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DPP-4 inhibitor로써 Anagliptin, 어떤 특징을 갖고 있는가?(20181013)
ICDM 2018 Breakfast Symposium
후생신보 기사입력  2018/11/30 [09:43]
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▲ 좌장 김용기 원장(김용기내과)     © 후생신보

 

제2형 당뇨병 치료를 위한 경구 혈당 강하제 중 가장 많이 쓰이는 약물은 DPP-4 inhibitor이다. 현재 우리나라에는 여러 가지 DPP-4 inhibitor가 각자의 장점을 내세우면서 시판 중인데, 오늘 당뇨병학회 심포지엄에서는 anagliptin를 중심으로 살펴본다. Anagliptin은 24시간 동안 혈당을 안정적으로 조절하므로 혈당 변동성 감소 효과가 우수하고, 지질 개선 효과, 신장 보호 효과 등이 타 DPP-4 inhibitor보다 우수하다. 이에 대한 최신의 연구 결과를 살펴보고, 어떤 기전으로 이와 같은 효과를 발휘하는 지에 대해서도 정리해 본다.  

 

 

 

혈당 조절 효과 이외의 anagliptin 고유의 임상적 유용성

▲ 연자 박정현 교수, 인제의대     © 후생신보

 

Anagliptin은 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 투여하도록 허가 받았고 식사와 무관하게 1일 2회 복용한다. ClCr 30mL/min 미만인 신 기능 저하 환자는 1일 1회 100mg으로 감량하고, 경증~중등도 간 기능 저하 환자는 별도의 용량 조절이 필요하지 않다. Anagliptin 투여 후 DPP-4 활성은 90% 이상 억제되며, 1일 2회 투여로 24시간 동안 유효 혈중 농도가 유지된다. 

 

Anagliptin의 주요 임상 연구와 장점

Anagliptin의 주요 임상 연구에 대해 살펴보겠다. DIANA 302 연구(Diabetes Obes Metab, 2015)에는 우리나라 환자들도 참가하였다. 이 연구의 목적은 anagliptin과 sitagliptin의 HbA1c 감소 효과를 비교하기 위함이었으며, anagliptin은 sitagliptin과 동등한 수준의 HbA1c 감소 효과를 보여주었다. 피험자 중 연구 참여 당시 HbA1c 8.0% 이상으로 혈당이 잘 조절되지 않는 피험자에 대한 sub-analysis를 진행하였다. 

 

분석 결과, 이와 같은 환자에서는 anagliptin의 HbA1c 감소 효과가 sitagliptin보다 우수하였다(-1.5% vs -1.01%). 아울러, 피험자들을 52주까지 1년 동안 추적 관찰한 연장 연구 결과, anagliptin과 sitagliptin 모두 장기적으로 안정적인 혈당 조절 효과를 나타내었다. 

 

고혈당이 발생하는 기전은 크게 2가지로 설명할 수 있다. 첫 번째는 혈당을 낮추는 insulin 기능 저하이며, 두 번째는 비정상적 혈당 증가 특히, glucagon에 의한 당 신생(gluconeogenesis)의 증가와 glycogen의 분해(glycogenolysis) 증가이다. 

 

Glucagon은 1형 및 2형 당뇨병 환자의 고혈당과 아주 밀접하게 연관되어 있다. GLP-1 agonist나 DPP-4 inhibitor를 투여하면 GLP-1의 작용을 증강시킬 수 있다. GLP-1은 췌장 β-cell 표면에 있는 GLP-1 수용체와 결합하여 insulin 분비를 촉진하며, 증가된 insulin은 다시 α-cell에서 증가된 glucagon 분비를 저해한다. 이와 같이 α-cell과 β-cell은 서로 밀접한 상호 작용을 하면서 혈당을 조절한다. 또한 최근 발표된 연구에 따르면 β-cell 뿐만 아니라 α-cell 표면에도 GLP-1 수용체가 존재하여 혈당 조절에 관여한다.

 

국내에는 현재 총 9가지의 DPP-4 inhibitor가 시판 중이며, 1일 1회 복용하는 제제와 1일 2회 복용하는 제제가 있다. 물론, 1일 1회 복용하면 환자 순응도 향상에는 유리하지만 약물의 효과에는 다소 차이가 있다. 1일 2회 복용하는 anagliptin과 1일 1회 복용하는 sitagliptin을 비교해 보자. 

 

두 약물을 아침에 복용하도록 하고, 아침 식사 후 glucagon의 혈중 농도를 측정하면 의미 있는 차이가 없다. 그러나 저녁 식후 sitagliptin 군의 glucagon 혈중 농도는 크게 증가하는데 비해 anagliptin 군은 아침 식후와 큰 차이가 없다. 즉, 저녁에 한 번 더 복용해야 하는 anagliptin이 효과적인 혈당 조절에 유리하다고 할 수 있고, 이 점이 sitagliptin과 비교할 때 anagliptin의 장점이라 생각한다. 

 

이 연구는 일본에서 진행되었는데, 일본과 유사하게 우리나라 사람들도 아침이나 점심보다는 저녁 시간에 고칼로리 음식을 많이 섭취한다. 그러나 아침에 1회 섭취하는 DPP-4 inhibitor만으로는 저녁 식후 glucagon 분비를 효과적으로 억제하기 어렵다. 

 

과거에는 HbA1c, FPG, PPG 3가지를 당뇨병의 주요 지표로 관리하였으나 최근에는 혈당 변동성(glucose fluctuation)을 반영한 MAGE의 중요성이 부각되고 있다(glucose tetrad). 이 4가지 요인은 당뇨병으로 인한 미세혈관 합병증 발생률과 밀접한 상관 관계를 가지고 있다. 

1일 2회 복용하는 anagliptin은 1일 1회 복용하는 sitagliptin에 비해 24시간 동안 혈당을 보다 안정적으로 유지시킨다는 점에서 MAGE 조절에 더 효과적이다(Jpn Pharmacol Ther, 2012). <그림 1>

 

Anagliptin은 metformin을 비롯하여 SU(sulfonylureas), TZD(thiazolidinedione), insulin, glinide 등 여러 가지 당뇨병 치료제와 병용 투여할 수 있으며, 병용 투여 시 HbA1c를 추가적으로 더 감소시켜준다. Anagliptin과 metformin을 병용 투여하면 각각을 단독 투여할 때보다 활성형 GLP-1의 농도가 2배 가까이 증가한다. 따라서 두 약물 사이에 긍정적인 상승 효과가 있음을 알 수 있다. 

 

Anagliptin의 지질 조절 효과

2018년 발표된 우리나라의 ‘Dyslipidemia Fact Sheet’에 따르면 당뇨병 환자의 이상지질혈증 유병률은 당뇨병이 없는 일반인에 비해 2.2배나 높았고, 당뇨병 환자 중 LDL-C 100mg/dL 이상인 비율이 86.6%로 매우 높았다. Anagliptin은 당뇨병 환자의 LDL-C을 낮추는 효과가 있다. 2012년 Jpn Pharmacol Ther에 발표된 논문을 보면, 연구 참여 이전 statin 투여 여부와 상관 없이 anagliptin 투여 시 LDL-C이 의미 있게 감소하였다. 또한 TG는 감소하고 HDL-C은 증가하였다. 모든 DPP-4 inhibitor가 anagliptin과 같이 LDL-C을 저하시키는 것은 아니므로 이와 같은 효과를 DPP-4 inhibitor의 class effect로 간주해서는 안 된다. 

 

그러면, anagliptin이 이와 같이 고유의 지질 개선 효과를 나타내는 기전은 무엇일까? 이는 간에서의 지질 생성 감소와 소장의 콜레스테롤 흡수 감소 두 가지 측면에서 생각해 볼 수 있다. Anagliptin은 분자 수준에서 지질 생성과 콜레스테롤 흡수를 억제하는 작용을 갖고 있다. 마우스를 이용한 동물 실험에서 보다 자세한 작용 기전을 확인할 수 있었다. 

 

Anagliptin과 sitagliptin 투여 시 간의 지질 합성 세포의 mRNA 발현을 비교해 보았는데, 이를 반영하는 SREBP-2, ACAT2, SREBP-1c 및 ACCA 발현이 anagliptin 투여 시 sitagliptin보다 유의하게 낮았다. 또한 anagliptin은 소장에서 chylomicron 형성과 콜레스테롤 흡수를 담당하는 세포의 mRNA 발현도 유의하게 억제시켰다(AASD poster, 2013). LDL-C 수용체를 제거(knock-out)시킨 마우스를 대상으로 한 동물 실험도 진행되었다. Anagliptin은 LDL-C 수용체를 제거한 마우스에서도 LDL-C과 VLDL-C을 유의하게 감소시켰다(J Diabetes Investig, 2017). Anagliptin 고유의 이와 같은 LDL-C 감소 효과는 anagliptin이 SREBP-2 발현을 억제하는 기전에 의한 것으로 생각된다. 

 

Anagliptin이 동맥 경화(arterial stiffness)에 미치는 영향에 대한 연구를 살펴보자(Curr Vasc Pharmacol, 2016). 이 연구는 동맥의 경화 정도는 CAVI(cardio-ankle vascular index)로 평가하였다. CAVI는 측정하기가 쉽고 pulse wave velocity와 매우 흡사하지만 pulse wave velocity와 달리 혈압의 영향을 받지 않는다. 

따라서 CAVI는 동맥 경화를 보다 정확하게 반영할 수 있다. 2형 당뇨병 환자 50명이 연구에 참여하였고, 피험자들은 anagliptin 투여군 또는 glimepiride 투여군으로 무작위 배정되었다. 연구 결과, anagliptin은 CAVI를 유의하게 감소시켰지만(p=0.033) glimepiride는 CAVI 개선 효과가 없었다. <그림 2>

 

Anagliptin과 glimepiride가 CAVI에 미치는 영향이 이와 같이 다른 이유는 두 약물이 RLP-C(Remnant-like particle cholesterol)에 대한 효과가 다른 데서 찾아볼 수 있다. RLP-C은 죽상경화증(atherosclerosis)과 밀접한 상관 관계가 있다. Anagliptin은 RLP-C을 유의하게 감소시키지만 glimepiride는 그렇지 않다는 중요한 차이가 있다. 아울러, anagliptin은 내장 지방 부피(visceral fat volume)를 glimepiride와 달리 유의하게 감소시켰고(p=0.016), ALT도 유의하게 감소시켰다(p=0.034). 

 

이 연구에서는 ALT 및 RLP-C의 변화에 따른 CAVI 변화를 분석해 보았는데, 모두 선형의 상관 관계를 나타내었다. 즉, anagliptin은 내장 지방을 감소시켜 간에 지방이 축적되지 않도록 억제하므로 ALT가 감소하고, RLP-C을 감소시켜 죽상경화증을 억제한다고 볼 수 있다. Anagliptin의 동맥 경화 억제 효과는 이와 같은 기전으로 설명할 수 있겠다. 

 

Anagliptin의 신장 보호 효과

Anagliptin은 신 손상 지표인 UACR(urinary albumin to creatinine ratio) 및 UL-FABP(urinary liver-type fatty acid-binding protein to creatinine ratio)을 유의하게 감소시킨다(BMJ Open Diab Res Care, 2017). Anagliptin의 이와 같은 신 보호 효과는 HbA1c 감소 효과와는 무관하였다. 

또한 다양한 DPP-4 inhibitor의 UACR 감소 효과를 비교해보면, 모든 DPP-4 inhibitor가 UACR을 유의하게 감소시키지는 않음을 알 수 있다. 따라서 각 DPP-4 inhibitor 고유의 신 보호 효과를 고려하여 약물을 선택할 필요가 있다. 



결론

DPP-4 inhibitor는 GLP-1을 증가시킴으로써 혈당 강하 효과를 발휘한다. 단, 혈당 의존적으로 insulin 분비를 촉진하므로 혈당을 감소시키면서도 정상 혈당 이하로는 혈당이 감소하지 않도록 하여 저혈당 위험이 낮다는 장점이 있다. 

Anagliptin은 1일 2회 투여하는 DPP-4 inhibitor이며, 24시간 동안 일정한 혈당 강하 효과를 발휘한다. 따라서 고열량 식사를 하는 저녁 식후에도 혈당을 효과적으로 조절한다. 그 만큼 혈당 변동성 조절 효과도 우수하며, 다른 경구 혈당 강하제나 insulin과의 병용 요법도 효과적이다. Anagliptin은 SREBP-2 mRNA 발현을 억제하여 간에서의 콜레스테롤 합성을 억제하므로 LDL-C을 감소시킨다. 또한 VLDL-C 및 LDL-C 합성에 필요한 ApoB-100 생성을 저해하고 내장 지방과 RLP-C을 감소시켜 동맥 경화를 억제하는 효과도 있다. 아울러, 다른 DPP-4 inhibitor보다 신 보호 효과가 우수하다는 점도 장점이라 할 수 있겠다. ▣

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