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ILD with Rheumatoid Arthritis(20190518)

KCR 2019 Breakfast Symposium

후생신보 | 기사입력 2019/07/23 [12:10]

ILD with Rheumatoid Arthritis(20190518)

KCR 2019 Breakfast Symposium

후생신보 | 입력 : 2019/07/23 [12:10]

 

▲ 좌장 이신석 교수(전남의대)     © 후생신보


RA 환자의 ILD는 삶의 질을 저하시키고 사망률을 증가시킬 수 있는 아주 중요한 합병증이다. 최근 개최된 KCR 2019 Breakfast Symposium에서 Yasuhiko Yamano 교수(Tosei General Hospital)는 ‘RA-ILD의 이해와 Tacrolimus’ 주제 발표를 통해 RA-ILD의 유형과 특징, RA-ILD의 위험 인자와 예후를 살펴보고, RA-ILD 치료에 있어 tacrolimus 활용 관련 연구자료와 일본 내에서 진행된 시판 후 조사 결과에 대해 강연했다. 이날 강연 내용을 요약 정리해 게재한다.

 

 

 


RA-ILD의 이해와 Tacrolimus

▲ 연자 Yasuhiko Yamano 교수(Tosei General Hospital, Japan)     © 후생신보


RA-ILD(rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease)의 역학, 발병 기전, 예후와 치료, ILD 환자의 근육염 치료제로서 tacrolimus에 대한 시판 후 조사(PMS; post marketing surveillance) 결과에 대해서 차례로 살펴보겠다. RA 환자들의 폐 질환은 다양한 임상 양상을 보인다. 기관지 질환으로는 세기관지염(bronchiolitis), 기관지 확장증(bronchiectasis) 등이 나타날 수 있고 NSIP, UIP, OP, DAD를 포함한 ILD가 있다. UIP는 RA 환자에서 가장 흔한 ILD인데, 예후가 매우 좋지 않다(Eur Respir J, 2011). 

 

RA-ILD의 역학

RA 환자 582명을 16.4년 동안 추적 관찰한 미국 연구에 따르면, 이 기간 동안 ILD 발병률은 7.9%였다. HRCT(high-resolution computed tomography)로 확인한 RA 환자의 ILD 발병률은 6.7~10.3%로 보고되었다. 

최근에는 RA 환자의 무증상 ILD 유병률은 30% 정도로 보고되고 있으며, ILD가 없는 RA 환자에 비해 연령, 성별, 흡연 여부를 보정한 후에도 사망률이 2.86배나 증가하는 것으로 확인되었다. 따라서 ILD는 매우 중요한 RA 합병증이라 할 수 있다. 일반인에 비해 RA 환자의 ILD 발생 위험은 8.9배 유의하게 높았다(Arthritis Rheum, 2010).

 

2011년 AJRCCM에 발표된 연구는 1988년부터 2004년까지 미국 RA-ILD 환자와 RA 환자의 사망률을 조사하였다. 이 기간 동안 RA 환자들의 사망률은 점차 감소하는 추세를 보였으나 RA-ILD 환자의 사망률은 증가하였다. 일본 RA 환자에 대한 조사 결과를 보면, RA 환자의 20%는 bDMARD(biologic DMARD)를 투여 중이었다. 또한 ILD 및 폐렴으로 인한 사망률이 40%를 차지하여 가장 중요한 사망 원인이었다(NinJa registry). 따라서 ILD의 관리가 얼마나 중요한지 다시 한번 확인할 수 있었다. 

 

ILD의 병리와 예후 인자

CTD(connective tissue disease) 유형별로 주로 발생하는 ILD도 차이가 있는데, RA 환자에게는 UPI, NSIP, OP, DAD 모두 비교적 흔하다. 각각에 대해 살펴보기에 앞서 ILD의 병리(pathology)에 대해 먼저 살펴보자. NSIP(nonspecific interstitial pneumonia)는 염증 세포와 섬유화(fibrosis)로 인해 폐포 벽이 광범위하게 두꺼워져 있다. 

UIP(usual interstitial pneumonia)는 치밀한 섬유화(dense fibrosis)와 흉막하 및 말초 분포(subpleural and peripheral distribution)을 보인다. 특히, fibroblastic foci는 섬유화가 진행 중인 상태임을 의미하므로 매우 중요한 예후 인자이다. 특발성 UIP 즉, IPF(idiopathic pulmonary fibrosis)의 예후가 가장 나쁘며, 5년 생존률이 20~40%에 그친다. 

 

IIP(idiopathic interstitial pneumonia) 환자 269명과 CTD 환자 93명의 생존률을 비교한 연구가 2007년 AJRCCM에 발표되었다. 이 연구에서 제시한 가장 중요한 점은 RA-UIP 환자의 생존률이 non-RA-UIP 환자에 비해 유의하게 낮다는 것이며, RA-UIP 환자의 생존률은 IPF/UIP 환자와 유사한 수준이었다. 2005년 Chest에 발표된 Lee의 연구도 RA-ILD 병태 생리에 대한 중요한 내용을 보고하였다. RA-UIP는 fibroblastic foci가 거의 없으며, 염증 세포의 침윤(infiltration)이 두드러졌다. 따라서 RA-UIP 치료에 항염증 요법이 효과적일 수 있음을 제시하였다. 

RA-ILD 환자의 사망 예측 인자에 대한 체계적 고찰 결과를 살펴보자(Respirology, 2014). 이 연구는 환자 특이 변수, ILD 특이 변수, RA 특이 변수, 세 가지 측면에서 분석을 실시하였다. 다변량 분석 결과, 고령, 남성, 낮은 DLco, 섬유화, UIP가 사망의 유의한 예측 인자로 확인되었다. 

 

다음 연구는 UIP 환자와 NSIP 환자의 예후 인자를 분석한 연구이다(Eur Respir J, 2016). 이 연구는 RA-UIP 환자 108명과 RA-NSIP 환자 29명의 자료를 분석하였다. RA-UIP 환자의 생존률이 RA-NSIP 환자보다 유의하게 낮았으며(10.2년 vs 13.6년)(p=0.02), %FVC로 평가한 폐 기능도 RA-NSIP 환자에 비해 매년 2.11% 더 감소하는 것으로 조사되었다(p=0.04). (그림 1)

▲ 그림 1. UIP와 NSIP 환자의 생존률 및 FVC 변화.     © 후생신보

 

이 연구에서 피험자들의 연령과 흡연 여부 등을 보정한 다변량 분석 결과, 시간에 따른 폐의 생리적 변화가 환자의 사망을 예측하는 독립적 변수였으며, baseline HRCT는 이와 무관하였다. 따라서 CT pattern과 상관 없이 환자의 폐 기능이 어떻게 변하는지가 생존을 예측하는 데 가장 중요하였다. Mayo Clinic에서 2017년 Rheumatology에 발표한 연구도 같은 결과를 보고하였다. 즉, ILD의 중증도가 UIP뿐만 아니라 OP, UIP 환자의 예후에 가장 큰 영향을 미쳤다. RA-ILD 환자 154명의 예후를 관찰한 연구 결과가 2019년 Eur Repir J에 보고되었다. Honeycombing 소견을 보이는 UIP 환자의 예후가 IPF와 유사할 정도로 가장 나빴으나, 이와 상충되는 보고도 있다. 따라서 RA-UIP 환자의 예후는 매우 신중하게 모니터링 해야 한다. 

 

RA-ILD의 치료

2018년 Curr Opin Pulm에 CTD-ILD 치료 지침이 발표되었다. 가장 먼저 판단해야 할 점은 CTD-ILD가 진행성인가 이다. 진행성이라면 RA-UIP인지 확인해야 하며 RA-UIP로 확인되면 면역 억제제 투여를 신중하게 고려한다. 사실 RA-UIP 치료 시 가장 중요한 점은 면역 억제제 투여를 결정하는 것이다. 2014년 발표된 PANTHER-IPF 연구는 RA-UIP 환자에게 prednisone, azathioprine, N-acetylcysteine 병용 요법 또는 위약을 투여할 때 사망률/입원율에 미치는 영향을 비교하였다. 연구 과정 중 병용 요법군의 입원율과 사망률이 더 높았으므로 연구는 조기 종료되었다. 

 

RA-UIP는 IPF와 분명 다른 질환이지만 RA-UIP의 예후가 IPF와 유사하다고 보고한 연구가 많다. 그 이유는 두 질환 모두 steroid와 면역 억제제를 신중하게 투여해야 하기 때문이다. 그럼에도 불구하고 RA-UIP는 치료 기회를 놓치지 않기 위해 초기에 적극적으로 치료하고 있다. 치료 여부에 따른 RA-UIP의 임상 경과를 비교한 연구를 살펴보자(Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis, 2013). 연구 시작 당시 치료 군의 FVC는 67%였고, 치료 받지 않은 군은 83.1%였다. 그러나 연구를 완료한 후 양 군의 생존율은 유의한 차이를 보이지 않았으므로 폐 기능이 크게 저하되어 있더라도 치료를 하는 것이 도움이 된다고 볼 수 있었다. 또한 환자의 연령, 성별, 흡연 여부 및 폐 기능을 보정한 후 비교하더라도 IPF 보다는 RA-UIP의 예후가 더 나았다. 

 

그 동안 RA-ILD의 치료와 그에 따른 안전성을 보고한 연구는 많지 않았다. 최근 발표된 연구를 몇 건 소개해 드린다. CTD-ILD 환자의 1차 요법으로 저용량 prednisone과 tacrolimus 병용 요법의 유효성과 내약성을 평가한 연구이다(Respirology, 2018). 

CTD-ILD 환자 26명이 연구에 참여하였고, 결과 분석 시 연구 과정에서 ILD가 급속이 악화된 환자들은 배제시켰다. 피험자 26명 중 23명(88%)는 폐 기능 및 방사선학적 소견이 악화되었다. 참고로, 피험자 26명 중 RA 환자 11명이었고 이 중 7명은 RA-UIP였다. 이 연구는 유도 요법으로 고용량 steroid(steroid pulse 1,000mg/day)을 투여하다가 단계적 감량 없이 유지 요법으로 prednisolone 10mg/day로 감량하고 tacrolimus를 함께 투여하였다. 

 

Tosei 종합 병원의 tacrolimus를 이용한 RA-ILD 치료 현황

Tacrolimus는 면역 억제제로서 calcineurin inhibitor이다. T-cell 활성과 IL-2의 전사를 선택적으로 저해한다. 또한 폐 섬유모세포(fibroblast)의 TGF-β1 수용체 발현과 콜라겐 합성을 억제하므로 CTD-ILD 치료에 효과적일 것으로 생각되었다. Tosei 종합병원에 등록된 CTD 환자 26명 중 UIP는 11명, non-UIP는 15명이었다. FVC는 79.6%, DLco는 69.8%였다. 1년 동안 이 환자들의 FVC와 DLco가 어떻게 달라지는 지 추적 관찰하였는데, 치료에 따라 FVC(77.8%->94.6%)와 DLco(66.1%->75.1%) 모두 유의하게 개선되었다. (그림 2)

▲ 그림 2. Tosei 병원에서 치료 받은 RA-ILD 환자들의 FVC 및 DLco개선 효과.     © 후생신보

 

또한 6분 보행 거리(6MWD)와 SpO2 역시 유의하게 개선되었다. 환자들이 평가하는 MMRC(the modified Medical Research Council)과 SGRQ(St.George’s Respiratory Questionnaire)도 의미 있게 향상된 것으로 나타났으므로 삶의 질 향상에도 도움이 되었음을 알 수 있었다. 말초 근육의 힘을 평가하기 위해 평가한 손아귀 힘(hand grip force)과 대퇴사두근 힘(quadriceps force)도 1년 동안 유의하게 증가하였다. 유지 요법으로 저용량 steroid를 투여하면 근육을 약화시키거나 관절통증이나 근육염(myopathy)과 같은 CTD 관련 증상을 악화시킬 수 있다고 알려져 있으나, 이 연구에서 이와 같은 말초 근육 힘의 증가는 steroid 투여와 무관하였다. 

 

전체 피험자와 UIP 환자의 치료 반응을 ‘향상(improved)’, ‘안정(stable)’, ‘악화(deteriorated)’로 구분하여 비교해 보았다. 전체 피험자 및 UIP 환자 모두 폐 기능뿐만 아니라 6MWD으로 평가한 운동 능력이 향상되었고 무호흡을 비롯한 건강 관련 삶의 질도 ‘향상’되었다고 답한 비율이 가장 높았다. 한편, RA-ILD 환자 11명(RA-UIP 환자 7명 포함)에 대한 1년 간의 추적 결과에서도 폐 생리(lung physiology)가 향상된 비율이 82%로 가장 높았고, 이는 RA-UIP 환자도 마찬가지였다(86%). 따라서 현재의 치료 전략이 UIP를 포함한 RA-ILD 치료에 매우 효과적임을 알 수 있다. 환자들에게 나타난 주요 이상반응은 creatinine의 상승(19%), 당뇨병(15%), 감염(8%) 등이었고 대부분 경증이었다. 

이 연구에서 tacrolimus의 내약성이 양호했던 이유는 유지 요법 기간 중 저용량 steroid를 투여하였고, tacrolimus의 혈중 농도를 면밀하게 모니터링하여 적극적으로 용량을 조절하였으며 감염 예방을 위해 TMP/SMX를 미리 투여했기 때문으로 보인다. 

 

RA-ILD의 병태 생리

RA의 유전적 소인이 있는 사람에서 흡연과 같은 환경적 요인은 단백질의 citrullination을 증가시키며, CCP 자가 면역(auto-immunity) 반응을 촉진한다. CCP는 폐를 손상시키며, 이와 같은 반응은 RA가 진단되기 전부터 진행된다. NSIP와 UIP의 CT 조직 검사 소견을 비교해 보자. 

 

두 가지 모두 세기관지염이 보이고, 염증 세포의 침윤이 관찰된다. 또한 lymphoid follicle과 형질세포 증가증(plamsacytosis)은 모든 유형의 RA-ILD 발병에 매우 중요한 역할을 한다. RA-associated IP(interstitial pneumonia)와 특발성 IP 및 정상 폐의 B 림프구와 혈장 세포의 형태학적 및 정량적 분석 자료를 비교해 보자(Arthritis Rheum, 2006). 이 연구에 따르면, RA-associated IP 환자는 특발성 IP에 비해 peribronchiolar B cell follicles이 과도하게 형성되어 있고 CD20 조직의 면적 비율이 훨씬 넓었다. 반면, RA-UIP와 RA-NSIP의 B cell 침윤 범위는 크게 다르지 않았다. 

 

다음 연구는 RA-IP와 특발성 IP의 림프구 마커를 비교한 연구이다. 이 연구에서 RA-IP는 특발성 IP에 비해 CD4 cell이 크게 증가되어 있었으며, 증가된 정도는 NSIP와 UIP 모두 유사하였다. 따라서 CD4 cell은 RA 환자의 폐 증상을 야기하는 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 보이며, RA-ILD 치료에도 영향을 미칠 것으로 생각된다(Arthritis Rheum, 2005). 다양한 유형의 ILD에서 BALT(bronchus associated lymphoid tissue)의 형성은 어떤 차이가 있는지 살펴본 연구도 있다. 이 연구에 따르면, BALT는 폐 합병증을 동반한 RA나 쇼그렌 증후군 등의 CTD 환자에서 비교적 흔하게 관찰되므로 BALT가 있다는 것은 RA 환자의 폐 손상이 있음을 반영한다. 

 

참고로 RA-UIP와 RA-NSIP에서 T cell과 B cell 및 BALT 등의 염증 세포의 침윤은 큰 차이를 보이지 않는다. 그렇다면, RA-UIP에서 honeycomb like cyst는 어떻게 만들어지는 것일까? 13년 째 RA를 앓고 있는 70 대 남자 환자의 사례를 살펴보자. 이 환자의 HRCT 결과를 보면 수 많은 honeycomb cyst를 볼 수 있었고 조직 검사에서는 흉막까지 닿는 cystic bronchiles가 확인되었다. RA-UIP에서 형성되는 cystic lesion은 IPF/UIP에서 보이는 honeycomb cyst와 달리 확장된 세기관지들이 합쳐지면서 형성되는 것으로 보인다. RA-ILD를 앓고 있는 60세 여자 환자의 조직 검사 결과와 HRCT 결과를 보면 소엽 내(intralobular) 만성 염증성 기관지 손상은 기관지뿐만 아니라 폐포까지 파괴시킬 수 있으며, 이는 기관지와 폐포의 염증을 치료하는 것이 폐포의 손상을 억제하기 위한 효과적인 전략이 될 수 있음을 시사한다. 

 

제가 근무하는 병원의 환자 사례를 몇 가지 보여드린다. RA-UIP를 앓고 있는 62세 여자 환자이다. 이 환자는 기침과 관절통을 호소하며 내원하였다. 혈액 검사에서 RF(336IU/mL), anti-CCP(115U/mL)로 증가되어 있었고 FVC는 75%, DLCO는 83%였다. HRCT에서 honeycomb like cyst가 확인되었으므로 RA-UIP로 진단하였다. 조직 검사에서는 수 많은 lymphoid follicle과 염증 세포의 침윤이 관찰되었다. Steroid pulse로 유도 요법을 2주간 진행하고 유지 요법으로 prednisolone 10mg/day와 tacrolimus를 병행하였다. 치료 후 폐 기능은 현저하게 개선되었고, 그 효과는 4년 후까지 유지되었다. FVC는 74.5%에서 118.5%로, DLCO는 83.1%에서 103.2%로 증가하였다. CT 소견을 보면 두꺼운 cyst wall이 많이 개선되었음을 알 수 있다. 따라서 steroid/tacrolimus 병용 요법은 RA-ILD 환자, 특히 UIP 환자에게도 매우 효과적이라 할 수 있다. (그림 3)

▲ 그림 3. 4년 동안의 치료 후 개선된 RA-UIP 환자의 CT 소견.     © 후생신보

 

이와 같이 면역 억제 요법은 치료에 도움이 됨에도 불구하고 환자들의 예후가 좋지 않은 이유는 무엇일까? 중요한 이유 중 하나는 치료 시작이 너무 늦었기 때문일 것이다. 그러나 명확한 이유는 아직 밝혀져 있지 않으며, 병의 진행에 영향을 미치는 유전적 요인도 그 원인 중 하나일 것으로 생각되고 있다. RA-ILD 진행에 MUC5B promoter variant가 어떤 영향을 미치는 가에 대한 연구가 2018년 NEJM에 발표되었다. MUC5B promoter variant는 IPF의 중요한 위험 인자로 알려져 있다. 

 

이 연구는 RA-ILD 환자와 RA-non-ILD 환자에서 MUC5B promoter variant를 비교하였는데, RA-ILD 환자에서 과잉 발현된 비율이 유의하게 높았고(OR 3.1, 95%CI 1.8~5.4) RA-UIP도 마찬가지였다(OR 2.9, 95%CI 1.7~4.8). 따라서 MUC5B promoter variant는 RA-ILD, 특히 UIP와 밀접한 상관 관계를 갖고 있다고 할 수 있다. 

 

백혈구 텔로미어(leukocyte telomere)가 RA-ILD와 어떤 상관 관계를 보이는가에 대한 연구는 2019년 Eur Respir J에 발표되었다. 이 연구에 따르면, IPF 환자의 백혈구 텔로미어는 유의하게 짧으며 이는 환자의 사망률 증가에도 영향을 미친다고 한다. 

백혈구 텔로미어를 10단계로 나누었을 때 가장 짧은 환자는 가장 긴 환자에 비해 IPF 진행이 유의하게 빨랐고 CTD-ILD도 마찬가지였다. 참고로 이 연구는 RA-ILD 환자 62명, SSc-ILD 환자 74명을 대상으로 하였다. RA-ILD 환자들의 백혈구 텔로미어는 non-RA CTD-ILD 환자에 비해 유의하게 짧았다(-0.14 vs -0.01, p=0.00055). (그림 4)

▲ 그림 4. 백혈구 텔로미어 길이에 따른 IPF 환자 및 CTD-ILD 환자의 예후 차이.     © 후생신보

 

이상의 연구를 종합해 볼 때 tacrolimus/steroid 병용 요법은 RA-ILD뿐만 아니라 UIP 치료에도 도움이 되며, RA-UIP 환자의 폐포 파괴를 막기 위해서는 기관지와 폐포의 염증을 적절하게 조절하는 것이 중요하다. 아울러, RA-ILD의 진행에는 환자의 유전적 소인도 영향을 미칠 것으로 생각되고 있다.

 

Tacrolimus의 일본 내 시판 후 조사

Tacrolimus는 일본에서 IP 환자의 근육염(myositis) 치료에 승인되어 있다. Tacrolimus를 6개월 간 투여한 환자 174명의 자료를 분석한 PMS 결과를 살펴보겠다(Journal of New Remedies & Clinics, 2019). 한 가지 먼저 짚고 넘어가야 할 점은 RA와 IP 환자의 근육염 치료에 쓰이는 tacrolimus의 용량이 다르다는 점이다. RA 치료에는 tacrolimus 3mg을 1일 1회 투여하고 IP 환자의 근육염 치료에는 0.0375mg/kg을 1일 2회 투여한다. 또한 tacrolimus의 혈중 농도를 모니터링하여 용량을 조절해야 한다. PMS에 등록된 환자 174명 중 PM(polymyositis) 환자는 46명이었고 DM(dermatomysitis) 환자 128명 중 CADM(clinically amyopathic dermatomyositis) 환자가 64명이었다. 

 

6개월 동안 피험자들의 tacrolimus 혈중 농도를 모니터링하였는데, 대부분 7ng/mL로 잘 유지되었다. 치료 기간 동안 경구 steroid 용량이 어떻게 달라지는지 살펴보면, 치료 시작 당시 40mg/day에서 6개월 후 14mg/day로 줄었다. 치료 시작 무렵에는 피험자의 80%가 steroid 1일 용량 20mg/day 이상이었으나 6개월 후에는 그 비율이 10% 정도로 감소하였다. 따라서 tacrolimus는 steroid 용량을 줄이는데 큰 도움이 된다고 할 수 있다. 

 

연구 기간 동안 이상반응 발생률은 62.1%였다. 감염 발생률은 23.6%였고, 폐렴이 4.6%, Cytomegalovirus 감염이 4.0%였다. 신 기능 저하 발생률이 15.5%, 내당능 장애(glucose tolerance impaired)는 14.9%, 신경정신 장애(neuropsychiatric disorders)는 13.2%였다. 이상반응은 대부분 감당할만한 수준이었다. 따라서 tacrolimus의 혈중 농도를 적절히 모니터링하면서 투여한다면 안전하고 효과적으로 투여할 수 있겠다. 

 

< Q & A >

Q :  UIP와 NSIP 감별을 위해 늘 조직 검사를 하는가?

 

Yasuhiko Yamano 교수 :  늘 조직 검사를 하지는 않는다. HRCT만으로도 충분할 때가 많다. 필요한 경우에만 기관지를 통한 조직 검사를 시행한다.

 

Q : tacrolimus는 드물긴 하지만 폐 고혈압 등 폐 합병증이 보고되어 있다. 일본에서는 이를 어떻게 대처하는지 궁금하다. 한국에서는 아직 그런 사례가 없다. 

 

Yasuhiko Yamano 교수 :  tacrolimus의 폐 합병증은 매우 드물고, 개인적으로 폐에 대해서도 안전하다고 생각한다. 

 

Q : tacrolimus는 통상적으로 3mg/day 용량으로 투여하는데, 최대 용량은 어느 정도인가?

 

Yasuhiko Yamano 교수 :  RA 환자에게는 3mg/day 이상 투여하지 않지만 근육염을 일으킨 환자에게는 그 이상 투여한다. 

 

Q : tacrolimus 투여 시 cardiac creatinine 상승이 나타날 수 있으므로 이를 모니터링해야 하는가? 시간이 지나면 저절로 호전되는가?

 

Yasuhiko Yamano 교수 :  투여 초기에는 serum creatinine을 매월 체크하고, 이후에는 2개월마다 확인한다. Tacrolimus 투여 후 creatinine이 1.3~1.5까지 상승하더라도 용량을 줄이지는 않는다. 

 

Q : RA-ILD 환자 치료 시 면역 억제제 투여 시기를 결정하는지 궁금하다. 나름의 기준이 있는가?

 

Yasuhiko Yamano 교수 :  무호흡과 심한 기침 등의 증상과 함께 CT 소견의 변화, 폐 기능의 악화가 동반될 때 면역 억제제 투여를 결정한다. 

 

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