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2019 International Congress of Diabetes and Metabolism(20191012) ①

후생신보 | 기사입력 2019/11/04 [11:10]

2019 International Congress of Diabetes and Metabolism(20191012) ①

후생신보 | 입력 : 2019/11/04 [11:10]

▲ 좌장 김민선 교수(울산의대), 좌장 Timothy Mark Earls Davis교수(University of Western Australia, Australia)  © 후생신보


당뇨병 환자는 비당뇨병 환자에 비해 심혈관질환 위험이 높다. 이러한 당뇨병 환자에서 심혈관질환 위험을 낮추기 위해서는 적절한 혈당강하 치료가 중요하다. 최근 당뇨병 치료에 많이 사용되고 있는 GLP-1 수용체 작용제는 여러가지 유익한 효과를 기대할 수 있는 혈당강하제로 각광을 받고 있다. 본지는 지난 10~12일까지 그랜드힐튼호텔에서 열린 2019 International Congress of Diabetes and Metabolism에서 캐나다 McMaster대학의 Hertzel C. Gerstein 교수가 발표한 'GLP-1 수용체 작용제의 사용을 통한 당뇨병 환자의 심혈관 위험 개선' 강의 내용을 요약 정리해 게재한다.

 

 

 

GLP-1 수용체 작용제의 사용을 통한 당뇨병 환자의 심혈관 위험 개선

 

▲ Hertzel C. Gerstein 교수(McMaster University, Canada)  © 후생신보


현재 시판중인 GLP-1 수용체 작용제에 대한 논의에 앞서 당뇨병 환자의 심혈관질환 부담부터 살펴보겠다. 대규모 역학연구 데이터와 연계된 영국의 CALIBER 데이터베이스를 이용하여 제2형 당뇨병 환자 34,198명과 비당뇨병 환자 1,921,260명을 추적관찰한 결과에 의하면, 중앙값 5.5년의 추적관찰 기간 동안 113,638건의 심혈관 사건이 새롭게 발생했으며, 당뇨병이 없는 사람에 비해 당뇨병이 있는 사람에서 협심증, 심근경색, 심부전, TIA (transient ischemic attack), 말초동맥질환, 허혈성 뇌졸중 등과 같은 심혈관질환의 위험이 유의하게 높은 것으로 나타났다 (Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(2):105-13). 

 

하지만 부정맥이나 심장 돌연사, SAH (subarachnoid haemorrhage), AAA (abdominal aortic aneurysm)의 위험은 당뇨병 환자에서 오히려 더 낮았다. 마찬가지로 Emerging Risk Factors Collaboration에서도 91개 코호트 (n=689,300)를 12.8년간 추적관찰하여 총 128,843건의 사망 데이터가 수집하였다. 

데이터 분석 결과, 당뇨병, 뇌졸중 또는 심근경색의 기왕력이 없는 60세 이상 대상자의 사망률은 6.8인데 비해 이들 질환의 기왕력이 있는 사람의 사망률은 각각 16.8, 16.1, 15.6으로 훨씬 더 높았다 (JAMA. 2015; 314(1): 52?60). <그림 1>

 

또한 이들 질환의 기왕력이 없는 사람의 위험비 (HR)를 1이라 했을 때 이들 질환의 기왕력이 있는 사람의 HR은 각각 2.0, 2.1, 1.9로 2배 정도 높은 것으로 나타났으며, 이들 질환이 중복해서 있거나 재발한 경우에는 그 위험이 더 증가하는 것으로 알려졌다. 

 

이러한 증거에도 불구하고 일각에서는 당뇨병을 대수롭지 않게 생각하기도 하지만, 이는 위험한 생각이다. 누구나 유방암이 위험하다고 생각하지만, 미국 국립보건원 (NIH)의 통계에 따르면 이러한 유방암의 연간 사망률이 약 3.0%이고, 모든 병기의 유방암에 대한 연간 사망률이 약 2.0%로 당뇨병과 유사하다. <그림 2>

 

이처럼 당뇨병은 암만큼이나 위험한 질환으로, 그 유해성과 심각성을 간과해서는 안 될 것이다. 이상의 내용을 토대로 당뇨병이 심혈관 위험과 사망을 증가시키는 심각한 질환이라는 것에는 이의가 없을 것이다. 문제는 당뇨병을 치료하기 위해 여러 가지 약물을 사용함에도 불구하고, 여전히 당뇨병으로 인한 심혈관질환 및 사망의 위험이 높다는 것이다.

 

그렇다면 최근 들어 당뇨병 환자에게 많이 처방되고 있는 GLP-1 수용체 작용제는 이들 위험에 어떤 영향을 미칠까? 이를 살펴보기 위해 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 임상시험이 고안되었고, 당뇨병 환자를 대상으로 GLP-1 수용체 작용제와 위약을 전향적으로 비교한 임상시험이 시도되었다. 

 

7편의 임상시험 (ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, HARMONY, PIONEER-6, REWIND) 모두 50세 이상의 제2형 당뇨병 환자로, 심혈관 사고의 위험이 있거나 기왕력이 있으면 임상시험에 참여할 수 있었다 (Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(10):776-785). 

 

이렇게 임상시험에 등록된 대상자들은 기존의 혈당강하 요법에 추가로 GLP-1 수용체 작용제 (lixisenatide 주사제, liraglutide 주사제, semaglutide 주사제와 경구제, exenatide 주사제, albiglutide 주사제, dulaglutide 주사제) 또는 위약을 투여하고 1-7년간 미리 정의한 심혈관 사고가 발생할 때까지 추적관찰 하였으며, 저혈당증, 당화혈색소, 체중 외에도 혈압과 심박수, 중대한 이상반응 데이터 등을 수집하였다. 

 

각 임상시험 별로 시험대상자 수는 3183명에서 14,752명 범위였으며, 다양한 GLP-1 수용체 작용제가 시험약을 사용되었다. 심혈관질환 기왕력은 REWIND (31%)를 제외한 나머지 6편의 임상시험이 73-100% 범위로 매우 높았으며, 평균 연령은 7편의 연구가 비슷하였다. 

 

여성 참가자의 비율은 REWIND에서만 46%로 높았고 나머지 임상시험에서는 31-39% 범위였다. 추적관찰 기간은 REWIND가 평균 5.4년이고 나머지가 1.3-3.8년 범위였으며, 베이스라인 당화혈색소 (HbA1c) 수치는 REWIND가 평균 7.3%이고 나머지가 7.7-8.8%였다. 이처럼 6편의 임상시험은 그 특징이 유사하였으나 REWIND 임상시험은 임상시험대상자의 심혈관 위험이 낮고 혈당조절도 더 양호한 특징을 보였다. 

 

이처럼 REWIND 임상시험은 베이스라인 심혈관 위험이 낮았기 때문에 위약군의 연간 MACE (major adverse cardiac event) 발생률은 심혈관질환 기왕력이 100%였던 ELIXA와 HARMONY에 비해 낮은 소견을 보였다. 이들 7편 임상시험의 개별 결과에서 MACE 발생률은 다소 차이를 보였으나, 메타분석 결과는 GLP-1 수용체 작용제가 MACE 발생을 12% 유의하게 감소시키고, 3.2년 동안 1건의 MACE를 예방하기 위해 치료가 필요한 환자수 NNT (number needed to treat)가 75인 것으로 밝혀졌다 (HR 0.88, 95% CI 0.82-0.94; P<0.0001). <그림 3>

 

또한 MACE 개별 구성요소 위험의 경우 각각의 개별 임상시험에서는 통계적 검정력이 충분하지 못해 유의한 결론을 도출하기 어려웠지만, 이들 7편 임상시험 데이터를 취합한 메타분석에서는 유의한 결론을 도출할 수 있었다. 

 

이와 관련해 뇌졸중에 대해서는 유의한 예방 효과가 없는 것으로 나타나, GLP-1 수용체 작용제가 뇌졸중에 대해서는 다른 역할을 하는 것으로 보이며, 보다 확실한 것은 앞으로 연구를 통해 밝혀내야 할 것이다. 뇌졸중과 달리 신장 보호에 대해서는 효과가 매우 크지는 않지만 일관되게 유익한 결과를 보였으며, 대부분이 알부민뇨 감소에 기인한 것이었다. 

 

이 외에 안과 문제에 대해서는 유익한 효과를 관찰할 수 없었고, 심부전의 경우 확실히 그 위험을 증가시키지는 않으며 유익한 효과에 대해서는 앞으로 더 검증이 필요하다. 오심, 구토, 설사와 같은 부작용이 있긴 하지만 대개는 치료 초반에만 나타나고 사라지며, 중대한 이상반응의 발생도 매우 낮아 안전하였다. 

 

참고로 임상시험에서 통계력 검정력은 연간 사건 발생률이 높을수록 증가한다. 따라서 모집단의 사건 발생률이 낮으면 더 많은 대상자가 등록되어야 유의한 결론을 얻을 수 있다. 이들 7편 임상시험에서 심혈관질환 기왕력 유무에 따라 위약군의 연간 MACE 발생률에 큰 차이가 있었던 것처럼 말이다. 

 

이와 관련하여 심혈관질환 기왕력의 유무에 따라 일차 예방과 이차 예방이라는 용어를 사용하여 당뇨병 환자에게 부과된 위험을 구분하고 있지만, 이는 보다 적극적인 치료를 필요로 하는 환자를 구분하고자 하는 임상의 입장에 초점을 맞춘 용어일 뿐이다. 일차 예방에서는 약물이 효과가 있다면 그 효과를 체감할 확률이 더 낮다는 의미이고, 이차 예방에서는 그 효과를 체감할 확률이 더 높다는 의미이므로, 이에 상관없이 MACE 감소를 위해서 환자에게 적합한 치료를 하는 것이 중요하다. 

 

그 동안의 축적된 자료를 토대로, 당뇨병 환자에서 MACE 감소의 이득을 기대할 수 있는 치료 방법을 알 수 있게 되었다. GLP-1 수용체 작용제는 혈당강하 효과와 함께 여러 가지 임상적 이익을 기대할 수 있는 약물로 앞으로 이에 관한 연구가 보다 적극적으로 이뤄진다면 지금보다 더 많은 당뇨병 환자들이 이 약을 통해 임상적 이익을 얻을 수 있을 것으로 기대한다. ▣



Q&A

■ Q : 강의를 듣고 난 후 일차 예방 혹은 이차 예방에 상관없이 위험 예방과 관리가 중요하다는 것을 알게 되었다.

■ A : 환자가 수반하고 있는 위험에 초점을 맞춰 앞으로의 경과를 이해할 필요가 있다. 여기서 위험이란 ‘1부터 10까지’와 같이 수치로 나타낼 수도 있지만 연속선상의 개념으로 이해해야 한다. 특히 심혈관 위험이 낮은 환자일수록 심혈관질환이 발생할 확률도 낮기 때문에 통계적으로 유의한 결과를 얻기 위해서는 보다 많은 환자를 장기간 추적관찰해야 할 필요가 있으며, ‘예’ 또는 ‘아니오’처럼 이분법적으로 구분할 수 있는 문제가 아니므로, 연속선상의 개념으로 이해해야 한다.

■ Q : GLP-1 수용체 작용제가 알부민뇨의 발병을 억제하는 기전은 무엇인가?

■ A : 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았다. GLP-1 수용체 작용제는 체내 여러 기관에 작용하며, 내피세포에 직접 작용하여 미세혈관 및 거대혈관의 순환에 모두 영향을 미친다. REWIND 연구에서 1/4 정도는 혈당이 신장에 유의한 영향을 미쳤으나 나머지 3/4에서는 신장에 영향을 미치지 않았다. 아직까지 메트포민의 정확한 기전이 밝혀지지 않은 것처럼 GLP-1 수용체 작용제가 신장에 어떻게 유익한 영향을 미치는지 자세한 기전은 알 수 없다.

■ Q : 마지막으로 GLP-1 수용체 작용제와 뇌졸중에 대해서는 어떻게 생각하는가?

■ A : 스타틴의 여러 가지 유익한 효과를 LDL-C 감소로 모두 설명할 수 없는 것처럼 GLP-1 수용체 작용제에 의한 뇌졸중 감소 효과가 과연 혈당강하로부터 기원한 것인지는 설명하기가 어렵다. GLP-1 수용체 작용제에 혈당강하 외에도 다른 유익한 효과가 있을 것으로 기대되며, 앞으로 이에 대한 연구가 많이 이뤄지길 기대한다. ▣

 

 

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