NK cell이 JDM의 진행 과정에서도 중요한 역할을 할 것으로 보인다. 

 

또다른 연구에서NK cell의 신호전달 과정에서 dysregulation이 관찰되어 NK cell이 질환의 발병에 영향을 미친다고 생각된다(JCI Insight, 2018). IFN도 중요한 역할을 한다. 근육병증과 밀접하게 연관된 IFN은 type l 중에서는 IFN-α, IFN-β, type ll 중에서는 IFN-γ 등이 있다. Type ll IFN은 세포 내 신호 전달 과정에서 JAK1/2가 중요한 역할을 하므로, JAK inhibitor를 치료에 활용하고자 하는 시도가 있다. IFN-α와 IFN-β는 골격근, 피부, 말초 혈액 등에 많이 존재하며 IFN-γ도 골격근과 피부에 많이 발현된다. 

 

근육병증 유형별로 IFN-γ score를 비교하면, IBM이 가장 높고 ASM, DM, IMNM 순이었다(RMD Open, 2019). 또한 말초 혈액에서 발현된 IFN관련 유전자를 scoring system으로 평가해보면, anti-MDA5양성 근육염에서 가장 높고 근육병증 유형마다 IFN 발현 양상이 다르다는 점을 혈액에서도 확인할 수 있었다(A&R, 2019). 

 

그러면, 근육의 역할은 무엇일까? 자가 항체가 있는 사람들에서 자가 항체에 대한 항원의 근육내 발현 정도를 측정해 보았는데, SRP antigen, Mi-2 antigen, MDA5 antigen 등이 많이 발현되어 있었다. 따라서 환자가 어떤 자가 항체를 가지고 있는 지와 무관하게 근육 내에는 다양한 항원들이 발현되어 있음을 알 수 있었다. 그러나 특정 자가 항체가 왜 발현되는지에 대해서는 명확히 밝혀져 있지 않다. 

 

근육 조직 검사를 해보면 염증 세포에서는 자가 항원이 많이 발현되지 않지만 손상되었다가 회복된 근육에서 자가 항원이 많이 발현된다. 정상 근육에서는 자가 항원이 검출되지 않는다. 또한 근육은 에너지를 많이 생산하기 위해 미토콘드리아가 풍부하므로 근육병증에서 미토콘드리아는 어떤 역할을 하는지 연구가 이루어져왔다. 근육병증 환자의 근육에는 HRK(mitochondrial-localized activator of apoptosis)가 정상인에 비해 상당히 많이 발현되어 있었다(J Pathol, 2019). 또 다른 연구에서는 말초 혈액 중 미토콘드리아의 ND6 protein과 mitochondrial DNA를 분석하였는데, JDM의 질병 활성도가 높을수록 증가하였다(ACR abstract, 2019). 따라서 미토콘드리아의 기능 저하 자체가 근육의 이상과 관련되지 않을까 생각되고 있다. 

 

건강한 근육 세포는 손상이 되더라도 스스로 회복되지만 근육병증 상태에서는 TLR7 signaling에 의해 미토콘드리아에서 세포자멸사가 촉진되고 기능이 저하되어 근육의 기능이 유지되기 어렵다. 특히, 세포 막이 건강하게 유지되기 어려우므로 세포 내용물이 유출되면서 다양한 자가 항원들이 노출되어 자가 면역 반응이 활성화된다고 생각된다. 

 

다음은 ASS 병태 생리에 대해 살펴보자. Antisynthetase는 tRNA synthetase에 대한 항체이며, in vitro에서 tRNA synthetase를 억제하고 면역 반응을 활성화시킨다. ASS는 폐에서 염증 반응이 시작된다고 알려져 있다. 

 

NK cell의 granzyme B가 항원, 특히 tRNA synthetase 등을 여러 조각으로 분해한다. 이런 조각들은 세포 분화와 증식을 촉진하며 후천 면역 반응을 활성화시켜서 결국 자가 항체 생성을 촉진하게 된다. 

IMNM은 조직 검사에서 염증 세포는 별로 없고 근육 세포 자체가 퇴화하는 소견을 보인다. IMNM 환자는 대식세포의 STAT1, INOS, SRP54 등이 많이 발현되어 있으므로 대식세포가 근육을 파괴하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 또한 정상 근육 세포에서는 보이지 않는 immunoglobulin도 근육염 세포의 근육에 침착된 것이 관찰되어 자가항체가 직접적으로 근육 세포를 파괴하는 데 기여하는 것으로 생각된다(Neurology, 2018). 

 

특발성 염증성 근육병증의 치료

2018년 Nat Rev Rheum에 발표된 치료 지침에 따르면, 1차 치료제는 steroid와 MTX 또는 azathioprine, 2차 치료제는 steroid와 MMF, tacrolimus 또는 cyclosporine, 3차 치료제로 rituximab, CYC를 제안하였다. 단, IMNM 치료는 약간 다르다. IMNM은 발병 초기 근육이 심하게 침범되므로 steroid와 MTX를 쓰고, 중증인 경우 IVIG를 쓸 수 있다. 또는 처음부터 rituximab과 IVIG를 함께 투여할 수 있다. 

 

Anti-SRP 근육염의 경우에는 rituximab이 먼저 추천되고 anti-HMGCR 근육염은 IVIG를 우선적으로 고려한다. 투여 후 이상반응이 있거나 효과가 없을 때는 rituximab을 IVIG로, IVIG를 rituximab으로 교체한다. 

염증성 근육병증 치료제에 쓰이는 대표적인 생물학적제제는 rituximab이다. 2003년 발표된 임상 시험에서 rituximab이 어느 정도의 효과를 보였기 때문에 실제 임상에서도 환자 치료에 활용되고 있다. 그 연구에서 rituximab은 피험자 83%에서 효과가 있었으나 primary endpoint를 충족시키지는 못하였으므로 이에 대한 적응증을 승인 받지 못하였고 현재 보험 급여도 인정되지 않는다. 

 

Infliximab과 etanercept는 임상 연구에서 치료 반응이 좋지 않았으며 tocilizumab과 abatacept에 대한 연구는 진행 중이다. 

ACR2019에서는 새로운 기전의 치료제인 lenabassum, IMO-8400 등이 소개되었다. 3상 연구까지 완료한 약물은 많지 않고 대부분 2상 연구에서 드라마틱한 효과를 보여주지는 못하였다. 

근육염의 치료중에서 ILD의 치료가 가장 까다롭다. 경증~중등도 ILD 치료에는 경구 또는 IV steroid를 투여하고, 효과가 충분치 않을 때에는 rituximab, CYC, MMF, tacrolimus를 시도한다. 중증 ILD는 IV steroid와 CYC를 1차로 투여하고, 다음 단계에서는 rituximab/CYC 병용 요법을 고려한다.

 

2차 치료에도 반응이 없는 아주 심한 ILD 치료에는 polymixin column 또는 혈장 교환술을 하여 회복된 사례가 있다고 보고되었다(Lancet Neurol, 2018). 그러나 중증 ILD의 치료 방법은 아직 확립되어 있지 않다. 만성 ILD 치료제에 대한 메타 분석 결과에 따르면, steroid, cyclosporine, CYC, azathioprine, tacrolimus, rituximab 등 어떤 약물을 쓰더라도 70~80% 정도 호전된다.

 

문제는 RP-ILD(rapid progressive ILD)이다. RP-ILD 환자의 3개월 생존률을 보면 steroid 단독 투여 시 51.7%, cyclosporine은 69.2% 등이며, 이에 대한 연구의 피험자수는 2~3명인 연구도 있을 정도로 근거 자료도 희박하다. 

 

프랑스에서 급성호흡곤란증후군(ARDS)로 입원한 근육병증 환자에 대한 후향적 연구가 진행되었다. 이 환자들은 자가항체에 따라 ASS(60%) 또는 anti-MDA5 양성 (40%), 두 가지 유형으로 나눌 수 있었다. 80일까지 생존률을 보면, ASS 환자는 75% 정도는 생존하는 반면, anti-MDA5 양성 환자의 생존률은 20% 미만으로 큰 차이를 보였다(Ann Intensive Care, 2019). (그림 7)

▲ 그림 7. AS 환자와 anti-MDA5 환자의 뚜렷한 생존률 차이.


IMPACT 연구는 ILD를 동반한 PM 및 DM 환자에서 tacrolimus의 유효성을 평가한 임상 연구이다. 이 연구는 숨이 차거나 산소 포화도가 80mmHg 이하, DLco 65% 이하인 예후가 나쁜 환자들을 대상으로, steroid와 함께 tacrolimus를 투여해 보았다. 

 

연구 결과, 단기적인 사망률(short-term mortality)이 감소하였고, PFS와 FVC도 개선되었다. 중요한 점은 tacrolimus의 trough level을 5~10ng/mL으로 유지했다는 것이다(Rheumatology, 2019). 이 용량은 류마티스관절염에서 통상적으로 처방하는 용량을 넘어서  신장 이식 후 급성 거부 반응을 예방하기 위해 투여하는 정도의 고용량이다. 따라서 예후가 좋지 않을 것으로 예상되는 ILD를 동반한 환자들에게는 고용량 tacrolimus를 steroid와 병용하는 것을 고려할 수 있겠다. 

 

일본에서 진행된 tacrolimus에 대한 또 다른 연구는 DM-A/SIP 환자 11명을 대상으로 하였으며, 이 중에는 ARS 양성 6명, anti-MDA5 양성 2명이 포함되어 있었다. 이 연구에서도 steroid와 함께 tacrolimus를 병용 투여하였는데, tacrolimus의 trough level은 초기 3개월 동안 15~20ng/mL으로 매우 고용량을 사용하였다. 피험자 11명 중 사망자는 1명뿐이었고 나머지 10명은 치료 효과를 보였다(Int J Rheum Dis, 2019). 

 

치료 효과가 우수하였던 만큼 CMV 감염이나 바이러스성 뇌염 등 심각한 감염증도 많았다. 그러면, 가장 예후가 불량하다고 생각되는 anti-MDA5 양성 환자는 어떻게 치료해야 할까? 

 

이에 대해서 일본과 중국에서 진행된 연구를 살펴보자. 기존에는 anti-MDA5 ILD 치료 시 고용량 steroid를 쓰고 효과가 충분치 않을 때 순차적으로 약물을 추가하는 step-up therapy를 많이 했었다. 지난 해 Arthritis Rheumatol에 발표된 일본의 연구는 고용량 steroid를 시작하고 서서히 줄이면서하면서 2주 마다 고용량 IV CYC(1g/BSA) 투여 및 와 고용량 tacrolimus(10~12ng/mL)를 사용하는 3제 요법을 시도하였다. 

연구 결과, 12개월 후 step-up 군에 비해 3제 요법 군의 생존률이 훨씬 높았고(85% vs 33%), 1~2가지의 약물을 쓰기보다 3가지를 함께 쓸 때 효과가 우수하였다. Tofacitinib을 사용한 연구 결과도 희망적이다. 

 

일본에서 진행된 tofacitinib에 대한 연구에서는 3제 요법에 실패한 anti-MDA5 양성 환자 5명에게 tofacitinib(10mg/day)을 투여하였다. 3제 요법에 실패한 경우 대부분의 환자들이 사망하는 것으로 예상되는데 비해, tofacitinib을 투여한 환자 5명 중 3명은 회복되었다(Rheumatology, 2018). 

 

중국에서 발표된 연구는 anti-MDA5 양성인 초기 ADM 환자 중 ILD가 있고 FVC는 50% 이상인 환자 18명에게 steroid와 tofacitinib을 함께 투여하였다. 이 연구에서는 사망한 환자가 한 명도 없었고 ferritin level은 감소하고 FVC와 DLco도 회복되었다(NEJM correspondence, 2019). 

 

결론 및 요약

HLA와 자가 항체 subtype는 연관되어 있으며, CD8+ T cell과 NK cell이 발병기전에서 중요할 것으로 생각된다.  근육에서는 여러 자가 항원들이 발현되며 IFN signature가 강하게 나타나고 미토콘드리아의 기능 저하가 근육병증의 진행에서 중요한 역할을 한다. ILD 치료를 위해 tacrolimus를 고농도로 써 보거나 적극적인 3제 요법, tofacitinib 등을 고려할 수 있겠다. 

 

 

Q&A

좌장 강영모 교수 : 병태생리를 연구한 결과가 근육염의 치료에 임상적으로 도움이 되는가?

김진현 교수 : Anti-MDA5는 IFN signature가 강하게 나타나고 JAK 1/2도 관여하므로 JAK inhibitor가 도움이 되는 것으로 보인다. 근육 증상이 심하지만 피부 증상과 연하 곤란(dysphagia) 등이 없으면 IMNM일 가능성이 크다. IMNM 환자들은 자가 항체와 immunoglobulin이 근육 세포에 들러붙어 있으며, 자가 항체 titer와 질병 활성도 사이에 상관 관계가 크다. 이를 바탕으로 유럽에서는 immunoglobulin 또는 rituximab을 조기에 투여하는 것이 효과적이라는 보고가 많았다. 개인적으로는 anti-MDA5양성 환자 및 IMNM 환자는 다른 아형에 비해서 초기부터 적극적인 치료를 하는 것이 도움이 될 것이라 생각한다. 



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