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Biosimilar : Real World Clinical Data in Europe(20190517)

KCR 2019 Luncheon Symposium

후생신보 | 기사입력 2019/07/23 [11:50]

Biosimilar : Real World Clinical Data in Europe(20190517)

KCR 2019 Luncheon Symposium

후생신보 | 입력 : 2019/07/23 [11:50]

▲ 좌장 심승철 교수(충남의대)     © 후생신보

 

생물학적 제제의 개발로 인해 류마티스 질환 환자의 결과가 크게 향상되었으나, 비싼 약제비 부담으로 인해 치료 접근성에 제약이 있었다. 이에 효과와 안전성은 대등하면서 가격 부담을 줄인 바이오시밀러 의약품에 관심이 기울어지고 있다. 최근 개최된 KCR 2019 Luncheon Symposium 심포지엄에서 Thomas Dorner 교수(Charite University)는 ‘유럽에서의 바이오시밀러 사용 및 교체 투여에 관한 임상 데이터’를 주제로 강연했다. 이날 강연 내용을 요약 정리해 게재한다.

 

 



 

유럽에서의 바이오시밀러 사용 및 교체 투여에 관한 임상 데이터

▲ 연자 Thomas Dörner 교수(Charite University, Germany)     © 후생신보

 

지난 20여년간 단일클론항체와 같은 생물학적 제제의 사용에 대해서는 상당한 발전이 있었다. 관절염이나 건선을 포함한 류마티스 질환의 치료 영역에서 염증을 표적으로 한 치료를 통해 환자들의 결과를 유의하게 개선시키는 성과를 보였다. IMS Institute for Healthcare Informatics에 의하면 2015년 많이 처방되었던 3가지 TNF 억제제의 전세계 매출은 미화 305억 달러였다. 이는 환자 또는 제3의 보험료 납세자에게 재정적으로 부담이 될 뿐만 아니라, 이러한 부담으로 인해 실제 많은 국가에서는 생물학적 의약품 사용에 제한을 두고 있기도 하다. 이에 따라 안전하면서도 효과적인, 그러면서도 치료비 부담을 줄일 수 있는 치료제로서 바이오시밀러에 많은 관심이 기울여졌으며, 유효성이나 안전성보다 치료와 관련된 재정적 부담을 줄일 수 있다는 점이 큰 장점으로 부각되고 있다. 사실 바이오시밀러 접근성은 국가마다 다르다. 미국의 경우, 의료진이 주로 바이오 의약품 사용 결정을 내리는데 비해, 영국은 NICE 가이드라인을 통해 오리지널 의약품보다 바이오시밀러의 사용을 권하고 있으며, 한국과 호주는 생물학적 제제의 약가를 다시 책정하고 있는 등 각 국가별로 바이오 의약품의 실제 사용 현황과 접근성에는 큰 차이가 있다. 

 

바이오시밀러란 무엇인가? 

생물학적 의약품은 살아있는 생물체로 만들어진 의약품을 말하며, 이러한 차이로 인해 아스피린과 같은 화학적 제제나 Filgrastim과 같은 호르몬 제제보다 생물학적 제제는 구조를 포함한 여러 가지 면에서 훨씬 더 복잡하다. 이에 미국식품의약국(FDA)나 유럽의약청(EMA)와 같은 보건당국에서는 바이오시밀러에 대해서도 오리지널 바이오 의약품 (기준 제품) 제조 공정만큼 복잡하고 까다로운 요건을 충족할 것을 요구하고 있다. 바이오시밀러는 기준 제품과 비교하여 품질, 안전성, 유효성, 순도 및 약효 면에서 매우 유사해야 하며, 성격에 따라 지칭하는 명칭에도 약간의 차이가 있다. 2세대 생물학적 제제는 기준 제품과 생물학적 활성에 차이를 보이는 변형된 바이오시밀러를 말하며, “Me-too” 생물학적 제제는 기준 제품과 같은 항원을 표적으로 하지만 대등하지는 않은 바이오시밀러를, Biomimcs/Intended copies는 규제당국의 승인을 받지 않고 생산된 제품으로 남미나 인도와 같은 특정 국가에서만 사용되는 바이오시밀러를 말한다. 

 

이처럼 생물학적 제제의 내재적인 복잡성과 다양성으로 인해 바이오시밀러는 여러 가지 면에서 기준 제품과 비슷하지만 동일하다고는 할 수 없다 (Ann Rheum Dis. 2013;72:315–318). Bio-Originator라고도 하는 기준 제품 또한 생산 Batch에 따라 차이가 있을 수 있다. 일례로 인플릭시맵(Infliximab)의 경우 1999년 사용 허가를 받은 후 지금까지 47회의 제조 공정에 변화가 있었다. 이러한 특성으로 인해 바이오 의약품은 임상적 차이를 측정하는 것도 중요하지만 생물학적 유사성을 측정하는 분석 검사를 매우 중요하게 생각하며, 임상 결과보다 더 민감하게 차이를 반영하기 때문이다. 즉, 분석 검사에 의해 감지된 차이가 임상적 차이로 이어질 수도 있고 그렇지 않을 수도 있지만, 분석 검사를 통해 감지되는 차이가 적을수록 임상 결과도 동일하게 재현될 수 있다. 그렇다면 바이오시밀러는 기준 제품과 얼마나 유사해야 하는가? 구조적/기능적 관계를 평가하는 최신의 생물학적 분석 방법인 Fingerprinting mAbs 결과에서 아미노산 서열이 동일해야 하며, 결합부위에서의 결합력 또한 비슷해야 한다. 종합하면, 바이오시밀러 개발에서는 표준 제품과 구조, 순도, 생화학과 같은 분석적 검사뿐만 아니라 in vitro 결합력과 약효에 관한 기능적 검사, 유효성, 안전성 면역원성에서 임상적 동등성과 전임상 결과를 입증하는 임상 데이터를 종합하여 대등함과 유사성을 입증해야 한다.

 

임상시험 데이터와 실제 임상 사용 데이터

바이오시밀러 개발은 구조와 기능에 초점을 맞춘 분석 시험, 약리학 시험, 임상 시험 순으로 단계적 평가 과정을 거쳐 불확실성을 줄여 나가는 방향으로 진행된다. 임상시험의 경우 제1상과 제3상 임상시험만 하면 되며, 적응증에 해당하는 투여 경로와 용량은 기준 제품에서 이미 잘 입증되었고 동일하기 때문에 제2상 임상시험은 하지 않아도 된다. 류마티스 질환 치료에서 바이오시밀러의 역할에 대해서는 그 동안 많은 논문들이 발표되었으며, 최근 들어 미국과 일본의 연구자들이 상호 합의하에 권고안을 발표하기도 하였다 (Ann Rheum Dis 2018;77:165–174).

 

제1상 임상시험은 생물학적 유사성을 입증하고 보건당국으로부터 사용승인을 얻기 위한 단계적 과정의 일환으로 건강한 지원자를 대상으로 약동학/약력학 시험을 실시하여 표준 제품과의 동등한 유효성과 면역원성 및 대등한 안전성을 입증한다. Etanercept의 바이오시밀러로 개발된 SB4 (에톨로체)와 EU에서 공급된 etanercept (EU-ETN), 미국에서 공급된 etanercept (US-ETN) 제품들을 비교한 무작위 배정, 단일 눈가림, 3파트, 단일 용량 교차 제1상 임상시험에서 건강한 지원자 138명이 A, B, C 파트로 무작위 배정되었다 (Br J Clin Pharmacol. 2016; 82:64–73). A와 B 파트 완료율은 98%, C 파트 완료율은 91%였으며, 1차 평가 지표인 AUCinf와 Cmax는 미리 정의한 동등성 마진 80~125% 이내였으며, 치료로 인한 이상반응 발생은 대등하고, 중화항체 발생률은 표준 제품 대비 SB4 (에톨로체)에서 더 낮았다.

 

MTX (methotrexate) 치료에도 불구하고 중등증 내지 중증의 류마티스 관절염 증상을 보인 환자를 대상으로 SB4 (에톨로체)와 etanercept를 비교한 52주, 무작위 배정, 이중 맹검, 병행군 제3상 임상시험은 SB4 (에톨로체)로의 교체 후 제100주까지 추적 관찰한 오픈 라벨 연장 시험도 하였다. 1차 평가지표인 제24주에서 ACR20은 미리 정의한 동등성 범위에 부합하였으며, 제52주에서 ACR20, ACR40, ACR70 반응도 대등하였다.

 

제100주에서 ACR 반응률과 DAS28, 그리고 SDAI와 CDAI역시 SB4 (에톨로체) 치료를 지속한 환자군과 etanercept에서 SB4 (에톨로체)로 교체한 환자에서 대등한 결과를 보였다. (그림 1) 제52주에서 안전성 프로파일은 SB4 (에톨로체)에서 주사부위반응 발생이 더 낮은 것을 제외하고는 (3.7% vs. 17.5%) 대등하였으며, 이러한 현상의 잠재적 원인으로 SB4 (에톨로체)에는 L-arginine과 라텍스로 된 주사바늘 보호구가 없다는 것이 포함되었다. 제100주에서 안전성 프로파일은 주사부위반응을 포함하여 대등하였다.

▲ 그림 1. SB4 치료 유지 혹은 etanercept에서 SB4 교체 투여에 따른 효과 비교.     © 후생신보


이와 같이 임상시험을 통해 유효성과 안전성이 입증되면, 그 다음 단계로 실제 임상에서의 사용 경험이 근거가 될 수 있다. 지금까지 발표된 25편의 초록과 9편의 논문을 통해 총 17,441명의 환자에게 SB4 (에톨로체)가 투여된 것이 확인되었으며, 치료 지속률은 73~97%에 달했다.

 

DANBIO 레지스트리에서 etanercept 치료를 받았던 2,061명 중 79%가 SB4 (에톨로체)로 교체하였고 나머지 21%는 etanercept 치료를 유지하였다. 류마티스 관절염 환자의 경우, 교체 투여한 환자에 비해 etanercept 치료를 지속한 환자는 25 mg을 투여 받고 질병 활성도와 HAQ가 더 높은 소견을 보였다. 

또한 SB4 (에톨로체)로 교체한 1,641명 중 120명 (7%)이 효과 부족 및 이산반응으로 인해 다시 etanercept로 교체하였으며, 다시 etanercept로 교체하기 전 SB4 (에톨로체) 치료를 지속한 기간의 중앙값은 120 (IQR 73~193)일 이었으며, 이렇게 다시 etanercept로 교체한 환자와 SB4 (에톨로체) 치료를 지속한 환자 간의 안전성에는 큰 차이가 없었다. 효과 부족으로 SB4 (에톨로체)를 중단하고 etanercept로 교체한 환자는 PGA와 같은 주관적 척도 점수가 증가한 소견을 보인데 비해 CRP 및 부종 관절수와 같은 객관적 척도는 큰 변화가 없었다. 

 

노르웨이에서도 etanercept에서 SB4 (에톨로체)로 교체한 류마티스 관절염 환자 191명을 관찰한 연구가 진행되었다. 베이스라인 대비 마지막 관찰에서 DAS28, MHAQ, VAS의 유의한 변화는 없었으며, 추적관찰 기간 동안 CRP가 유의하게 개선되었다. 효과 부족으로 SB4 (에톨로체)를 중단한 하위군의 경우 DAS28, MHAQ, VAS의 유의하지 않은 작은 감소가 관찰되었다. 그 외 비의무적 교체 투여를 시도한 BIO-SPAN 연구에서는 99%가 etanercept에서 SB4 (에톨로체)로 교체에 동의하였다. 실제 임상에서 진행된 연구 4편을 취합 분석한 결과, etanercept에서 SB4 (에톨로체)로 교체에 따른 유효성의 변화는 없었으며, 여러 레지스트리와 코호트를 분석한 안전성 데이터에서도 SB4 (에톨로체) 사용에 따른 예상치 못한 안전성 문제는 없었다.

 

< Q & A >

Q :  오리지네이터에서 바이오시밀러로 교체 시 환자들에게 가격 외에 어떤 점을 강조하는가?

 

Thomas Dörner 교수 : 독일의 경우 일정 비율의 환자에 대해 표준 제품에서 바이오시밀러로 교체하는 것이 강제화 되어 있다. 표준 제품으로 치료를 계속할지 아니면 바이오시밀러로 교체할지 결정은 주로 환자의 의견을 따르지만, 개인적으로는 비싼 표준 제품을 계속 사용하기보다는 저렴한 바이오시밀러로 교체를 권하는 편이다. 지금까지 특별한 문제는 없었지만, 주사 도구가 종종 문제가 되는 경우가 있다. 흥미롭게도 표준 제품은 뱃치에 따라 제품에 차이가 있을 수 있지만, 표준 제품과 유사성을 목표로 제조된 바이오시밀러는 상대적으로 이러한 문제에 대해 표준제품보다 더 안정적이다. 

 

Q :  자료에 의하면 SB4 (에톨로체)는 표준 제품인 etanercept에 비해 주사부위반응이 더 적었다. 하지만 바이오시밀러는 표준 제품과 유효성, 면역원성, 안전성이 모두 대등해야 한다고 생각되는데, 이렇게 서로 다른 결과를 보여도 여전히 바이오시밀러라고 할 수 있는가?

 

■ Thomas Dörner 교수 : 유효성이 아니라 안전성 면에서 더 나은 결과를 보였다고 하여 “Bio-better”라고 할 수 없다. SB4 (에톨로체)의 경우 표준 제품 etanercept (EU-ETN와 US-ETN) 대비 주사부위반응과 항중화항체 유도 작용이 더 적게 발생하는 결과를 보였으나 이러한 특징으로 인해 SB4 (에톨로체)를 바이오시밀러가 아니라고 할 수는 없다. 

 

Q :   그렇다면 SB4 (에톨로체)를 바이오시밀러이면서 Bio-better인 약이라고 결론 내리는 것은 어떤가?

 

Thomas Dörner 교수 : Bio-better라는 견해에 대해서는 이론의 여지가 강력하게 제기될 수 있다. 지금까지 결과만으로는 Bio-better라고 할 수 없으며, Bio-better가 되기 위해서는 더 많은 임상 데이터가 필요하다. 현재로서는 양호한 안전성 프로파일을 지닌 바이오시밀러라는 표현이 올바르다. 

 

Q :  바이오시밀러로 교체한 환자 중 일부는 이러한 교체 투여에 만족하지 못해서 다시 표준 제품으로 교체하는 경우가 종종 있다. 이에 대해서는 어떻게 생각하는가?

 

Thomas Dörner 교수 : 절반 정도가 바이오시밀러로 교체 후 유효성을 소실하였고, 이에 다시 표준 제품으로 교체하자 다시 유효성을 보였다는 연구가 있다. 그 이유에 대해서는 정확히 밝혀지지 않았지만, 눈가림하지 않고 개방으로 이러한 교체를 했을 때 약값에 차이가 난다는 환자의 인식 때문인지는 몰라도 이러한 현상을 나타내는 경우가 종종 있었다. 

 

Q :  그런 문제라면 표준 제품에서 바이오시밀러로 교체하는 비교 외에 효과가 대등한 바이오시밀러끼리 교체는 어떤 결과를 나타내는지 살펴보는 것으로 확인해볼 수 있다. 

 

Thomas Dörner 교수 : 좋은 점을 지적해 주셨다. 개인적으로 바이오시밀러끼리 교체는 시도해본 적이 없는데, 이 경우에는 어떤 결과를 보일지 한 번 시도해보는 것도 좋을 것 같다.

 

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