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콜레스테롤 낮추는 새 기전 규명…신약개발 가능성 ‘활짝’

서울대병원 김효수 교수팀, 간세포에서 ‘PCSK9’ 의한 LDL-수용체 분해 기전 세계 최초 규명

이상철 기자 | 기사입력 2019/11/19 [15:15]

콜레스테롤 낮추는 새 기전 규명…신약개발 가능성 ‘활짝’

서울대병원 김효수 교수팀, 간세포에서 ‘PCSK9’ 의한 LDL-수용체 분해 기전 세계 최초 규명

이상철 기자 | 입력 : 2019/11/19 [15:15]

▲ 김효수 교수                ▲ 장현덕 교수

【후생신보】 국내 연구진이 세계 최초로 간세포에서 ‘PCSK9’에 의한 LDL-수용체의 분해기전을 규명해 이상지질혈증 치료제 개발의 새 지평을 열었다.

 

서울대병원 연구중심병원 프로젝트 염증/대사유니트의 김효수 교수팀(장현덕)은 ‘PCSK9’가 LDL-수용체를 파괴시키는데 CAP1 단백질이 필수적이라는 사실을 발견하고 그 기전을 규명했다고 밝혔다.

 

김 교수팀의 연구는 심장혈관 학계의 세계 최고 권위지인 ‘유럽심장학회지(European Heart Journal, IF; 23.239) 온라인으로 최근 출판됐다.

 

LDL-콜레스테롤은 간세포 표면의 LDL-수용체와 결합하면 클라스린이라는 세포 내 유입경로를 통해서 간세포로 들어가 LDL-콜레스테롤은 분해되고 LDL-수용체는 다시 세포표면으로 이동해 재활용된다.

 

이 때 CAP1 단백질이 LDL수용체와 결합한 ‘PCSK9’을 카베올린이라는 세포내 유입경로로 끌고가 LDL-수용체가 재활용 되지 못하고 리소좀을 통해 분해 되도록 하는데 결국 ‘PCSK9’ 단백질이 LDL-수용체를 분해하기 위해서는 ‘CAP1’ 단백질이 필수적이다.

 

이에 김 교수팀은 ‘CAP1’ 결손시킨 쥐를 만들어 연구한 결과, ‘CAP1’이 결손된 쥐는 간세포 표면에서 LDL-수용체가 증가해 정상 쥐보다 혈중 LDL-콜레스테롤 수치가 현저히 낮았으며 ‘PCSK9’을 바이러스로 만들어 쥐에 정맥 주사해 간의 LDL-수용체를 인위적으로 파괴 했을 때도 ‘CAP1’ 결손쥐에서는 LDL-수용체 파괴 현상이 눈에 띄게 완화됐다.

 

또한 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮은 사람들에서 보고된 ‘PCSK9’ 유전자 변이들을 찾아 분석한 결과, ‘변이형 PCSK9’은 ‘CAP1’과의 결합에 장애가 있다는 것을 확인했다.

 

‘PCSK9’ 단백질은 ‘CAP1’과 결합되지 않기에 좋은 역할을 하는 LDL-수용체가 파괴되지 않고 누적되는데 그 결과 혈중 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮게 유지될 수 있는 것이다.

 

김 교수팀은 현재 CAP1 단백질의 작용을 차단하는 선택적 억제제를 개발하고 있으며 고지혈증과 지방간 등 대사성 질환의 증상을 완화시킬 수 있는 지 확인하고 있다.

 

김효수 교수는 “환자의 콜레스테롤 수치를 획기적으로 낮추면서 사망률을 줄이는 ‘PCSK9’ 억제 항체의 작용기전을 최초로 규명해 다른 신약을 개발하는 전기를 마련했다”며 “이를 통해 신약 개발이 가시화되도록 박차를 가하고 있다”고 전했다.

 

5년 여 만에 성과를 맺은 이번 연구는 보건복지부가 지원하는 연구중심병원 사업 염증/대사-유닛 프로그램의 일환으로 수행됐다.

 

한편 LDL-콜레스테롤은 간에서 만들어져 혈관을 통해 세포막과 호르몬 생성의 재료로써 각 장기에 보급된다. 혈중 수치가 높으면 혈관 벽에 침착되면서 죽상동맥경화증을 일으키고 심근경색증, 뇌경색증을 초래해 나쁜 콜레스테롤로 알려졌다.

 

혈중 LDL-콜레스테롤은 간세포 표면에 존재하는 LDL-수용체와 결합한 뒤 분해되어 담즙으로 소모되고 배설된다. LDL-수용체의 수가 간세포 표면에 많이 있을수록 혈중 LDL-콜레스테롤을 낮출 수 있다.

 

즉 수용체는 좋은 일을 하는 단백질인데 이를 파괴하는 PCSK9 단백질이 이미 발견되었지만 PCSK9가 LDL-수용체를 파괴하는 이유는 밝혀지지 않았었다.

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