광고
광고

Why EULAR Recommends JAK Inhibitors for RA Treatment?(20190517)

KCR 2019 Luncheon Symposium

후생신보 | 기사입력 2019/07/23 [11:33]

Why EULAR Recommends JAK Inhibitors for RA Treatment?(20190517)

KCR 2019 Luncheon Symposium

후생신보 | 입력 : 2019/07/23 [11:33]

 

▲ 좌장 유대현 교수(한양의대)     © 후생신보

 

RA 치료를 위한 다양한 생물학적제제가 개발되었으나 대부분 주사로 투여해야 하므로 많은 환자들이 꺼리는 경향이 있었다. 그러나 최근 개발된 JAK1/2 selective inhibitor인 baricitinib은 경구 투여가 가능하다는 점에서 차별점을 가지고 있다. 또한 baricitinib은 대규모 3상 임상 연구에서 유효성과 안전성을 확인 하였을 뿐만 아니라,6년 장기 안전성 결과도 발표되어 더욱 주목 받고 있다. 독일에서 오신 Rieke Alten 교수로부터 baricitinib의 주요 임상 연구 자료와 안전성에 대한 정보 등을 들어본다. 이를 통해 RA 치료에 baricitinib을 어떻게 활용할 수 있을지 함께 모색해 본다.


1. 이은봉. Journal of Rheumatic Diseases. 2015;19(3):118-124, 2. 올루미언트 식품의약품안전처 허가사항(식약처 의약품통합정보시스템 ,http://nedrug.mfds.go.kr/) (Approved on 2018.10.08), 3. Taylor PC, et al. N Engl J Med. 2017;376(7):652-662, 4. Genovese et al, presented at ACR 2018.

 

 

 

 

RA 치료제로서 새로운 JAK inhibitor, baricitinib의 임상적 유용성

▲ 연자 Rieke Alten 교수(University Medicine Berlin, Germany)     © 후생신보

 

현재의 RA(rheumatoid arthritis) 치료제가 가지고 있는 한계점은 무엇이 있는지, 독일의 실제 임상 데이터(GERMAN database), RA-BEAM 연구에서 확인된 baricitinib의 유효성 및 장기 안전성 자료(RA-BEYOND 연구)를 살펴본다. 

 

RA 환자들의 unmet needs

RA의 목표 지향적 치료(treat-to-target approach)는 염증을 완화하여 관절 손상과 신체 장애, 그리고 사망률을 최소화하는 데 중점을 둔다. 그러나 환자 입장에서는 통증과 피로감을 줄이고 신체 기능을 유지하며, 건강 관련 삶의 질(health-related QoL)을 유지하는 것도 중요하다. 치료를 받고 있어 낮은 질병 활성도를 보이는 경우, 심지어는 관해가 유지되는 환자들이라도, 이중에는 통증과 피로감을 호소하며, 불안과 우울을 비롯한 정신 건강 문제와 사회 활동 참여의 제한을 겪고 있다. 이러한 모든 요소는 건강 관련 삶의 질을 저하시킨다. 

 

지난 수십 년 동안 RA 치료제가 개발되면서 치료 성적도 크게 향상된 것이 사실이다. 그러나 RA 환자들의 통증, 피로감, 정신적 문제 등의 unmet needs는 여전히 남아 있다. RA 환자의 61%는 수면 장애를 겪고 있으며 대부분의 RA 환자들이 피로감을 자주 느낀다(Druce KL et al. Rheumatology. 2015;Løppenthin K et al. Clin Rheumatol. 2015). 독일에서 진행된 PROCLAIR 연구(Jobski K. et al, Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2017)는 RA 환자의 통증과 우울감, 약물 요법에 대한 레지스트리 연구였다. 최근 발표된 이 연구 결과를 보면, RA 환자의 52%가 우울감을 느끼고 있어 이에 대한 개선이 필요한 상황이었다. RA 환자들에게 ‘new flare questionnaire’를 이용하여 flare에 대한 조사가 실시된 바 있는데 이 조사에서 환자들의 flare는 늘 변화하며, flare 상황에서 환자들이 가장 힘들어 하는 요인은 자가 치료를 할 수 없다는 것이었다(Hewlett S, et al. Rheumatology. 2012). 결국 전문가의 도움을 받아야 한다(Rheumatology, 2012). 그러나 RA flare에 대한 환자와 의사의 시각은 차이가 있으며, 환자는 사회 활동의 참여, 피로감, 수면, 정신적 스트레스 등을 중요하게 여기고 있다(Ann Rheum Dis, 2012). 

 

2016년 발표한 German Patient Preference study에 따르면, RA 환자들이 가장 중요하게 여기는 것 중 하나가 투여 경로였고, 49%가 경구 투여를 선호하였다. 그러나 MTX 병용 요법을 선호하는 비율은 매우 낮았다(Alten R, et al. Patient Prefer Adherence, 2016). 유럽과 캐나다에서 진행된 조사에서는 RA 환자의 50% 이상이 본인이 앓고 있는 RA와 관련된 걱정을 하고 있었으며, RA 환자의 1/3 정도만이 주치의가 제공하는 치료에 만족한다고 답하였다(Dikranian A et al. Arthritis Rheumatol, 2015;67(suppl 10)). 그렇다면 RA 환자들이 치료 성공 여부를 판단하는 기준은 무엇일까? 이에 대한 조사 결과, 통증/부종의 감소가 중요하다는 의견이 가장 많았고(81%), 건강 관련 삶의 질의 향상(77%)이 그 뒤를 이었다. 이에 비해 RA의 진행을 조절하는 것이 중요하다고 답한 비율은 비교적 낮았다(46%)(Dikranian A et al. Arthritis Rheumatol, 2015;67(suppl 10)). 

 

1997년부터 2016년까지 독일 RA 환자 15,000명을 대상으로 질병 활성도를 추적 관찰한 연구가 있다(Albrecht K, et al. ZfRh. 2017). 이 기간 동안 RA 환자들의 DAS28은 꾸준히 감소하여 낮은 질병 활성도(DAS28<3.2) 또는 관해(DAS28<2.6)에 도달하는 비율은 꾸준히 증가하였고, 치료를 조기에 시작할수록 그 비율은 더 높았다. 이러한 결과는 독일 이외의 다른 나라의 조사 결과와 크게 다르지 않다. 연령에 따른 통증 정도를 조사한 바에 따르면, 연령이 증가할수록 중증 통증(VAS 7~10)을 겪고 있는 비율이 증가하는 양상을 보이고, 남성보다는 여성의 통증이 심하였다. 조조 강직(morning stiffness)에 대한 조사에서는 잘 치료되고 있는 RA 환자의 1/3 가량은 60분 이상 지속되는 조조 강직을 여전히 호소하였다. 또한 RA 환자의 1/5은 심한 피로감을 느끼고 있었고 고령 환자뿐만 아니라 비교적 젊은 환자의 15~20% 가량은 중증 수면 장애를 앓고 있었다. EQ-5D Dimensions은 5개의 domain으로 나누어 RA 환자들의 삶의 질(QoL)을 조사하는 도구이다. 이를 이용한 조사 결과 RA 환자의 2/3 이상은 통증, 그로 인한 신체적 어려움을 겪고 있었고 그 비율은 여성이 더 높았다. 불안이나 우울감을 호소하는 환자도 1/3 정도되어, 적지 않은 수준임을 알 수 있었다. (그림 1) 아울러, RAID-Questionnaire는 환자와 의사가 판단하는 질병 활성도가 얼마나 다른지 보여준다(ZfRh, 2017). 

▲ 그림 1. EQ-5D Dimension 조사결과에서 확인된 RA 환자들이 겪는 어려움.     © 후생신보



RA-BEAM 연구

RA-BEAM 연구(Taylor et al. N Engl J Med. 2017;376(7):652-62)는 이전 cDMARD 치료에 불충분한 반응을 보인 RA 환자를 대상으로 baricitinib 4mg과 위약과의 비교뿐 아니라, adalimumab 40mg과도 직접 비교한 임상 연구이며, primary endpoint는 12주 후 ACR20으로 평가하였다. 이와 더불어 이 연구는 PRO(patient-reported outcomes)로써 신체 기능(HAQ-DI), PtGA(Patient’s Global Assessment of Disease Activity), 환자가 느끼는 통증 및 VAS도 함께 평가하였다. 

Baricitinib 군의 PRO 중 HAQ-DI, PtGA, 환자가 느끼는 통증, VAS는 12 주뿐만 아니라 연구 종료 시점인 52주 후에도 adalimumab과 비교하여 유의한 개선을 보였다. 환자들이 느끼는 극심한 피로감 및 관절통증에 있어서도 투여 21일 및 28일 시점에 baricitinib군이 adalimumab군 대비하여 유의한 개선을 보였다. 

 

한편, 이 연구에서는 모든 피험자들에게 아침마다 조조 강직이 지속되는 시간과 그 정도를 기록하도록 하였다. 이를 바탕으로 양 군의 조조 강직을 분석하였는데, baricitinib 군의 조조 강직 지속 시간과 중증도가 위약군보다 의미 있게 낮으며, 투여 3-4주 시점에는 조조강직 중증도가 adalimumab군 대비하여 유의하게 낮았다. 한편, RA-BEAM 연구는 FACIT-F를 이용하여 피험자들이 느끼는 피로감을 평가하였다 Baricitinib군의 피로감이 위약군보다 빨리, 유의한 정도로 개선되었으며, adalimumab군과 비교하여서는 투여 20주, 28주, 52주 시점에 유의한 차이를 보였다. (그림 2)

▲ 그림 2. RA-BEAM 연구에서 baricitinib의 피로감 개선 효과.     © 후생신보

 

피험자들의 건강상태를 평가하는 SF-36중, 신체상태를 반영하는 physical component score 평가 결과를 보면, 연구 시작 4주 만에 baricitinib군이 adalimumab군보다 유의한 개선을 보였고, 유의한 개선 효과는 52주의 전체 연구 기간 동안 지속되었다(Keystone EC, et al. Ann Rheum Dis. 2017 Nov;76(11):1853-1861). RA-BEAM 연구에서 baricitinib은 위약과 비교한 12주 ACR20 기준의 primary endpoint를 충족시켰을 뿐만 아니라 환자들이 평가하는 PRO인 신체 기능, 조조 강직, 통증, 피로감 및 삶의 질에 있어 위약군 대비 유의한 개선을 보였고, 일부 항목들은 adalimumab군과 비교하여서도 의미있는 개선을 보였다.

 

Baricitinib 장기연장연구 (용량 감량, 장기안전성 평가)

Baricitinib의 3상 임상 연구는 RA-BEGIN 연구, RA-BEAM 연구, RA-BUILD 연구, RA-BEACON 연구가 있으며, 이 연구들에 대한 장기 연장 연구(long-term extension)인 RA-BEYOND 연구가 현재 진행 중이다. RA-BEYOND 연구에 참여한 환자 중 잘 조절되고 있는 RA 환자를 대상으로 baricitinib 용량 감량시의 효과를 전향적으로 분석한 연구 결과가 발표된 바 있어, 그 결과를 간략히 정리해본다(Takeuchi T, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78(2):171-178). 

 

이 연구는 7년 동안 진행될 예정이며, baricitinib 3상 임상 연구 4건에 참여했던 피험자 중 baricitinib 4mg을 15개월 이상 투여하고 sustained disease control 상태가 3개월 이상 유지되는 환자들을 RA-BEYOND 연구의 피험자로 선정하였다. 선정된 피험자들은 baricitinib 4mg을 유지하는 군 또는 2mg으로 감량하는 군으로 다시 무작위 배정되었다. ‘Sustained disease control’은 CDAI score 10점 이하인 LDA(low disease activity) 또는 관해(CDAI 2.8 이하)로 정의하였다. 연구 과정에서 관해 상태를 벗어나거나 질병 활성도가 증가하는 피험자에게는 구급 치료(rescue)를 허용하였다. 최종적으로 선정된 피험자 865명이 RA-BEYOND 연구에 참여하였고, RA-BEAM 연구에 참여했던 피험자가 514명으로 가장 많았다. 선정된 피험자들은 전형적인 RA 환자의 특징을 갖고 있었다. 평균 유병 기간은 9년이었고 APCA 양성율과 RF 양성율은 80% 정도 되었고, steroid를 함께 투여하고 있는 비율은 50% 미만이었다. 

 

연구 결과, CDAI, SDAI로 평가한 질병 활성도는 2mg 감량군이 4mg 유지군보다 의미 있게 증가하였고, DAS28-hsCRP, DAS28-ESR도 같은 양상을 보였다. 따라서 baricitinib 2mg으로 감량하면 질병 활성도가 다시 증가하거나 관해 상태를 벗어날 가능성이 더 높다고 할 수 있다. (그림 3)

▲ 그림 3. RA-BEYOND 연구에서 baricitinib 감량에 따른 질병 활성도 증가.     © 후생신보

 

또한 연구 기간 동안 질병 활성도가 증가하여 구급 치료를 필요로 했던 피험자 비율도 baricitinib 2mg 감량군이 높았고(4mg: 10% vs. 2mg: 18%), 환자들에게 다시 baricitinib 4mg을 투여하면 질병 활성도가 감소하였다. 48주 동안 보고된 이상반응을 분석한 결과, 흥미롭게도 이상반응으로 인한 중단율은 baricitinib 4mg보다 2mg 감량군이 더 높았다. 

본 전향적 연구결과를 보면, baricitinib 4mg이 2mg보다 환자의 안정적인 상태를 유지시키는 데 더 효과적임을 알 수 있다. LDA나 관해가 유지되는 환자의 경우 Baricitinib 2mg으로 감량한 뒤에도 낮은 질병 활성도나 관해 상태가 유지되는 편이나, 감량 후 질병 활성도가 다시 증가하더라도 4mg으로 증량하면 LDA나 관해에 다시 도달할 수 있었다.

 

현재까지 진행된 1~3상 임상 연구를 종합하여 baricitinib의 5.5년 간 안전성 자료를 분석한 결과도 발표되었다(Smolen JS, et al. J Rheumatol. 2019 Jan;46(1):7-18). 분석 대상 전체 피험자는 약 3,500명이다. 1년 간 환자 100명 당 중증 감염(serious infection) 환자 수는 2.9명이었다. 중요한 점은 이 비율은 baricitinib 투여 기간이 길어질수록 증가하지 않았다는 것이다. Herpes zoster 감염율은 1년 간 환자 100명 당 3.2명이었고, 이 역시 baricitinib 투여 기간에 비례하여 증가하지 않았다. 단, Herpes zoster 감염율은 연구 지역 별로 다소 차이를 보였다. 유럽에 비해 일본을 비롯한 아시아 지역의 Herpes zoster 감염율이 훨씬 높았으므로 Herpes zoster 감염에 더욱 주의할 필요가 있다. 6년 간의 추적 관찰 결과, Herpes zoster 감염은 대부분 경증~중등도였고, multidermatomal Herpes zoster 감염율은 1% 미만(0.6%)였다(Presented at ACR, 2018). 한편, RA 환자의 VTE(venous thromboembolism) 발생율은 RA를 앓고 있지 않은 사람에 비해 2~3배 높다고 알려져 있다(Arth ritis Care Res 2013, Eur Heart J 2017, Ann Rheum Dis 2014, Thromb Haemost 2009).

 

Sentinel data와 Truven data에서 보고된 RA 환자의 VTE 발생율은 이미 발표된 문헌 자료의 범위 내에 있었다. baricitinib 임상결과를 분석해보면, VTE 발생에 영향을 미치는 요인으로는 연령, BMI, VTE 과거력, COX-2 inhibitor 투여 여부였다. 따라서 baricitinib 투여 전 환자의 DVT나 PE에 대한 과거력을 반드시 확인해야 하고, 특히 BMI가 높은 환자는 VTE 발생 가능성을 반드시 염두에 두어야 한다. Baricitinib 투여에 따른 VTE 발생율은 연간 환자 100명 당 0.53명이며, 이는 이미 보고된 문헌 자료와 크게 다르지 않다. VTE 발생률은 길게 투여한다고 해서 그 발생율이 증가하지 않았다. 대부분의 환자는 VTE 재발 없이 baricitinib 투여를 계속할 수 있었고, 재발한 환자 2명도 처음 VTE가 발생하고 1~2년 후에 재발하였다. 특히, DVT/PE 과거력이 있거나 고령, BMI가 높은 환자, COX-2 inhibitor를 함께 투여 중인 환자는 주의해야 한다. Baricitinib과 DVT/PE 사이의 명백한 인과 관계는 아직 밝혀져 있지 않지만, 그 가능성을 완전히 배제하기는 어렵다. VTE는 매우 중대한 이상반응이므로 baricitinib의 허가사항(제품정보)에도 포함되어 있다. 이에 대한 레지스트리 연구를 진행 중이다. 아직 RCT 연구만큼 충분한 피험자를 확보하지는 못했으나 추후 결과 분석이 완료되면 이를 공유하도록 하겠다. 

 

결론 및 요약

Baricitinib은 3상 임상 연구에서 clinical outcome뿐만 아니라 환자가 느끼는 조조 강직, 피로감, 통증, 삶의 질 등의 PROs도 의미 있게 개선시켰다. Baricitinib은 투여 1~2주 이내에 빠른 치료 반응을 기대할 수 있다. 2017년 독일에서 baricitinib이 발매된 이후 baricitinib을 투여 받은 많은 환자들의 실제 임상 자료를 종합할 때 baricitinib의 유효성과 안전성을 재차 확인할 수 있었다. 2019년 Rheumatology에는 JAK inhibitor가 RA를 비롯한 자가 면역 질환의 치료 패러다임을 바꿀 수 있을 것이라는 의미 있는 review 논문이(Yoshiya Tanaka. Rheumatology. 2019;58(suppl1):i1–i3) 발표되었음을 알려드리며 강의를 마친다.  

 

< Q & A >

Q : anti-phospholipid syndrome 환자에서 VTE 위험이 더 증가하는가?

 

Rieke Alten 교수 : 그 둘 사이의 상관 관계는 아직 명확하지 않다. 그러나 RA 환자의 anti-phospholipid syndrome 여부는 기본적으로 확인한다(regular check). 특히, 경구 피임약을 복용 중인 젊은 여성은 VTE를 더욱 주의해야 한다. 

닉네임 패스워드 도배방지 숫자 입력
내용
기사 내용과 관련이 없는 글, 욕설을 사용하는 등 타인의 명예를 훼손하는 글은 관리자에 의해 예고 없이 임의 삭제될 수 있으므로 주의하시기 바랍니다.
 
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고
광고