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Samil TRINGLE Expert Meeting(20181128)

TRimebutine ANd sulGLycotidE

후생신보 | 기사입력 2019/03/11 [10:58]

Samil TRINGLE Expert Meeting(20181128)

TRimebutine ANd sulGLycotidE

후생신보 | 입력 : 2019/03/11 [10:58]


글싣는순서

Topic 1  FD, IBS Overlap syndrome

좌장 : 이수택 교수(전북의대), 박찬국 교수(조선의대)

 

1. 과민성 장 증후군 (이 준 교수, 조선의대)

2. 중복 증후군의 의미와 치료 (박선영 교수, 전남의대)

 

Topic 2  공격인자를 억제하는 방어인자 증강제

좌장 : 류종선 교수(전남의대), 김현수 교수(전남의대)

 

3. H.pylori에 의한 소화성 궤양의 이해 (이완식 교수, 전남의대)

4. NSAIDs에 의한 위장관 합병증의 관리 (김상욱 교수, 전북의대)

 

Topic 1  FD, IBS Overlap syndrome

▲ 좌장 : 이수택 교수(전북의대), 박찬국 교수(조선의대)     © 후생신보

 

 

과민성 장 증후군

▲ 연자 이준 교수(조선의대)     © 후생신보

 

■ IBS의 진단 기준과 아형

과민성 장 증후군(IBS; irritable bowel syndrome)의 유병률은 대략 10% 정도로 보고되고 있다. 2017년 개정된 IBS 치료에 관한 임상 진료 지침(J Neurogastroenterol Motil, 2018)과 해외 가이드라인을 중심으로 살펴보겠다. 

2017 IBS 임상 진료 지침의 가장 큰 특징은 진단 및 치료 알고리즘을 제시한 것이다. IBS 진단 기준으로 가장 많이 활용되는 것은 Rome IV criteria이다. 3개월 이상 증상이 지속되었고, 주 1회 이상 복통이 반복되며 다음 3가지 증상 중 2가지 증상이 있어야 한다; 1. 배변(defecation)과 연관된 증상 2. 배변 회수의 변화 3. 대변 형태의 변화. 먼저 발표되었던 Rome lll criteria와 비교해 보면, ‘불편감(discomfort)’라는 모호한 기준은 삭제되었으며, 배변 횟수의 중요성이 더욱 부각되었다. 또한 ‘배변과 연관된(related to defecation)’으로 개정되었고 ‘onset’이라는 표현도 삭제되었다(Gastroenterology, 2016). 

Rome lll에서 Rome IV로 개정된 이후 IBS 진단 기준이 엄격해 짐에 따라 진단률은 다소 감소하였다. IBS는 기능성 장 질환(functional bowel disorders)의 일종이므로 기능성 변비(functional constipation; FC), 기능성 소화불량(functional dyspepsia; FD) 등과 감별해야 한다. Bloating과 distension의 증상은 유사하지만 가장 큰 차이점은 통증의 유무이며, 이를 통해 기능성 설사, 변비, IBS 등을 감별할 수 있다. 

IBS로 진단된 후에는 어떤 유형의 IBS인지 판단해야 한다. IBS 아형을 판단하는 기준은 대변의 형태이다. <그림 1>에서 보는 바와 같이 type 1,2가 25% 이상이고, type 6,7이 25% 미만일 때에는 IBS-C(constipation)으로 진단한다. 반대로 type 6,7이 25% 이상이고 type 1,2가 25% 미만이면 IBS-D(diarrhea)로 진단한다. Type 1,2,6,7이 모두 25% 이상이면 IBS-M(mixed type)이며, 이 세 가지 유형에 속하지 않는 경우에는 IBS-U(unclassified)로 간주한다. 

 

■ IBS의 비약물 요법

IBS로 진단되면 기본적인 lab 검사를 실시한다. Hb, CBC, 다른 질환과의 감별을 위한 염증 인자(ESR, CRP) 등이 권고된다. 또한 IBS의 경고 증상(alarm symptom)이 있는지 확인해야 한다. 50세 이상인데 대장암 검사를 받은 경험이 없고 최근에 대변 패턴의 변화가 있는 경우, 위장관 출혈이 있거나 야간 통증, 체중 감소, 대장암 또는 IBS 가족력이 있거나 복부에 덩어리가 만져지는 등의 증상은 경고 증상이므로 대장 내시경(colonoscopy)을 반드시 시행해야 한다(NEJM, 2017). 

2017 IBS 가이드라인에서도 대장 내시경을 권고하고 있으며, 추가적으로 현미경적 대장염(microscopic colitis)과의 감별을 위해 생검을 하도록 하였다. 대장 내시경 검사를 통해 기질적 질환(organic disease)을 배제하고 나면 FODMAP(Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides And Polyols) 식이를 포함한 생활 습관 조절을 고려할 수 있다. 

 

2011년 및 2017년 IBS 가이드라인의 가장 큰 차이점 중 하나는 식이 요법에 대한 것이다. 2011 가이드라인에서는 ‘증상을 악화시키는 음식의 제한은 IBS 치료에 도움을 줄 수 있다’고 되어 있었으나 2017 가이드라인은 FODMAP 식품을 피하도록 권고하고 있다. 

영국 영양학회에서 권장한 IBS 식이 및 생활습관조절 권고안을 보면, IBS 진단 후 바로 FODMAP 식이를 적용하기 보다는 일반적인 생활습관조절을 먼저 시도한다. 즉, 충분한 식이 섬유 및 수분을 섭취하고 지방 섭취, 카페인, 자극적인 음식은 피한다. 이 때 치료 반응이 없으면 low FODMAP 식이를 적용해 본다(J Hum Nutr Diet, 2016). 

 

영국 NICE 가이드라인도 일반적인 생활습관조절 후 증상이 호전되지 않으면 low FODMAP 식이를 권고하고 있다(BMJ, 2015). 건강한 피험자에서는 low FODMAP 식이 전후 임상 증상의 변화가 거의 없으나 IBS 환자는 IBS 증상이 유의하게 호전되었다(Gastroenterology, 2014). 따라서 FODMAP 식이가 IBS 증상 호전에 상당히 도움이 되는 것으로 보인다. <그림 2>

 

그러면, IBS 환자에게 FODMAP 식이 요법을 어떻게 적용할 것인가? 구체적인 방법이 올해 Am J Gastroenterol에 발표된 논문에 제시되었다. 

 

연구자들은 3단계 접근법을 제시하였는데, 첫 번째 단계는 high FODMAP 식품을 2~6주 간 완전히 피하는 것이다(elimination). 그 다음은 FODMAP 식품을 하나씩 추가해 보면서 어떤 식품이 IBS 증상을 유발하는지 파악한다(reintroduction). 

이를 바탕으로 환자 개개인에게 적합한 맞춤형 식단을 짤 수 있을 것이다(personalization). 모든 IBS 환자에게 FODMAP 식이를 적용시켜야 하는 것은 아니다. IBS 환자 중 식사와 관련된 증상이 두드러지는 환자, high FODMAP 식품을 많이 섭취하는 환자, 환자 본인이 원하는 경우 등에 시도해 볼 수 있다. 신체 활동도 IBS 증상 완화에 도움이 된다. 적절한 신체 활동을 통해 몸을 이완시키는 것이 좋으며, 신체 활동이 적은 환자에게는 운동을 권고한다(BMJ, 2015). 

적절한 신체 활동을 하면 IBS score를 유의하게 낮출 수 있었고, 삶의 질 향상에도 도움이 되었다. 참고로, 이 연구에서는 20~60분 정도의 유산소 운동을 주 3~5회 하도록 하였다(Am J Gastroenterol, 2011). 

 

■ IBS의 약물 요법

IBS 환자의 장 점막은 tight junction이 깨져 있기 때문에 여러 가지 염증 인자들이 통과하면서 염증 반응을 유발한다. 또한 점막 혈류가 감소하여 항상성이 유지되지 않아 다양한 임상 증상이 나타날 수 있다. IBS 약물 요법은 증상에 따른 맞춤형 치료를 기본으로 한다. 전반적인 IBS 증상에는 진경제(antispasmodic agent), rifaximin probiotics를 고려하고, 설사 증상이 두드러지면 loperamide, ramosetron을 투여할 수 있다. 

변비 증상이 있는 환자에게는 삼투성 하제(PET, lactulose), prucalopride, 팽창성 하제 등이 적절하다. 이상의 약물에 반응하지 않는다면 항우울제나 항불안제를 투여할 수 있다. 

 

Trimebutine은 효과적인 진경제이며 μ, δ, κ opioid 수용체에 작용하는 enkephalin agonist이다. 특히, 포리부틴은 국내 유일하게 100mg, 150mg 정제, 300mg 서방정, 건조 시럽 4가지 제형을 갖추고 있다. Trimebutine은 부교감 신경의 κ 수용체에 작용하여 과도한 장 운동은 억제하고 위장관 평활근에 존재하는 μ, δ 수용체에 작용하여 억제된 장 운동을 항진시키는 두 가지 작용 기전을 가지고 있다. 

 

최근에는 유산균에 대한 대중의 관심이 뜨겁다. 그러나 모든 종류의 유산균이 IBS에 도움이 되는 것은 아니며, Bifidobacterium infantis, B.animalis, L.plantarum 등이 효과적이라고 알려져 있다. 

IBS 치료를 위해 항우울제나 항불안제를 투여할 때에는 최소 용량을 취침 시 복용하도록 처방한다. TCA를 먼저 시도해 보고 효과가 충분치 않을 때에는 SSRI를 시도한다. 

이상의 약물 요법에도 반응하지 않는다면 심리 치료(psychological therapy)도 가능하다. 인지 행동 요법, 역동 정신 요법, 최면 요법 등이 IBS 치료에 도움이 될 수 있다. IBS 약물 요법을 12개월 정도 지속했음에도 치료 반응이 충분치 않을 때 심리 치료를 고려한다. 

IBS는 기능성 장 질환의 하나이다. 적절한 식이 요법과 생활 습관 조절로 증상이 조절되지 않을 때에는 증상에 따른 약물 요법을 고려하고 약물 요법에도 반응하지 않을 때에는 심리 치료도 병행할 수 있겠다. ▣

 

Q&A

■ 좌장 : Rome lll에서 Rome IV로 개정되었는데, 이에 대한 질문이나 코멘트를 부탁한다. 

 

■ A : 제 환자의 40%는 IBS 환자이다. IBS 환자들이 가장 힘들어 하는 증상은 복통이다. 복통의 원인을 찾기 위해 내시경 검사, 혈액 검사 등을 하더라도 그 원인을 찾지 못하는 경우가 많다. 이런 환자들은 IBS를 의심하고 이에 준하는 치료를 하는 것은 증상 조절에도 도움이 되고 진료 비용을 줄이는 데에도 유리하다. Rome IV에 ‘discomfort’ 용어가 삭제된 배경은 약물의 임상 연구에서 primary endpoint로 통증을 명확하게 평가하기 위함이다. 한 가지 더 언급하고 싶은 점은 IBS와 FC 등 다른 질환이 서로 중복되어 나타난다기 보다는 하나의 연속선(continuum)으로 이해해야 한다는 것이다. 즉, FC에서 IBS로 또는 IBS에서 FC로 서로 반복되어 나타날 수 있다. 많게는 IBS 환자의 1/3은 이와 같은 특성을 보인다고 보고되어 있다. 또한 IBS 환자의 30~40%는 GERD, FD, FC 등과 중복되어 발생한다. 

 

좌장 : 환자가 증상을 호소하는데 기질적인 이상이 없다면 IBS를 의심해 보아야 할 것이다. IBS 진단 시 대장 내시경 또는 조직 검사가 필요하다. 진단 방법에 대해 추가적으로 언급할 내용이 있는가?

 

A : Rome IV에서는 모든 환자들의 CBC와 CRP를 확인하도록 하였다. IBS-C와 IBS-D로 나누어서 celiac disease와 감별하기 위한 검사도 권고하였다. 대장 내시경은 필요한 환자들에게 선별적으로 시행하면 되겠다. 

 

Q : Rome criteria는 실제 임상에서 환자 진단에 적용시키기가 어려운 면이 있다. 또한 대부분의 연구들이 서양에서 진행되므로 우리나라 환자와는 다소 차이가 있을 수 있다. IBS 환자에게 권고되는 식이 요법도 동서양 간 많은 차이가 있다. 이를 우리나라 실정에 맞게 적절히 변경해야 할 것이다. 

 

좌장 : IBS 환자의 식이 요법에 대해 언급하실 내용이 있는지? 

 

A : 환자들도 진료 시 증상을 유발하기 쉬운 음식에 대해 많이 질문한다. 주로 증상을 유발하는 식품은 개인차가 크다. 

 

좌장 : 서양인들은 지방 섭취량과 유제품 섭취가 많아서 동양인보다 IBS가 훨씬 많은 것 같다. 다음은 약물 요법에 대해서 논의해 보자. 통증 조절을 위해 진경제나 항우울제, 항불안제 등을 투여하는데, trimebutine에 대해서는 어떻게 생각하시는지 궁금하다. 

 

Q : trimebutine은 오래 동안 비교적 안전하게 쓰이고 있는 약물이다. IBS 환자들은 trimebutine에 반응하는 환자들과 그렇지 않은 환자들로 나눌 수 있다. Trimebutine은 주로 어떤 특징을 가진 IBS 환자들에게 효과적인가? 

 

A : IBS-C 및 IBS-M 환자들에게 효과적인 것 같다.

 

A : 정확하게 구분하기 힘든 유형의 IBS 환자들은 설사가 있다고 호소하지만 변비가 동반되는 경우도 많다. 이와 같은 IBS-M 환자들에서 trimebutine이 효과적이라고 본다. 중복 증후군 환자가 실제 임상에서 매우 흔한데, 상부 위장관에 작용하는 약물과 하부 위장관에 작용하는 약물을 함께 처방하면 삭감될 가능성이 크다. 위장관 운동 촉진제(prokinetics)는 주로 상부 위장관에만 작용하는데, trimebutine은 상부 위장관 운동은 촉진하면서도 하부 위장관에서는 통증을 조절하는 효과가 있다. 따라서 IBS와 FD가 중복된 환자에게 도움이 될 수 있다.

 

A : TCA나 SSRI와 같은 항우울제는 내장 과민증(visceral hypersensitivity)이 의심되는 환자의 증상 조절에 효과적이다. 증상이 계속 재발되면 환자의 삶의 질이 저하되고, 40~60대 여성들은 암을 우려하는 경우도 많으므로 이 질환에 대해 충분한 설명을 해주는 것이 중요하다. 

 

A : IBS-D 환자에게 약을 처방한 후 오히려 변비가 생겼다고 호소하는 경우가 간혹 있다. 설사가 아주 두드러진다면 상관 괜찮은데, IBS-M과 같이 설사와 변비가 교차로 발생하는 경우에는 약물 투여 후 반대 증상이 심해지기도 한다. 특히, SSRI는 변비를 유발할 수 있으므로 주의해야 한다. ▣

 

 

중복 증후군의 의미와 치료

▲ 연자 박선영 교수(전남의대)     © 후생신보

 

증례소개로 발표를 시작하겠다. 59 세 여자환자로 소화불량과 목 이물감으로 내원하였다. 

환자는 1년 전 자주 체하는 듯한 소화불량이 지속되어 담낭염으로 진단받고 수술한 과거력이 있었다. 평소의 주 1회의 배변을 하였고, 1주일이 지나도 배변이 안되면 관장을 하기도 하였다. 

또한 변을 보지 못하면 소화 불량과 목 이물감이 더 심해지는 것 같다고 하였다. 기질적 원인을 배제하기 위해 시행한 혈액학적 검사, 위내시경 검사, 대장 내시경 검사, 복부 CT 에서 이상 소견이 없어 변비와 소화불량이 같이 있는 중복 증후군 혹은 변비로 인한 상부 위장관 증상의 악화로 보고 우선적으로 변비 치료를 시작한 후 자가배변 횟수 증가 후 소화불량 및 목 이물감도 호전되어 현재 외래 추적 관찰 중이다. 오늘 발표는 중복 증후군의 역학 자료와 발병 기전, 치료 전략 등을 차례로 살펴보겠다. 

 

중복증후군, 얼마나 흔한가?

증상을 중심으로 하는 Rome criteria는 실제 임상에서 환자의 진단에 적용하기에는 제한점이 있다. 설문을 통해 기질적 원인과 소화관 운동 질환을 감별하기에는 민감도와 특이도가 낮고, 여러 기능성 위장 질환들이 중복되어 나타나는 경우도 있을 뿐 아니라 섬유근통이나 만성피로증후군과 같은 소화기질환이 아닌 다른 질환과 중복되어 나타나는 경우가 많기 때문이다. 

여러 연구에서 소화불량증 환자 15~35%에서 과민성 장증후군이나 위식도역류질환을 갖고 있다고 보고되고 있으며, 국내의 다기관 연구에서는 만성 변비 환자의 약 35%에서 중복 증후군을 갖고 있는 것으로 보고하고 있다.

 

중복증후군의 발병기전

중복 증후군의 발병 기전은 매우 다양하다과민성 장 증후군 환자와 소화불량증 환자에서 볼 수있는 병태 생리가 서로 중복되는데, 그 기전으로 내장 과민증<그림 1>, 위장관 운동 장애(gastrointestinal dysmotility), 유전적 요인, 장내 세균의 변화, 음식으로 인한 fermentation 정도, 정신과적 동반 질환 등이 알려져 있다. 

 

■ 중복증후군이 임상적으로 미치는 영향과 치료

중복 증후군 환자들은 하나의 기능성 위장 질환을 갖고 있는 환자들 보다 증상이 빈번하게 발생하고 그 정도가 심하며 강박, 우울, 불안, 삶의 질 저하, 수면의 질 저하 등이 동반되어 있는 경우가 많다고 보고되고 있다. 

이런 환자들을 치료하기 위한 분명한 가이드라인이나 합의는 없지만, 자세한 병력 청취와 여러 정신 사화학적 신체 기반을 토대로 한 평가를 통해 여러 증상들 중에서 가장 우세한 병리 기전을 고려하여 치료를 할 수 있겠다. 

약제 선택에 있어 공통계열약제들 (prokinetics, visceral analgesics, psychoactive agents)이 효과적일 수 있으며 단독 혹은 복합 요법으로 사용할 수 있다. 

이 중 트리메부틴 (trimebutine)의 경우 위 운동은 촉진하면서 항진된 장 운동은 정상화 시켜주는 이중 작용 기전을 갖고 있어<그림 2> 소화불량증과 과민성 장증후군의 복합 증후군 환자에서 도움이 될 수도 있겠다. ▣



Q&A 

좌장 : 기능성 소화기 질환을 진단할 때에는 기질적인 이상이 없음을 확인하는 것이 우선되어야 할 것이다. 기질적 이상이 없다면 중복 증후군과 관계가 있는지 살펴보고, 원인을 생각해 보고 그에 따른 적절한 치료 전략을 수립해야 한다. 중복 증후군 환자 중 간혹 섬유 근육통(fibromyalgia)을 호소하는 환자들이 있다. 이런 환자들은 근육통 외에도 아주 다양한 증상을 동반한다. 

 

A : 섬유근육통과 비뇨기계의 과민증, 두통, IBS 등이 함께 나타나는 경우가 많다. 이런 증상의 발생에는 심리적인 요인이 관여하는 것으로 생각된다. 또한부인과에서 루푸 제거술이나 자궁 절제술을 받은 환자에서 기능성 소화기 질환이 많이 동반되므로 소화기 내과와 적절한 협진이 필요하다. 

 

A : 입에서부터 식도, 위, 장에 이르기까지 각각 독립된 기관이 아니라 모두 연결되어 있기 때문에 중복 증후군이 쉽게 발생할 수 있다고 생각한다. 구체적으로 어떤 질환이 중복되어 있는가를 파악하는 것도 중요하지만, 환자 개개인 고유의 증상이기 때문에 맞춤형 치료를 제공할 필요가 있다.

 

A : 최근 발표된 연구에 따르면, 섬유근육통과 IBS가 중복되면 증상이 훨씬 심해진다고 한다. 그런 환자들은 장 내 유해균의 과잉 증식이 두드러졌고, 유산균을 투여하여 이를 개선시키자 증상도 크게 개선되었다. 장 내 세균총과 임상 증상과의 분명한 상관 관계가 있는 것으로 보인다. 말씀하신 사례 환자의 경우 급성 담낭염으로 담낭 절제술을 받았으므로 담즙이 계속해서 흘러내렸기 때문에 여러 가지 증상을 유발했을 가능성이 있다. 또한 담낭 절제술을 받은 일부 환자에서 장 내 담즙이 위로 역류하여(enterogastric bile reflux) 여러 가지 문제가 생기기도 한다. 최근에는 담즙이 장 내 세균총과의 상관 관계가 있다는 보고가 있다. 

 

A : 일차성 담즙이 은 장 내 세균총에 의해 이차성 담즙으로 전환이 되므로, 세균총의 변화는 담즙의 조성에도 영향을 미칠 수 있고, 이로 인해 임상 증상을 비롯하여 소화기 질환과 밀접한 관련이 있을 것으로 생각하나 이에 대해서는 아직 연구가 충분치 않다. 

 

좌장 : 다양한 중복 증후군의 원인에 대해 더 많은 연구가 진행되어 치료에 기여할 수 있기를 기대한다. ▣

 

 

Topic 2  공격인자를 억제하는 방어인자 증강제

▲ 좌장 : 류종선 교수(전남의대), 김현수 교수(전남의대)     © 후생신보

 

 

H.pylori에 의한 소화성 궤양의 이해

▲ 연자 이완식 교수(전남의대)     © 후생신보

 

H.pylori는어떤세균인가?

H.pylori와 위 암의 상관 관계가 밝혀지기 훨씬 전부터 소화성 궤양과 연관되어 있음이 알려져 있었다. H.pylori에 감염되면 급성기를 지나 만성으로 진행되는데, 이 때 대부분의 환자들은 증상을 나타내지 않는다. 

H.pylori가 유문부쪽에 자리 잡으면 위산의 과분비를 일으켜 소화성 궤양을 유발하고, 체부에 감염되어 오랜기간 동안 점막의 위축(atrophy)를 일으키면 위암으로 진행될 위험이 높아진다고 할 수 있다. 그러나 H.pylori에 감염된 모든 사람들이 소화성 질환을 일으키는 것은 아니다. H.pylori의 감염경로는 아직도 확실히 밝혀져 있지 않으나 주로 경구로 감염된다고 알려져 있다. 

 

우리나라 특유의 국물을 함께 떠 먹는 등 비위생적인 습관에 의해 H.pylori가 감염될 위험이 있다. 현재 우리나라의 H.pylori 감염률은 대략 전 인구의 50% 정도로 보고되고 있다. H.pylori가 위 내에서 증식하기 위해서는 우선 위 벽에 부착해야 하는데, 이 과정에서 H.pylori는 각종 물질을 분비하여 위 점막을 손상시킨다. 아울러, H.pylori는 담즙이나 위산, pepsin 등과 함께 중요한 위 점막 공격 인자이다. 

 

약 20년 전에는 소화성 궤양의 2/3 정도가 H.pylori에 의한 것이었으나, 최근에는 적극적인 제균 요법으로 인해 H.pylori에 의한 궤양은 많이 감소하였다. 반면, NSAID에 의한 궤양이 크게 증가하였다. 

H.pylori는 1982년 Marshall과 Warren에 의해 발견되었고, 두 사람은 2005년 노벨상을 받았다. H.pylori는 Gram 음성 간균이며, flagella를 가지고 있어서 이동이 가능하다. Acid를 중화시키는 mucinase를 분비하며 위 점막 세포에 파고들기 위한 Type IV secretion system을 갖고 있다. 특히, 우리나라 사람들은 CagA가 발현된 H.pylori 감염율이 높아서 위 암 발생률이 높다고 알려져 있다. 위 점막에 부착한 H.pylori는 점액 분비를 억제하고 점액층을 파괴하는 것 자체가 방어 인자를 파괴하는 것이므로 궤양 발생 위험을 높인다. 

 

아울러, H.pylori는 세포 내에 침투하여 염증 반응을 유발하는 cytokine을 증가시키고 세포 분화에도 영향을 미친다. 감염 초기에는 주로 antrum쪽에 자리잡지만 시간이 지날수록 위 근위부로 점차 이동한다. H.pylori에 의한 위축이 다 진행된 후에 해당 부위에 대한 조직 검사를 하면 H.pylori가 검출되지 않을 수 있다. 균은 없지만 균에 의한 위축은 남아 있는 상태이며, 그 자체가 암 발생 위험을 증가시킨다. 

 

H.pylori 제균 요법

2013년 개정된 국내 H.pylori 감염 임상 진료 지침을 살펴보자(Korean J Gastroenterol, 2013). 1차 제균 요법은 PPI, amoxicillin, clarithromycin을 포함한 3제 요법이다. 그러나 clarithromycin 내성이 있는 경우에는 2차 요법을 1차 요법으로 대체할 수 있도록 하였다. 

2차 요법으로 투여하는 bismuth는 H.pylori를 효과적으로 억제하며, 2차 요법에서는 1차 요법에서 투여하지 않았던 항생제 2가지를 포함한다. 1차 요법 시 제균율은 2003년~2012년 사이 감소하는 추세를 보이고 있다. 의미 있는 1차 요법은 제균율이 80% 이상은 되어야 하는데, 우리나라의 1차 요법은 제균율 면에서 다소 부합하지 않는다. 치료 순응도는 제균율에 영향을 미치는 중요한 요인이다. 감수성이 있는 항생제를 투여할 때와 감수성이 없는 항생제를 투여할 때 제균율은 큰 차이를 보인다. 즉, 내성이 있는 항생제를 투여하면 제균율이 현저히 감소한다. 또한 최근에 H.pylori 제균 요법을 받았던 병력이 있는 환자들의 2차 요법에 의한 제균율은 그렇지 않은 환자보다 더 낮다. 

동아시아 지역의 24개국에서 시행된 메타 분석 자료를 보면 이 지역의 clarithromycin 내성률은 점차 증가하는 추세이다(Lancet Gastroenterol Hepatol, 2017). 

우리나라 역시 clarithromycin 내성이 증가하고 있고 metronidazole 내성율도 높다. 또한 3차 제균 요법에 쓰이는 levofloxacin에 대한 내성도 증가하고 있다(Ann Lab Med, 2013). <그림 1>

 

소화성궤양치료제로서 sulglycotide

위 점막 보호 장벽은 상피 상부(pre-epithelial), 상피(epithelial), 상피 하부(sub-epithelial) 3개의 해부학적, 생리적 기능 단계로 구성되어 있다. 효과적인 점막 보호제는 이 3가지 층에 모두 작용할 수 있으면 이상적이다. 

즉, 방어 요인이 많을수록 점막을 보호하는 데 더 효과적일 것이다. 소화성 궤양 치료에는 H2-blocker나 PPI, misoprostol, 다양한 점막 보호제가 이용될 수 있다. Sulglycotide, rebamipide와 같은 점막 보호제는 주로 상피 상부 단계의 방어를 강화시켜준다. 

Sulglycotide는 glycoprotein의 일종으로 분자량이 상당히 큰 약물이다. 전신적으로 흡수되지 않고 위 점막에만 작용하며, 인체의 mucin과 유사한 구조를 가지고 있어서 점막 구성물질로 작용한다. 

전신 흡수가 없으므로 간 장애, 신 장애를 유발하지 않으며 약물 상호 작용도 거의 없다. Sulglycotide는 prostaglandin 생성을 촉진하고 bicarbonate를 증가시켜 위 점막을 보호할 뿐만 아니라 H.pylori의집락형성을억제하는작용을갖고있다는연구결과가있다.(Gen Pharmacol, 1993). 또한 H.pylori의 치료에 있어 항생제와 sulglycotide를 함께 투여하면 항생제 MIC가 유의하게 감소하여 적은 농도에서도 작용을 나타내었다(Biochemistry and Molecular biology international, 1995). 

 

결론 및 요약

H.pylori는 위 벽에 부착하여 집락을 형성하고, 세포 수준에서 염증 반응을 유발하여 소화성 궤양,위암을 위시한 다양한 소화기 질환을 유발한다. 따라서 H.pylori를 진단하고 치료하는 것은 소화성 궤양을 예방하고 위암의 위험요인을 제거하는 근본적인 방침이 될 수 있다. Sulglycotide를 비롯한 점막 보호제는 위 점막을 효과적으로 보호하고 H.pylori를 억제하는 데 도움이 될 수 있겠다. ▣

 

Q&A

좌장 : H.pylori에 의한 소화성 궤양은 줄고 NSAID에 의한 궤양은 증가하고 있다고 하셨는데, 사실 특별한 원인이 없는 특발성 궤양도 증가하는 추세이다. H.pylori 제균율에 가장 큰 영향을 미치는 요인은 clarithromycin 내성률이다. 광주 지역의 내성률은 약 17% 정도였으나 최근에는 더 늘고 있는 것 같다. 서울대 병원 자료에 따르면, clarithromycin 내성률은 23% 정도로 더 높은 실정이다. 이런 상황에서는 1차 제균 요법인 3제 요법의 효과가 떨어질 수 있다. 방어 인자를 증가시키는 점막 보호제는 제균 요법의 효과를 높이는 데 도움이 될 것이다. 

 

A : 최근에는 NSAID에 의한 소화성 궤양 환자가 많은데, NSAID 투여를 중단하기 어려운 상황에서 sulglycotide와 같은 점막 보호제를 병용하고 있다. 

 

좌장 : 방어 인자 증강제는 주로 일본에서 개발되었다. 서양에 비해 일본에서 점막 보호제를 중요하게 여겼던 이유 중 하나는 H.pylori 감염율이 더 높았기 때문이다. H.pylori는 위 점막을 손상시키고 염증 반응을 유발시키므로 공격 인자만 줄이는 것 보다는 방어 인자도 증강시켜야 더 효과적일 것이다. 이에 대한 연구가 일본에서 활발하게 진행되었고 다양한 점막 보호제가 개발되었다. 더 나아가 PPI가 하부 위장관 궤양을 더 악화시킬 수 있음이 알려짐에 따라 점막 보호제의 중요성이 더 부각되고 있다. 

 

■ A : H.pylori 제균에 실패한 경우 2차, 3차 제균을 계속 진행해야 하는지 고민될 때가 있다. 

 

■ A : 1차, 2차 요법에도 제균치료가 실패하면 원인질환과 환자의 상황에 따라 개인별로 3차 및 그 이상의 치료를 선택할 수 있다. 치료의 필요성은 임상상황에 따라 달라지므로 꼭 제균이 필요한 경우에는 균주의 배양을 통한 항생제 감수성 검사 후 적합한 약제를 선택하는 방법이 있겠다. 경우에 땨라서는 3차 제균까지 실패하면 더 이상 시도하지 않고 2년 마다 내시경 검사로 추적 관찰을 하면서 위암에 대한 점막 위험도 평가와 감시를 할 수 있다. 제균치료를 하는데 있어서 부작용이나 순응도의 측면이 강한 경우 개개 환자에게 너무 부담이 되어서는 안 될 것이다. 그러나 소화성 궤양 출혈이 반복되고 NSAID도 계속 복용해야 하는 상황이라면 위험 요인을 줄이기 위해 H.pylori 제균을 꼭 해야 한다고 생각한다. 

 

■ A : sulglycotide에 대한 기초 연구를 보면, EGF를 증가시키고 점막층을 강화시키고 점막 혈류를 증가시키는 등의 다양한 작용이 보고되어 있다. 이와 같은 작용은 NSAID에 의한 궤양이나 항혈소판제를 복용해야 하는 환자들의 소화성 궤양을 예방하는 데에도 도움이 될 것이다. ▣

 

 

NSAIDs에 의한 위장관 합병증의 관리

▲ 연자 김상욱 교수(전북의대)     ©후생신보

 

지난 월요일 내시경 검사를 받았던 환자 사례를 말씀 드린다. 이 환자는 신 질환을 앓고 있는데 NSAIDs를 장기 복용 중이었다. 빈혈이 있어서 저에게 내시경 검사가 의뢰 되었는데, 대장에서 암이 확인되었다. 

여러 가지 경고 증상이 있는 환자들은 적극적인 내시경 검사를 하는 것이 바람직할 것이다. 오늘 제 강의는 NSAIDs에 의한 소화성 궤양의 발병 기전과 임상적 증상, 진단 방법 및 치료에 대해 차례로 살펴보겠다.

 

NSAIDs에 의한 점막 손상 기전

NSAIDs는 전 세계적으로 가장 많이 쓰이는 약물 중 하나이다. NSAIDs 투여 시 소화성 궤양이 발생할 수 있으므로 PPI를 함께 처방한다. 그러나 PPI를 함께 투여하면 소장을 비롯한 하부 소화기의 궤양은 더 증가할 수 있으므로 주의해야 한다. NSAIDs는 그 자체가 위 점막을 자극하고 허혈(ischemia)을 유발하며 점막을 보호하는 bicarbonate나 prostaglandin 생성을 저해한다. 

 

구체적으로는 NSAIDs가 COX-1를 저해하여 위 점막과 신장 보호 효과가 있는 PGE2 생성을 감소시키는 것이므로 COX-2에 선택적으로 작용하는 NSAIDs를 투여하는 것이 도움이 될 수 있다. 스페인에서 진행된 연구에 따르면, NSAIDs에 의한 천공이나 출혈 등 상부 위장관 장애는 감소하고 있으나 하부 위장관 장애는 증가하고 있다(Rheumatology, 2010). 또한 2중 항혈소판 요법과 PPI를 함께 복용하는 환자들은 하부 위장관 장애 발생률이 상부 위장관 장애보다 더 높다고 한다(Heart, 2012). 

 

사실 NSAIDs를 복용하는 환자의 절반 이상은 소장 점막 손상이 관찰된다(Digestion, 2010). NSAIDs는 COX-1을 저해하여 위 점막과 신장을 보호하는 PGE2 합성을 저해하는 기전뿐만 아니라 소장 점막의 투과성(permeability)를 증가시켜 bacterial toxin에 의한 점막 손상을 촉진한다. 또한 NSAIDs와 함께 투여하는 PPI에 의해 장내 세균총의 불균형(dysbiosis)이 유발될 수 있다. 

 

이와 같은 기전으로 NSAIDs는 장병증(enteropathy)을 증가시킨다. COX-2 inhibitor를 장기 복용한 경우 PG level이 정상임에도 불구하고 소화성 궤양이 발생한다. 따라서 NSAIDs에 의한 소화성 궤양 발생에는 PG 뿐만 아니라 다른 발병 기전도 작용함을 추측해 볼 수 있다. 

 

한 가지 원인으로 장내 세균총의 역할이 주목 받고 있다. 동물 실험에서 NSAIDs를 투여한 랫트(rat)는 Gram(-) 균이 증가하였는데, Gram(-) 균이 없는 랫트는 소화성 궤양이 잘 발생하지 않는다. Gram(+) 균이 많은 동물은 소화성 궤양이 발생하지 않는다. 

한편, 동물 실험에서 PPI와 NSAIDs, COX-2 inhibitor를 함께 투여하면 소화성 궤양과 출혈이 더욱 증가하였다. 이 때 실험 동물의 장 내에는 Gram(+) 균이 유의하게 감소한 상태였으며, Gram(+) 균을 더 투여하자 궤양과 출혈을 줄일 수 있었다. 따라서 장 내 세균총의 불균형을 조절할 수 있는 항생제나 유산균제제 등이 NSAIDs로 인한 장병증 감소에 도움이 될 것이라 생각된다. 

 

PPI는 NSAIDs의 장병증에 어떤 영향을 미치는가?

NSAIDs에 의한 장병증 감소에 도움이 되는 약물을 살펴보자. 먼저, misoprostol과 rebamipide과 같은 점막 보호제가 있고, 유해균을 제거하는 rifaximin, metronidazole 등의 항생제, Lactobacillus를 비롯한 Gram(+) 균을 포함한 유산균 제제도 유익하다. 이 외에도 geranylgeranylacetone, irsogladine 도 효과가 있는 것으로 알려져 있다(Curr Opin Gastroenterol, 2018). 

 

2011년 Gastroenterology에 발표된 논문은 naproxen을 단독 투여할 때와 naproxen을 omeprazole 또는 lansoprazole과 함께 투여할 때 소장에 미치는 영향을 비교한 동물 실험 결과이다. 이 연구에 따르면, naproxen과 PPI를 함께 투여할 때 hematocrit이 더 많이 감소하였고 Enterobacter와 같은 Gram(+) 균이 유의하게 감소하였다. 이 때 Gram(+) 균을 투여하자 이와 같은 소장의 변화가 회복되는 것을 확인할 수 있었다. 참고로, PPI 투여 시 위 내 pH가 증가함에 따라 SIBO가 유발될 수 있음이 메타 분석을 통해 입증된 바 있다(Clin Gastroenterol Hepatol, 2013). 

 

비슷한 연구 결과가 2015년 Clin Gastroenterol Hepatol에도 발표되었다. 이 연구는 57명의 건강한 피험자를 대상으로 한 전향적 RCT 연구였다. 피험자들에게 celecoxib 200mg 또는 celecoxib 200mg/rabeprazole을 2주 간 투여하여 장 내에 어떤 변화가 나타나는지 캡슐 내시경 검사로 비교하였다. 연구 결과, celecoxib와 rabeprazole을 함께 투여한 군의 장 점막 손상이 celecoxib 단독 투여군에 비해 유의하게 많았다.  <그림 1>

 

NSAIDs에 의한 장병증은 NSAIDs를 복용하고 있고 항생제는 복용 중이지 않으며, 조직 병리 검사에서 혈관염 등은 관찰되지 않을 때, NSAIDs 중단 후 증상이 호전될 때 진단할 수 있다. 60세 이상 고령이거나 NSAIDs와 steroid를 함께 복용해야 하는 환자들은 특히 주의해야 한다. 

소장은 대장이나 위에 비해 접근하기가 어려운 편이다. 소장 검사에 활용할 수 있는 검사 방법으로는 VCE(video capsule endoscopy)와 소장 내시경(small bowel enteroscopy), CT enterography, MR enterography 등이 있다. 

실제 임상 사례도 몇 가지 살펴보겠다. 뇌혈관 질환 과거력이 있는 72세 남자 환자가 aspirin과 clopidogrel, PPI 복용 중 혈변과 복통을 호소하였다. 내시경 검사에서 소장 내 출혈과 병변이 확인되었다. 

두 번째 환자는 무릎 통증 때문에 2달 동안 NSAIDs와 PPI를 복용한 54세 여자 환자이다. 이 환자 역시 혈변과 복통으로 내원하였는데, 내시경 검사에서 위 점막은 정상이었으나 소장에서 심한 출혈이 확인되었다. 

다음 환자는 NSAIDs와 steroid를 함께 복용 중인 64세 여자 환자이다. NSAIDs를 장기 복용 중이었으며, 만성적인 속쓰림과 하복부 통증으로 내시경 검사를 받았다. 소장 내벽이 두꺼워지고 궤양이 관찰되었다. 

 

NSAIDs의 장병증 예방을 위한 sulglycotide

Sulglycotide는 mucin과 유사한 구조를 지니고 있어서 점액을 보충하고 점액 분비를 증가시킨다. 또한 점막을 보호하는 bicarbonate와 PGE2를 증가시킨다. 

NSAIDs를 투여 중인 류마티스 질환 환자에서 sulglycotide는 위십이지장 점막 손상 예방 효과가 입증된 바 있다(Scand J Gastroenterol, 1993). Sulglycotide가 소장 점막에 미치는 영향에 대한 연구는 다소 부족하므로 이에 대한 연구도 진행되었으면 한다. ▣

 

Q&A

좌장 : 고령 인구가 크게 증가함에 다라 NSAIDs에 의한 소화기 합병증 발생률도 증가하고 있다. 예전에는 NSAIDs 투여에 따른 위병증(gastropathy)에 주로 초점이 맞춰져 있었으나 최근에는 장병증에 대한 우려도 증가하였다. 사실 NSAIDs에 의한 위병증은 위산 분비와는 무관하고 PGE2 생성 저하 등이 원인이다. 그러나 PGE2를 공급하는 요법의 효과가 제한적이므로 그 대신 PPI를 투여한다고 볼 수 있다. 최근에는 소화기내과뿐만 아니라 다양한 영역에서 PPI 처방이 증가하는 추세이므로 장병증이 더욱 증가하지 않을까 우려된다. 

 

■ A : IBS를 앓고 있는 젊은 남자 환자가 캡슐 내시경 검사에서 소장 병변이 확인되어 증례를 보고한 사례가 있었다. IBS 환자도 소장 병변 가능성을 고려해야 할 것 같다. 

 

■ A : 우리나라에서 품목 허가를 받은 NSAIDs가 몇 가지나 되는지 조사해 본적이 있는데, 대략 1,290개나 되었다. 그 많은 NSAIDs 중에 어떤 약물을 선택하느냐도 NSAIDs에 의한 소화기 장애에 영향을 미칠 것이다. COX-2 inhibitor는 대체로 비싸고 약간의 제한이 따른다. 대부분의 의사들이 NSAIDs의 소화기 장애를 예방하기 위해 PPI를 함께 처방하는데 이후 NSAIDs에 의한 장병증이 크게 증가하였다. Rebamipide는 이에 대한 연구 자료가 발표되었으나 다른 점막 보호제는 연구 자료가 많지 않은 편이다. Sulglycotide는 위를 지나서 어느 부위까지 점막 보호 작용을 나타낼 수 있는지, 그에 대한 자료가 있는지 궁금하다. 

 

삼일 : 아직 발표된 자료는 없다. 

 

Q : 장내 세균총은 NSAIDs에 의한 장병증 뿐만 아니라 각종 암, 대사 증후군 등 상당히 많은 질병에 영향을 미친다. 이에 대해서는 어떻게 생각하시는지 궁금하다. 

 

A : NSAIDs의 장병증이 발생하는 가장 중요한 발병 기전은 장내 세균총의 불균형(dysbiosis)이다. 따라서 장내 세균총의 조성을 바꿔주는 것은 장병증 치료의 근간이라 할 수 있다. 

 

좌장 : 소화성 궤양의 치료는 공격 인자를 줄이고 방어 인자를 증강시키는 것이다. 사실 공격 인자를 줄이는 데 더 많은 중점을 두고 있으나, sulglycotide와 같이 유용한 방어 인자 증강제를 적극 활용하는 것도 도움이 될 것이다. 

 

■ A : NSAIDs 대부분이 산성을 띈다. 위 액에 있을 때는 ionized form으로 존재하는데, 중성을 띄는 세포 내로 들어가면 soluble form으로 바뀌어 미토콘드리아를 손상시킨다고 한다. 이로 인해 소장에서는 장 점막 투과성이 증가하며, 이는 NSAIDs에 의한 장 점막 손상을 더욱 악화시킨다. Sulglycotide가 이 과정에서 NSAIDs에 의한 점막 손상을 어떻게 막을 수 있을지, 이에 대한 연구도 충분히 해볼 만 하다. 한편, 기존의 NSAIDs에 비해 COX-2 inhibitor는 소화기 합병증이 적다고 알려져 있으나, 180일 정도 장기 투여하면 결국 큰 차이가 없다고 한다. 그럼에도 불구하고 NSAIDs를 중단할 수 없는 상황이라면 방어 인자를 증강시키는 약물을 투여하는 것이 효과적일 수 있다. 

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