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SICEM 2018 Luncheon Symposium
The 6th Seoul International Congress of Endocrinology and Metabolis, 2018년 4월19일~22일
후생신보 기사입력  2018/07/02 [10:38]
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▲ 좌장 민경완 교수(을지의대)     © 후생신보


이상지질혈증은 임상적으로 어떤 의미가 있으며 치료가 왜 중요한지 살펴본다. 또한 최근의 이상지질혈증 주요 가이드라인 개정 사항과 그 근거 연구에 대해서도 정리해 본다. 아울러, 동양인에게 많이 쓰이지 않는 고용량 pitavastatin의 임상적 유용성을 평가한 REAL-CAD 연구의 주요 내용을 정리하고, 최근 이슈가 되고 있는 statin의 당뇨병 발병 위험 증가 등 안전성에 대해서도 정리해 보겠다.

 

 

 

Statin은 모두 동일한가? 

▲ 연자 정인경 교수(경희의대)     © 후생신보

 

Statin을 이용한 효과적인 지질 치료 전략에 대해 살펴보고, 이상지질혈증 치료를 위한 최근 가이드라인의 주요 개정 사항을 정리한다. 아울러, REAL-CAD 연구의 주요 내용과, statin에 대한 주요 이슈에 대해서도 정리해 보겠다.

 

고콜레스테롤혈증의 임상적 의미

2008년 WHO에서 발표한 혈중 콜레스테롤 193mg/dL 이상인 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia) 환자 비율은 전세계적으로 39%에 이른다. 

 

우리나라의 고콜레스테롤혈증 유병률을 보면, 2005~2012년 사이 크게 증가하고 있음을 알 수 있다(Intern J cardiol, 2014). 얼마 전 한국지질동맥경화학회에서 발표한 ‘2018 Dyslipidemia Fact Sheet’를 살펴보자. 학회에서는 총 콜레스테롤 240mg/dL 이상이거나 이상지질혈증 치료를 위한 약물을 복용 중인 경우 고콜레스테롤혈증으로 정의하였다. 

 

학회에서는 2012년부터 2016년까지 30세 이상 성인의 고콜레스테롤혈증 유병률을 조사하였는데, 2012년 14.4%에서 2016년 19.9%까지 꾸준히 증가하였다. 즉, 성인 5명 중 1명은 고콜레스테롤혈증 환자라고 할 수 있겠다. 그러나 치료를 받고 있는 고콜레스테롤혈증 환자는 49.1%로, 환자의 절반만이 치료 중임을 알 수 있다. 

 

고콜레스테롤혈증은 왜 중요할까? 그 이유는 혈중 LDL-C이 죽상경화증(atherosclerosis)의 발병과 진행에 결정적인 영향을 미치기 때문이다. Statin에 대한 14건의 RCT를 대상으로 한 메타 분석 결과가 2005년 Lancet에 발표되었다. 이 연구를 보면, LDL-C 1mmol/L를 감소시킬 때 총 사망률(total mortality) 19%, 주요 심혈관 사고(major vascular event) 21%, 주요 관상동맥 사고(major coronary event)는 23% 감소하였다. 또한 Statin은 LDL-C을 감소시켜 plaque volume을 감소시키고 죽상경화증을 개선시키는 데 도움을 준다. 

 

이상지질혈증 주요 가이드라인

Statin에 대한 다양한 RCT 연구를 근거로, 이상지질혈증 치료를 위한 많은 가이드라인이 제시되었다. 이상지질혈증의 1차 치료 목표는 LDL-C이다. 1998년 ATP l 가이드라인에서 제시한 LDL-C 치료 목표는 130mg/dL였으나 2004년 ATP lll 가이드라인은 고위험군 환자의 LDL-C을 70mg/dL 이하로 조절하도록 하여 시간이 지날수록 치료 목표는 점차 엄격해졌다. 이후 다양한 RCT 결과가 계속 발표됨에 따라 가이드라인도 이를 반영하여 점차 진화하고 있다. 이 중 2013 ACC/AHA 가이드라인, 2016 유럽 가이드라인, 2017 AACE 가이드라인의 주요 내용을 살펴보겠다. 

 

2013 ACC/AHA 가이드라인은 statin 치료가 필요한 환자 4군을 다음과 같이 제시하였다; ASCVD(atherosclerotic cardiovascular disease) 환자의 2차 예방, LDL-C 190mg/dL 이상, 40~75세 당뇨병 환자로서 LDL-C 70~189mg/dL, 향후 10년 간 ASCVD 발병 위험이 7.5% 이상인 40~75세 환자. 이 가이드라인은 LDL-C 치료 목표를 제시하지 않고, 각 환자 특성에 맞게 고강도 또는 중등도 statin을 적절하게 선택하도록 하였다. 

 

고강도 statin(high-intensity statin)은 LDL-C을 50% 이상 감소시키는 statin을 말하며, atorvastatin 40~80mg, rosuvastatin 20~40mg이 해당한다. 

 

중등도 statin(moderate-intensity statin)은 pitavastatin 2~4mg, atorvastatin 10~20mg, rosuvastatin 5~10mg, simvastatin 20~40mg 등이 있다. 이후 개정된 2014 NICE 가이드라인과 2016 ADA 가이드라인도 2013 ACC/AHA 가이드라인과 마찬가지로 LDL-C 치료 목표를 제시하지 않았다.

 

반면, 2016 유럽 가이드라인은 여전히 LDL-C 치료 목표를 제시하고 있으며, 환자를 관리할 때 유용하게 참고할 수 있다. 우리나라 이상지질혈증 가이드라인도 환자의 위험도에 따른 LDL-C 치료 목표를 설정하고 있다. 

 

2017 AACE 가이드라인에서 제시한 극초고위험군(extreme risk) 환자의 치료 목표는 LDL-C 55mg/dL 이하, non-HDL-C 80mg/dL 이하, Apo B 70mg/dL 이하로서, 매우 엄격하게 조절하도록 하였다. 여기서 말하는 극초고위험군 환자는 LDL-C 70mg/dL 미만인데도 불안정형 협심증을 포함하여 진행하는 ASCVD 환자, 당뇨병, 3/4기 만성 신질환 또는 가족형 고콜레스테롤혈증 환자에서 임상적으로 명백한 심혈관질환이 있을때, 그리고 남자 55세 미만, 여자 65세 미만에서 조기에 발생한 ASCVD 과거력이 있는 환자 등이다.

이와 같이 최근의 가이드라인은 대부분 고강도 statin 요법과 엄격한 LDL-C 조절을 강조하고 있지만 2013 ACC/AHA 가이드라인은 이사아인에게는 statin 강도를 적절히 조절하도록 권고하였다. 

 

HOPE-3 연구(NEJM, 2016)에서 rosuvastatin 투여에 따른 절대 위험 감소 효과(absolute risk reduction)는 서양인보다 동아시아인에서 2배나 낮았다(1.8% vs 0.9%). 이는 statin의 심혈관 위험 감소 효과가 서양인에 비해 동아시아인에서 더 적다는 것을 의미한다. 그에 비해 statin 투여에 의한 근육병증(myopathy) 발생률은 서양인보다 높았으므로 아시아인에게 적절한 고강도 statin 요법의 조정이 필요하다고 하겠다. 

 

2017 AACE 가이드라인은 rosuvastatin의 혈중 농도가 다른 인종에 비해 아시아인이 높으며, statin에 대한 치료 반응은 인종 별로 유의한 차이가 있다고 밝혔다. 한국지질동맥경화학회에서 각 statin 별 LDL-C 저하 효과를 비교한 자료에 따르면, pitavastatin 2mg은 atorvastatin 10mg과 동등한 효과를 나타내고, pitavastatin 4mg은 atorvastatin 40~80mg, rosuvastatin 20mg과 동등하다.

 

Pitavastatin과 atorvastatin의 LDL-C 저하 효과는 유럽에서 진행된 3상 임상 연구(Clin Lipidol, 2009)에서 비교되었다. 이 연구 결과에서도 pitavastatin 2mg은 atorvastatin 10mg과, pitavastatin 4mg은 atorvastatin 20mg과 동등한 LDL-C 저하 효과를 보여주었다. <그림 1>

 

한국인 당뇨병 환자를 대상으로 한 후향적 코호트 연구에서 atorvastatin 10mg, 20mg, rosuvastatin 5mg, 10mg, pitavastatin 2mg, pravastatin 40mg의 LDL-C 저하 효과를 비교하였다.  분석 결과, LDL-C이 100mg/dL 이하로 조절된 환자 비율은 pitavastatin 2mg이 96%로 가장 높았다(Diabetes Metab J, 2017). 

 

REAL-CAD 연구 개요와 의미

REAL-CAD 연구는 안정형 관상동맥질환(CAD; coronary artery disease) 환자에서 고용량 pitavastatin의 임상적 유용성을 평가하였다. 아시아인에서 고강도 statin은 사실 많이 쓰이고 있지는 않는다. 그러나 고강도 또는 저강도 statin이 아시아인에게 어떤 영향을 미치는지 정확히 평가된 바 없고, 특히 한국에서는 statin 최대 용량은 거의 쓰이지 않고 있다는 점에서 이와 같은 연구를 계획하게 되었다. 따라서 이 연구를 통해 관상동맥질환 환자에서 고용량 또는 저용량 statin의 유효성과 안전성을 비교해 보고자 하였다. 

 

REAL-CAD 연구는 전향적, 다기관, 무작위 배정, 오픈 라벨 연구로써, 연구자 주도로 진행되었다. 일본인 CAD 환자 13,054명에게 pitavastatin 1mg 또는 4mg을 투여하였고, primary endpoint는 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 허혈성 뇌졸중 또는 불안정형 협심증 발생률로 하였다. Pitavastatin 1mg 또는 4mg 투여군에 배정된 피험자 특성은 차이가 없었다. 

 

피험자 평균 연령은 68세, BMI 24.6kg/㎡였으며, 피험자 90%는 관상동맥 재개통술(coronary revascularization)을 받았다. 또한 1/3 이상이 만성 신질환을 동반하고 있었으며 연구 참여 전 statin을 복용 중인 피험자가 90% 이상이었다. 

 

3.9년 간의 연구 결과, LDL-C, TG, hs-CRP 모두 pitavastatin 4mg 군이 1mg 군에 비해 유의하게 낮았다. 반면, HDL-C은 pitavastatin 4mg 군이 유의하게 높았다. 5년 후 primary endpoint 분석 결과, pitavastatin 4mg 군의 심혈관 사망, 심근경색 및 허혈성 뇌졸중, 불안정형 협심증 발생률이 pitavastatin 1mg 군보다 의미 있게 낮았다(p=0.01). <그림 2>

 

관상동맥 재개통술까지 함께 분석한 secondary endpoint 역시 pitavastatin 4mg 군이 1mg 군보다 유의하게 낮았다(p=0.002). 특히, 사망률(death from any cause), 심근경색 및 관상동맥 재개통술은 pitavastatin 4mg 군에서 1mg 군보다 다른 유효성 평가 지표에 비해 두드러지게 감소하였다. Sub-analysis 결과, pitavastatin 4mg의 효과는 피험자의 연령이나 성별에 따른 차이가 없었으며, 연구 참여 당시 LDL-C에 따른 차이도 없었다. 안전성 평가 결과, 양 군의 횡문근 융해증 발생률이나 신규 당뇨병 발병률은 차이가 없었으며, 간 수치가 증가한 피험자 비율도 동등한 수준이었다< 2018.05.08일 REAL-CAD Circulation 등재( IF : 19.309)>.

 

Statin 안전성에 대한 최근 이슈

FDA에서 제시한 statin warning label에는 statin 투여 전 간 기능 검사를 하도록 권고하였다. 그러나 statin 투여에 따른 간 기능 저하는 매우 드물기 때문에 투여 중 정기적인 간 기능 검사는 하지 않아도 무방하다. 또한 statin은 당뇨병 환자의 혈당과 HbA1c를 증가시킬 수 있으나 statin 투여에 따른 심혈관 위험 감소 효과가 이러한 위험보다 훨씬 크다고 제시하였다. 대규모 statin 임상 연구에 대한 분석 결과, statin은 종류에 상관 없이 당뇨병 발병 위험을 9% 증가시킬 수 있다(Lancet, 2010). 특히, statin에 의한 당뇨병 발병 위험은 고용량일수록 더욱 크고(JAMA, 2011), 당뇨병 전단계에 있는 환자나 비만, 대사 증후군을 동반하고 있는 환자는 statin 투여에 따른 당뇨병 발병 위험이 크다. 

 

최근 발표된 DPPOS(Diabetes Prevention Program Outcomes Study)는 당뇨병 발병 위험이 높은 피험자 3,234명을 대상으로 statin, metformin 또는 위약을 투여하거나 생활 습관만 조절할 때 당뇨병 발병률을 비교 분석하였다(BMJ Open Diab Res Care, 2017). 

 

10년 후 statin 투여군의 당뇨병 발병률은 33~37%였고, 이는 연구 참여 전 피험자 특성을 보정한 후에도 다른 군에 비해 높은 수준이었다. 따라서 당뇨병 고위험군 환자에게 statin을 투여할 때에는 이에 대한 면밀한 관찰과 당뇨병 발생 예방을 위한 생활습관 관리가 필요하겠다. 

그러나 pitavastatin은 J-PREDICT 연구에서 당뇨병 발병률을 증가시키지 않았다(73rd ADA, 2013). <그림 3>

 

또한 2015년 발표된 pitavastatin에 대한 메타 분석 결과, pitavastatin은 위약 또는 다른 statin과 비교할 때 당 대사에 악영향을 미치거나 당뇨병 발병률을 증가시키지 않았다. 

 

아울러 이 연구의 sub-analysis로 진행한 pitavastatin 용량에 따른 당뇨병 발병률 분석 결과에서 pitavastatin은 용량에 상관 없이 당뇨병 발병률을 증가시키지 않았다(Atherosclerosis, 2015). 이와 같은 연구 결과를 근거로 pitavastatin은 영국을 비롯한 유럽에서 당뇨병 발병률에 영향을 미치지 않는 statin으로 인정받고 있다. 2017 AACE 가이드라인 역시 pitavastatin의 당뇨병 발병 위험이 비교적 낮다고 제시하였다.

 

결론

고콜레스테롤혈증 유병률은 꾸준히 증가하고 있지만 치료를 받고 있는 환자는 절반에 불과할 정도로 치료율은 여전히 낮은 수준이다. LDL-C이 낮을수록 심혈관 위험을 낮출 수 있음은 이미 잘 알려져 있다. REAL-CAD 연구는 일본인 CAD 환자에서 고용량 pitavastatin(4mg)이 심혈관 사고를 유의하게 줄일 수 있음을 보여주었고, 전향적 연구와 메타 분석을 통해 pitavastatin은 당뇨병 발병 위험을 증가시키지 않음을 알 수 있었다. 따라서 statin 투여가 필요하지만 당뇨병 발병 위험이 큰 환자에게는 pitavastatin이 매우 유용하겠다. ▣

 

 

Q&A

 

■ Q : 당뇨병 환자의 고콜레스테롤혈증 치료를 위해 어떤 statin을 선호하시는지 궁금하다. 

■ A : 지질 대사에 미치는 영향과 심혈관 위험 감소 효과를 고려할 때 pitavastatin을 권하고 싶다. 

■ 좌장: 오늘 이상지질혈증의 임상적 의미와 치료에 대해서 알아 보았다. 또한 pitavastatin의 임상적 유용성을 평가한 REAL-CAD 연구의 주요 내용에 대해서도 알아 보았다, 오늘 강의가 환자 진료에 도움이 되길 바라면서 마치도록 하겠다. ▣

 

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