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2019 International Congress of Diabetes and Metabolism(20191012) ②

후생신보 | 기사입력 2019/11/11 [10:26]

2019 International Congress of Diabetes and Metabolism(20191012) ②

후생신보 | 입력 : 2019/11/11 [10:26]

▲ 좌장 안유헌 교수(한양의대)  © 후생신보

 

DPP-4 inhibitor는 저혈당 위험이 적으면서도 우수한 혈당 조절 효과를 발휘하므로, 발매 이후 2형 당뇨병 치료제 시장을 빠르게 선점했다. 치열한 경쟁 속에 국내에서 개발된 evogliptin은 기존의 DPP-4 inhibitor와 차별화되는 장점을 바탕으로 주목 받고 있다. 본지는 지난 10월 10~12일까지 그랜드힐튼호텔에서 열린 2019 International Congress of Diabetes and Metabolism에서 분당서울대병원 임수 교수가 발표한 ‘새로운 DPP-4 inhibitor evogliptin의 유효성과 안전성에 대한 고찰’ 강의 내용을 요약 정리해 게재한다. 

 

 

 

 

새로운 DPP-4 inhibitor evogliptin의 유효성과 안전성에 대한 고찰

 

▲ 임수 교수(분당서울대병원)  © 후생신보

 

Evogliptin은 DPP-4를 긴 시간 강하게 억제하는 새로운 DPP-4 inhibitor이다. DPP-4 inhibitor는 결합 부위에 따라 class 1, 2, 3로 나뉜다. Evogliptin은 이 중 class 3에 속하며, class 3 약물은 DPP-4의 S2 extensive subsite에 결합한다. 같은 class 3에 속하는 sitagliptin과 비교할 때 evogliptin의 DPP-4 억제 효과가 10배 정도 강하고 생체 이용률 역시 높다. 

Evogliptin은 DPP-4에 대한 선택성도 매우 높다. DPP-4와 유사한 DPP-8이나 DPP-9을 저해하면 피부 자극이나 면역 기능 이상, 상처 치유 지연 등의 이상 반응을 유발할 수 있다. Evogliptin은 DPP-4에 대한 선택성이 높은 만큼 이상반응 발생률도 낮다. 

 

Evogliptin의 주요 임상 연구

Evogliptin은 국내에서 개발된 DPP-4 inhibitor이며, 다수의 2상 및 3상 임상 연구가 진행되었다. 주요 임상 연구 중 EVERGREEN 연구에 대해 간략히 살펴보겠다. 

이 연구는 evogliptin과 linagliptin의 유효성과 안전성을 직접 비교한 임상 연구이며, CGMS(continuous glucose monitoring system)을 이용하여 혈당변동성(glycemic variability)도 함께 평가하였다. 

 

2016년 9월부터 2018년 5월까지 국내 19개 의료기관에서 다기관, 무작위배정, 이중 맹검 방식으로 진행되었다. 20세 이상의 2형 당뇨병 환자로서, HbA1c 7.0~10.0%이고 최근 8주 이내에 경구 혈당 강하제 복용 경험이 없으며, BMI 20~40kg/m2인 환자를 피험자로 선정하였다. 

선정된 피험자들은 evogliptin 5mg 군 또는 linagliptin 5mg 군으로 무작위 배정되어 12주 간 약물을 복용하였고, 이후 12주 동안은 오픈 라벨로 evogliptin 5mg을 투여하여, 총 24주 간 연구를 진행하였다. 

아울러, 연구 시작 당시 1회, evogliptin과 linagliptin을 이중 맹검으로 12주 간 투여한 후 2회, 이후 12주 간 evogliptin을 오픈 라벨로 투여를 마친 후 3회, 총 3차례에 걸쳐 CGMS로 혈당 변동성을 평가하였다. 

 

연구의 primary endpoint는 12주 후 HbA1c 변화로 하였고, secondary endpoint는 24주 후 HbA1c 변화, HbA1c가 6.5%, 7.0% 이하로 조절된 비율, 공복 혈당, CGMS 지표를 평가하였다. 또한 UACR, eGFR, NAG(N-acetyl-β-D-glucosaminidase), nephrin도 exploratory endpoint로 평가하였다. 안전성 평가를 위해 이상반응 발생 여부와 저혈당을 모니터링하였다. 

 

총 246명의 피험자가 선정되어 스크리닝 과정에서 39명이 배제되고, 207명이 evogliptin 군(n=102) 또는 linagliptin 군(n=105)으로 무작위 배정되었다. 12주의 연구 기간 동안 2명이 탈락하였고 피험자 204명이 연구를 완료하였다. 이후 24주까지 진행된 연장 연구에는 피험자 194명이 참여하였다. 피험자들의 평균 연령은 55~56세, 평균 BMI는 26kg/m2, HbA1c는 7.8%였다. 

 

연구 결과, 12주까지 evogliptin과 linagliptin 모두 HbA1c를 유의하게 감소시켰고, 그 효과는 24주까지 꾸준히 유지되었다. 공복 혈당 감소 효과도 이와 유사하다. 

Evogliptin과 linagliptin 모두 12주까지 공복 혈당을 유의하게 감소시켰고, 그 효과가 24주까지 잘 유지되었다. HbA1c가 7.0% 이하로 조절된 비율은 evogliptin 군이 80.22%, linagliptin 군은 70.93%로 매우 우수하였고, HbA1c 6.5%를 기준으로 할 때에도 양 군 모두 40% 이상으로 우수하였다. <그림 1>

 

DPP-4 inhibitor의 우수한 혈당 조절 효과는 이미 잘 알려져 있으나, EVERGREEN 연구에서 가장 중요한 결과는 두 약물이 혈당변동성에 미치는 영향이었다. CGMS로 평가한 SD(standard deviation), CV(coefficient of variation), MAGE(mean amplitude of glycemic excursions), MODD(mean of daily differences) 등은 양 군 모두 개선되었다. Evogliptin이 linagliptin보다 혈당변동성 개선 효과가 수치적으로 우수함을 보여 비열등성을 입증하였다. 

 

두 약물의 혈당 조절 효과와 혈당 변동성 개선 효과는 동등하게 우수하다고 할 수 있겠다. Evogliptin 투여 24주 투여 후 일일 혈당 변동성의 폭이 많이 감소함을 볼 수 있었고, 투여 전, 12주 후, 24주 후의 일일 혈당 변화는 <그림 2>에서 보는 바와 같이 개선되었다. 24주 후에는 하루 종일 혈당이 안전한 범위인 120~160mg/dL 내로 조절됨을 알 수 있다. 

 

Evogliptin 투여 후 TIR(time in glucose range)의 변화도 살펴보자. TIR은 혈당 변동성을 반영하는 중요한 지표 중 하나이다. 지표중 하나로 70~180mg/dL의 안정적인 범위가 70% 이상이 될 것을 권고하고 있다.

 

Evogliptin 투여 후 TIR 비율이 69.7%에서 86.8%로 증가하였고, 이는 evogliptin이 혈당변동성 개선에 도움이 됨을 의미한다. 다음은 evogliptin이 산화 스트레스(oxidative stress)에 미치는 영향을 살펴보자. 

 

혈당변동성이 크면 산화 스트레스가 증가하고, 이는 심혈관 합병증 위험을 증가시킨다. 따라서 evogliptin의 혈당변동성 개선 효과가 산화 스트레스 감소로 이어지는지 평가해 보았다. 분석 결과, evogliptin과 linagliptin 모두 산화 스트레스 지표인 nitrotyrosine과 TBARS를 유의하게 감소시켰다. 또한 두 약물 모두 LDL-C을 유의하게 감소시켰으나 evogliptin이 ALT 및 AST을 감소시킨 반면 linagliptin은 약간 증가하는 차이를 보였다. 신 기능에 미치는 영향도 살펴보자. 두 약물 모두 UACR을 의미 있게 감소시켰고 eGFR의 감소는 그리 크지 않았다. 

 

신 기능 지표인 NAG와 nephrin는 evogliptin 투여 후 유의하게 감소하였으나 linagliptin은 의미 있는 영향을 미치지 못하였다. <그림 3>

 

안전성 평가 결과를 살펴보자. Evogliptin 군과 linagliptin 군의 이상반응 발생률은 유의한 차이가 없었고, 증상이 있는 저혈당 발생건수는 evogliptin에서 한 건도 없었고 linagliptin 군에서는 2건만 보고될 정도로 두 약물 모두 저혈당을 거의 유발하지 않았다. 

 

이상을 요약하면, 12주 후 evogliptin 군의 HbA1c는 0.85%, linagliptin 0.75% 감소하였으므로 linagliptin 대비 evogliptin의 비열등성은 충분히 입증할 수 있었고 evogliptin 투여 24주 후 HbA1c 7.0% 이하로 조절된 비율이 80.2%에 이를 정도로 치료 반응이 우수하였다. 아울러, evogliptin은 혈당변동성을 반영하는 MAGE, SD, TIR 등의 CGMS 지표를 유의하게 개선시켰다. 

 

결론

Evogliptin 12주 투여 후 HbA1c 조절 효과는 linagliptin과 동등한 수준으로 우수하며, 증상이 있는 저혈당이 한 건도 보고되지 않을 정도로 안전하면서도 혈당변동성 조절 효과까지 기대할 수 있다. 

아울러, evogliptin은 UACR, NAG를 비롯한 신 기능 지표를 개선시킬 뿐만 아니라 산화 스트레스, ALT, AST 감소에도 도움이 되었다. 이와 같은 evogliptin 고유의 특장점을 지닌 새로운 DPP-4 inhibitor가 국내에서 개발되었다는 점에서 의미가 있다고 생각한다. 

앞으로 evogliptin이 심혈관 사고에 미치는 영향 등 보다 장기 연구가 진행되어 이 약의 임상적 유용성이 입증될 수 있기를 기대한다. ▣

 

 

Q&A

Q : evogliptin의 혈당변동성 개선 효과는 evogliptin의 고유한 작용인가 아니면  DPP-4 inhibitor의 class effect인가?

임수 교수 : vildagliptin, gemigliptin과 같은 DPP-4 inhibitor도 혈당 변동성을 일부 개선시킨다는 자료가 있다. 반면 evogliptin은 24주 후 CGMS 지표 모두를 개선시켰으므로, 가장 우수한 혈당 변동성 개선 효과를 나타낸다고 할 수 있다. ▣

 

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