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2018 Samil Liver Forum
2018년 3월 24일
후생신보 기사입력  2018/06/27 [16:09]
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Topic 1. NASH  좌장 조용균 교수(성균관의대)

▲ 좌장 조용균 교수(성균관의대)     © 후생신보


1. NAFLD 및 NASH의 병인과 치료에서 미충족 요구

Vlad Ratziu 교수(프랑스, 피에르 마리퀴리의대)

 

Topic 2. LC and HCC

 

Part 1.  좌장 : 탁원영 교수(경북의대), 임영석 교수(울산의대)

▲ 좌장 탁원영 교수(경북의대)     © 후생신보

 

▲ 좌장 임영석 교수(울산의대)     © 후생신보


1. 간경변증 환자에서 HCC 발생을 감소시키는 방법

W. Ray Kim 교수(미국, 스탠포드의대)

2. 한국인에서 간경변증의 자연경과

장정원 교수(가톨릭의대) 

3. 간경변증 환자에서 BCAA 치료의 생존 이득 : BCAA의 간부전과 HCC 예방 효과

Masahito Shimizu 교수(일본, 기후의대)

 

Part 2.  좌장 : 최문석 교수(성균관의대), 김윤준 교수(서울의대)

▲ 좌장 최문석 교수(성균관의대)     © 후생신보

 

▲ 좌장 김윤준 교수(서울의대)     © 후생신보

 

1. 간성뇌증: 보이는 것 이상의 현실

Jasmohan S Bajaj 교수(미국, 버지니아 커먼웰스의대)

2. 최소증상 간성뇌증의 진단 및 치료 최신경향

윤아일린 교수(인제의대)

 

Part 3.  좌장 : 한광협 교수(연세의대)

▲ 좌장 한광협 교수(연세의대)     © 후생신보


1. 간질환에 동반된 근감소증의 평가 기준

Hiroki Nishikawa 교수(일본, 효고의대) 

2. 만성 간질환에 동반된 근감소증의 임상적 의미와 치료전략

김승업 교수(연세의대)

 

 

 

NAFLD 및 NASH의 병인과 치료에서 미충족 요구

▲ 연자 Vlad Ratziu 교수(프랑스, 피에르 마리퀴리의대)     © 후생신보

 

하와이를 포함해 1999~2012년도 미국의 다민족 코호트와 의료비/메디케어 청구를 토대로 입원을 초래한 간경화의 원인을 조사한 결과, 알코올성 간질환(alcoholic liver disease, ALD)과 HCV (hepatitis C virus) 감염이 각각 27%와 22%로 차지하는 비중이 높지만, 비알코올성 지방간 질환 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)이 29%로 주요원인임을 알 수 있다. 

 

흥미롭게도 미국의 다른 데이터베이스를 통합 분석한 결과에서도 ALD와 HCV 감염과 함께 비알코올성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH)이 대상성 간경변증과 비대상성 간경변증, 간암을 초래하는 3대 원인 중 하나로 지목되었다. 특히 시간경과에 따른 추이를 살펴보면 간암과 만성 간질환을 초래하는 주요 원인으로서 NASH가 차지하는 비중이 계속해서 증가하고 있는 것으로 나타났다. 

 

프랑스 일반 인구집단을 대상으로 FibroTest와 FibroScan을 이용해 간섬유화 정도를 조사한 두 연구에서도 상당히 진행된 단계의 섬유화와 간경화가 발견되었고, 이러한 이상소견의 원인은 주로 NSAH였다. 미국 국민건강영양조사 (NHANES) 데이터 분석에서도 NASH에 의한 간경화 유병률이 1999~2002년도 0.072%에서 2009~2012년도 0.178%로 유의하게 상승하였다 (Am J Gastroenterol 2017;112:581-587). 문제는 ‘생검을 통해 정확한 진단이 가능한 3차 진료 기관의 데이터를 일반 인구집단에 어떻게 적용하고 해석해야 하는가?’이다. 

 

일반 인구집단에서는 이러한 침습적 검사 대신 생체표지자나 대리지표를 이용하기 때문에 진단이 정확하지 않을 수 있다. 즉, 3차 기관에서는 간생검 검사 대상자의 33~50%가 NASH, 20~25%가 진행성 간섬유화/간경화, 10~15%가 간경화인데 비해, 매우 보수적으로 예측하더라도 일반 인구집단에서는 25%가 NAFLD, 10%가 NASH, 10~15%가 진행성 간섬유화/간경화이다. 

 

하지만 그렇더라도 전체 인구의 2.5%가 NASH, 0.25~0.4%가 진행성 간섬유화/간경화임을 시사하기 때문에 이는 상당히 높은 유병률이다. 아울러 전세계적으로 남녀 모두에서 비만 및 과체중 유병률이 후기 청소년기와 초기 성인기의 어린 나이에서부터 급증함에 따라 간질환 합병증의 위험 상승도 예견된다. 

 

생애 초기단계에서부터 비만인 사람일수록 NASH의 합병증인 간경화나 간암이 조기에 발병할 위험도 높기 때문이다. 즉, 정상체중인 사람에서 이들 합병증은 55~60세 이후에 발병하는데 비해, 18~21세에 과체중이나 비만이었던 사람은 40세부터 합병증이 동반될 수 있으며, 소아 비만 역시 남녀 모두에서 간암의 위험요인으로 밝혀졌다. 이처럼 어린 나이에서 과체중과 비만 유병률이 증가함에 따라 NASH와 그로 인한 합병증 발생 및 간질환으로 인한 사망도 조기에 발생하고 있어 사회-경제적으로 큰 부담이 되고 있다. 

 

스크리닝 검사

NASH와 그로 인한 합병증 부담의 심각성에도 불구하고, NASH에 대한 인식은 여전히 저조하다. 초음파 검사를 통한 지방간의 발견이 NAFLD 진단으로 이어질 수 있지만, 문제는 당뇨병, 이상지질혈증, 심혈관 질환과 같은 대사성 위험요인이 간과된다는 것이다. 따라서 대사증후군과 함께 지방간이 있다면 간질환에 대해서도 주의를 기울일 필요가 있다. 

 

아울러 바이러스성 간염이나 알코올성 간경화와 같이 대사 문제와는 전혀 관련이 없는 간질환이라도 환자가 비만과 같은 대사성 위험요인을 수반하고 있다면 대사 문제로 인해 성격이 다른 새로운 간질환이 동반되면서 간 손상이 가속화될 위험이 있으므로 스크리닝 검사의 중요성이 강조된다.

 

NASH에 대한 이해가 높은 간질환 전문의에서와 달리 일반의들로부터는 NASH 진단이 충분히 이루어지지 않고 있다. 위험요인을 포함해 NASH 진단에 필요한 모든 자료가 있는 환자 5천명의 의무기록을 조사한 연구에 의하면, 60.6%의 환자에서 진단이 이루어지지 않을 것으로 밝혀졌다 (Am J Gastroenterol. 2015 Jan;110(1):10-4). 

 

나머지 39.4%가 비정상적인 ALT를 근거로 진단이 이루어졌고, NAFLD/NASH 진단 가능성이 언급되거나 위험요인 조절에 필수적인 생활습관 개선 상담, 전문적 평가를 위한 진료의뢰는 각각 21.5%와 14.7%, 10.5%로 소수에 불과했다. 따라서 스크리닝 검사의 중요성이 제기된다. 이미 강조했지만 대사성 위험요인이 있는 환자에서는 NAFLD의 스크리닝이 필요하다. 

 

하지만 그럼에도 불구하고 AASLD와 EASL과 같은 주요 학회에서는 NASH 스크리닝 검사에 대한 합의된 의견을 아직까지 내놓지 않고 있는 실정이다. EASL 2009 학술대회에서는 일반인구집단에 적용할 수 있는 합의된 NAFLD/NASH 스크리닝 검사는 없지만, 인슐린 저항성이나 대사증후군이 있는 환자에서는 진행성 NASH 동반 여부를 확인해야 한다고 하였다. 

 

2016년 EASL가 EASD 및 EASO와 함께 NAFLD 관리를 위한 임상 진료지침을 발표했는데, 여기서도 일반인구집단에 적용할 수 있는 합의된 NASH 스크리닝 검사는 없지만, NAFLD 환자의 당뇨병 스크리닝은 필수이며, 고위험군은 가능하다면 75g OGTT까지 하는 것이 좋다고 하였다. 아울러 제2형 당뇨병 환자의 경우 간효소 수치에 상관없이 NAFLD 동반여부를 조사해야 한다고 하였다. 

 

하지만 아이러니하게도 2012년 발표된 AASLD 가이드라인과 최신 2018년 지침에서는 고위험군에 대해서도 진단 검사와 치료 방법을 둘러싼 불확실성으로 인해 NASH 스크리닝에 대한 언급이 없다. NASH로 인한 질병 부담이 매우 큰 미국에서 스크리닝 검사에 대한 인식이 부족하다는 것은 실로 큰 아이러니라 할 수 있다. 

 

스크리닝 검사는 특정 임상적 질의와 의미를 표적으로 한 민감도와 특이도가 높은 도구를 통해 이루어진다. 지난 20년간은 진행성 간경화의 식별과 평가 검사 도구에 큰 발전이 있었다. 즉 진행성 질환으로의 이환 위험이 매우 낮은 환자를 제외시키기 위한 용도로서의 스크리닝 검사에서 치료가 필요한 환자의 식별을 위한 용도로서의 스크리닝 검사로 인식이 전환됨에 따라 그 동안은 비침습적 검사를 통해 간경화 정도를 측정하는 것에 열중했었다. 하지만 약물치료 적응증은 간경화뿐만 아니라 질병 활성도를 통해서도 결정된다. 

 

이처럼 ‘치료가 필요한’ 환자의 생체표지자로 miR34a, Alpha2-macroglobulin, CH3L1 (YKL40), HbA1C를 포함한 NIS4가 있는데, 특히 miR34a는 치료가 필요한 활동성 NASH와 간경화를 잘 반영하는 비침습적 생체표지자로 알려졌다. 비침습적 검사 도구로 영상촬영을 활용하는 방법도 있다. 

 

간 탄성도를 MRI로 측정해 섬유화 정도를 진단하는 MRE (MR elastography)의 경우, F2 이상의 간경화나 섬유화는 FibroScan보다 진단 정확성이 높다. 물론 간 탄성도 측정이 염증이나 지방간 정도를 확실하게 반영하지는 않지만 그럼에도 불구하고 임상시험에서 많이 활용되는 비침습적 검사이다. 



자연 경과에 관한 새로운 데이터

지방간 혹은 간섬유화가 동반된 환자는 간경화로의 이환 위험이 높지만, 단순히 지방증만 수반한 환자는 섬유화가 거의 진행되지 않기 때문에 상대적으로 간경화의 위험이 낮다. 그렇다면 이렇게 성격이 다른 질환으로의 분리가 NASH 자연경과상 어떤 시기에 발생할까? 반복적 생검을 통해 자연경과를 관찰한 바에 의하면, 지방간은 아니지만 지방증과 함께 일부 염증을 동반한 경우 NASH로 진행될 위험이 높다. 

 

간생검을 연속 2회 받았던 환자 392명을 관찰한 바에 의하면, 베이스라인 NAFLD 점수가 베이스라인에서 높았던 환자일수록 간세포 손상 후 염증으로 인한 섬유화의 위험이 유의하게 높았으며, 베이스라인 대비 두 번째 생검에서의 NAFLD 점수 변화량에 따라 점수가 감소한 환자에서는 섬유화 위험이 감소했지만 점수가 상승한 환자에서는 섬유화 위험이 증가하는 유의한 변화를 나타냈다. 약물 중재 임상시험에서도 이 같은 상호작용이 관찰되었다. 

 

즉, 기본적으로 환자들은 위약 또는 활성약물로 1년간 중재를 받았으며, ballooning과 염증 점수의 합인 활성도 지수가 감소한 환자일수록 섬유화 개선을 보였으나 이 지수가 증가한 환자에서는 섬유화 또한 악화된 소견을 보여 거의 선형 관계를 나타냈다 (R2=0.946). 따라서 C형 간염에서와 같이 NASH에서도 질병 활성도가 병의 진행에 중요한 영향을 미친다. 

 

NASH와 같은 지방간 환자는 지방증만 있는 환자에 비해 ALT 상승과 섬유화와 같은 간질환 측면에서뿐만 아니라 대사성 위험인자 악화를 포함해 전신질환 측면에서도 보다 중증의 표현형을 나타낸다. 

 

NASH의 자연경과를 잘 보여주는 임상시험으로 Gilead에서 실시한 임상시험이 있다 (Sanyal A. GS-004. Presented at: International Liver Congress; April 19-24, 2017; Amsterdam.). 임상시험계획서에 따라 간생검이 이루어졌고, 그 해석 또한 일관성 있게 이루어졌기 때문에 주목할만하다. 

 

흥미롭게도 NASH와 가교 섬유증 (bridging fibrosis)을 동반한 환자의 25%가 2년 동안 간경화로 진행하였으며, simtuzumab 투여를 하는 임상시험 조건 하의 간경화 환자 약 20%에서 간 관련 사고가 발생했다. 이는 NASH 자연경과 및 치료와 관련해 임상적으로 시사하는 바가 큰 연구로, 앞으로 이 분야 발전에 토대가 되는 중요한 연구라 할 수 있다. 

 

■ 약물학적 표적에 근거한 병태생리

지방이 간에 축적되는 기전은 잘 알려졌지만, 이렇게 간에 축적된 지방이 어떻게 독성을 나타내는지는 아직까지 밝혀지지 않은 부분이 많다. 

간내 축적된 지방의 대부분이 지방세포에서 유리된 것이지만 음식물로 섭취한 포도당이 지방으로 전환되어 간에 축적되기도 한다. 즉, 지방은 간에서 중성지방으로 전환되어 저장되거나 VLDL로 분화되거나 미토콘드리아에서 산화되기도 한다. 

 

하지만 이 과정에서 지방이 독성으로 작용하면 염증과 섬유화를 촉발하게 된다. 분자 수준의 기전이 확실히 밝혀지진 않았지만, 지방세포의 기능부전으로 염증 신호가 전달되거나 지방분해에 문제가 생겨 독성으로 작용하게 되면 지방증이 지방간으로 이환되고 전신적인 문제와 함께 여러 가지 문제를 일으키게 된다. 병태생리 이해 및 약물 개발에 중요한 부분이 바로 간에서의 이러한 상호작용으로, 인슐린 저항성으로 인해 지방의 과도한 간 축적이 가속화되는 악의 고리가 형성된다. 

 

이 외에도 지방세포 기능부전으로 인해 지방세포 프로파일이 손상되면서 간과 전신에 염증 신호를 전달하여 지방간을 유발하고 인슐린 저항성을 악화시킨다. 이러한 차이로 인해 단순 지방증과 지방간염의 자연경과 및 예후에 큰 차이가 있는 것이다. 

 

NASH의 기전 및 바로 이러한 병태생리 (인슐린 저항성과 지방세포 기능부전)에 초점을 맞춘 대표적인 약물로는 pioglitazone이 있으며, 이미 여러 임상시험을 통해 그 효과가 입증되었다. 

또 다른 표적으로 지방독성 전구물질에 작용하는 약물인 ACC 억제제가 있다. 지방산의 합성은 감소시키고 산화는 증가시키는 효과가 있는 ACC 억제제는 미국 41개 기관에서 시행한 무작위 배정 위약대조 임상시험에서 위약 대비 MRI-PDFF의 유의한 감소를 입증하였다 (Therap Adv Gastroenterol 2016:9692-701).

 

하지만 안타깝게도 MRE를 통한 간경화도에서는 유의한 차이를 입증하지 못했다. 포화지방산 (SFA)과 단일불포화지방산 (MUFA)에 작용하는 SCD1 억제제도 NASH의 치료제로 주목 받고 있다. 동물 실험에서 SCD1 억제로 대사 프로파일이 개선되는 것은 확인하였다. 

 

SCD1 억제제로 개발중인 임상시험용 의약품인 aramchol (Arachidyl Amido Cholanoic Acid)이 소규모 임상시험이긴 하지만 인간에서 유의한 NASH 개선 효과를 입증하였다. 체중감소와 대사 개선 또한 NASH 치료에 도움이 된다. GLP-1 유사체가 이러한 방법으로 치료를 도울 수 있는 대표적인 약물로, liraglutide는 LEAN trial에서 NASH 치료 효과를 입증하였다. 현재 semaglutide가 NASH 치료제로 개발 중에 있다. FGF19 또한 NASH 병태생리와 관련해 다양한 생물학적 작용을 한다. 이와 관련하여 NGM282는 79%의 반응률과 함께 시험대상자의 34%에서 정상적인 간 지방함량에 도달할 수 있게 해주었다. 

 

이 외에도 장 염증과 세균 전위를 감소시키는 기전으로 NASH 치료에 도움을 주는 FXR agonist는 간 섬유화와 ALT 억제 효과가 있었다. 하지만 LDL 콜레스테롤 증가 및 HDL 콜레스테롤 감소와 같은 지질 프로파일에 유해한 영향이 있어 다양한 2세대 FXR agonist가 개발되었으며, 임상시험을 통해 유효성과 안전성을 현재 확인 중에 있다. 새로운 이중 PPARα/δ-non PPARγ 화합물인 GFT505는 제2상 임상시험에서 대사작용에 유익한 효과가 있었으며 GOLDEN trial에서 그 효과를 입증하였다. Cenicriviroc은 CCR2와 CCR5를 선택적으로 억제하는 chemokine receptor antagonist로서 동물 모델에서 염증과 섬유화를 억제하는 효과가 있었다. 

 

1년 임상시험 결과도 발표되었는데, 1년 치료에도 불구하고 섬유화 단계 개선과 NASH 악화 억제에 유의한 효과가 있었다. Selonsertib은 Apoptosis Signalling Kinase 1 억제제로서 소규모 연구였으나 24주만에 간 섬유화 개선의 유의한 효과가 있어 앞으로 3상 임상시험 결과가 더욱 기대되고 있다. 

이상에서와 같이 현재 여러 약물들이 개발 중에 있거나 그 효과와 안전성을 입증 중에 있기 때문에 앞으로의 귀추가 주목되는 바이다. ▣

 

Discussion

좌장 조용균 교수 : 시간관계상 청중으로부터 들어온 질문 한 두 가지만 짧게 다루고 넘어가겠다. 궁금한 점이 있다면 말씀해주시기 바란다.

청중 : 유전적 차이로 인해 동양인과 서양인의 NASH는 매우 다른 양상을 보인다. 따라서 국제적 임상시험을 진행할 때 인종 간 차이를 고려하여 치료도 다르게 하고 환자군도 서로 분리해야 한다고 생각하는가?

Vlad Ratziu 교수 : 동양인이 체구가 서양인에 비해 더 작고, 지방의 분포가 서로 차이를 보이는 차이가 있긴 하지만, 동양인과 서양인의 NASH가 본질적으로 다른 질환은 아니기 때문에 치료 방법 또한 다르다고 할 수 없다. 따라서 이러한 차이를 고려하여 임상시험에서 치료군을 달리 할 필요도 없다고 본다.

청중 : 바이러스성 간염을 동반한 NASH 혹은 지방간에 대해 어떻게 생각하는가?

Vlad Ratziu 교수 : 다양한 약물요법의 발전으로 인해 이제 바이러스성 간염은 성공적으로 치료할 수 있는 질병이 되었다. 문제는 성공적으로 바이러스를 억제하거나 박멸했다고 하더라도 여전히 환자에게 동반된 잔존하는 NASH 혹은 대사성 위험요인이 병의 진행에 영향을 미치기 때문이다. 따라서 NASH 이 외에 다른 동반 간질환이 잘 치료되었다고 하더라도 기저의 NASH와 다른 대사성 위험요인의 관리에 소홀하면 병은 계속해서 진행할 수 있으며, 소수이긴 하지만 비대상성 간경화나 간암으로까지 진행될 위험이 있다. 

좌장 조용균 교수 : 답변에 감사 드리면서 이번 세션을 마치겠다. ▣

 

 

간경변증 환자에서 HCC 발생을 감소시키는 방법

▲ 연자 W. Ray Kim 교수(미국, 스탠포드의대)     © 후생신보


지난 2017년도 심포지엄에서는 간경변증 합병증과 BCAA (branched chain amino acid)를 비롯하여 간경변증 환자에서 BCAA 치료 효과를 알아보는 LIV-ACT 임상시험에 대해 살펴보았다. 올해 2018년도에는 간질환에 대한 보다 큰 그림을 볼 수 있는 주제를 다루고 있다. 바이러스성 간염, NASH, ALD와 같은 기저질환은 간경변증을 초래하면서 말기 간질환과 합병증, 간암으로까지 진행되기 때문에 간경변증을 예방하기 위한 노력이 그 어느 때보다 필요하다고 할 수 있다. 

 

이에 올해 심포지엄에서는 간경변증 치료에서 미충족 요구인 간성뇌증 (hepatic encephalopathy), 근육감소증 (sarcopenia), 인슐린 저항성에 대해 살펴볼 것이다. MHE (minimal hepatic encephalopathy)는 사회관계, 경각성, 회사 생활 등 여러 카테고리에서 삶의 질에 유해한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다 (Hepatology 1998;28(1):45-49). 

 

여섯 번째 활력징후라고도 알려진 Frailty는 에너지 대사 감소와 만성 영양결핍과 관련해 근육감소증과 밀접한 관련이 있다 (Crit Care. 2011;15(1):301). 근육감소증은 간경변증 환자의 예후를 악화시키며 (Nutrition. 2015;31:193-9), 간암 환자의 예후와도 밀접한 관련이 있다 (J Hepatol. 2015;63(1):131-40). 이에 간경변증 환자의 생존 연장, 간성뇌증의 조기 발견과 치료, 만성 간질환에서 근육감소증과 같은 주제를 통해 간경변증에 대한 이해를 더욱 높여볼 것이다.

 

간경변증 환자에서 HCC 예방

우선 간경변증 환자에서 간암 발생을 예방하고 감소시키기는 쉽지 않다. Cancer Genomic Atlas Research Network에서 HCC (hepatic cellular carcinoma) 시료를 분석한 결과, 동일 유전자에서 다수의 돌연변이가 있는 유전적 이질성으로 인해 예방이 어려운 것으로 밝혀졌다 (Cell 2017;169:1327-1341). 이에 일차적으로는 간경변증 예방, 이차적으로 간경변증 개선 혹은 역전, 삼차적으로는 간경변증이 있는 환자에서 HCC 위험 감소를 통해 간경변증에서 HCC 발생을 감소시키는 방법을 하나씩 살펴보겠다. 

 

▲ 1차 예방 (간경변증 예방) : 대부분의 HCC가 만성 간질환이 있는 환자에서 발병한다는 점에 착안하여 미국인 HCC 환자의 기저 질환을 조사한 결과, HBV 감염이 10~15%, HCV 감염이 30~60%, ALD가 20~30%, 대사증후군이 20~50%였다 (Hepatology 2014;60:1767). 따라서 이들 기저질환이 있는 환자에서 간경변증을 예방할 수 있다면 HCC까지도 예방할 수 있을 것이다.

 

간경변증뿐만 아니라 간경직도 (liver stiffness) 또한 HCC의 주요 위험요인이다. 9개 연구의 메타분석 결과 모든 유형의 바이러스성 간염 환자에서 간섬유화 스캔 (transient elastography) 측정치가 1 kPa씩 증가할 때마다 HCC 위험이 11% 증가하였으며, 간경변증 환자에서는 이 측정치가 1 kPa씩 증가할 때마다 HCC 위험이 4% 증가하였다 (CGH 2013;11:1574). 간경변증이 진행된 환자일수록 HCC 위험도 높다. 이에 간이식 대기명단에 등록된 비대상성 간경변증 환자로 대기명단 등록 당시에는 HCC가 없었지만 이후 HCC가 동반된 de novo HCC 발생률을 조사한 결과 6%로 밝혀졌다 (Cancer 2014;120:3485). 

 

HCC 고위험군은 HCV와 HBV 감염 환자였으며, NASH와 ALD이 100 인-년당 2% 내외로 그 뒤를 이었다. 대규모 모집단을 대상으로 HCC 발병을 예측할 수 있는 점수 체계를 개발하였다. ADRESS-HCC Model이라고도 하는데, Age (연령 1세당 1점), Diabetes (당뇨병이면 4점), Race (백인이 아니면 4점), Etiology (병인이 알코올/대사성이면 7점, 바이러스성이면 23점), Sex (남성이면 10점), Severity (CTP Score 1점당 2점)에 따른 총점이 88점 이상이면 HCC 발병 위험이 1.5%를 초과하여 주의가 필요하다.

 

이에 따라 당뇨병이 없고 백인이 아닌 50세 여성 환자로 ALD가 있고 CTP Score가 5점이라면 총점 71점 (=0+4+50+0+7+10)으로 HCC 위험이 낮지만, 당뇨병이 있고 백인이 아닌 60세 남성 환자로 HBV 감염이 있고 CTP Score가 7점이라면 총점 115점 (=4+4+60+10+23+14)으로 HCC 고위험군으로 분류할 수 있다. 여기에서 당뇨병, 병인, CTP Score는 조절 가능한 인자이므로, 이들 세 가지 인자를 잘 관리해도 HCC 위험을 줄일 수 있다. 

 

▲ 2차 예방 (간경화 역전) : 진행성 간섬유화 혹은 간경화가 있으면서 HBV-DNA (>105 copies/mL) 또는 HBeAg+인 환자를 대상으로 위약과 lamivudine을 비교한 결과, 3년 후 HCC 발생률이 위약은 7.4%인데 비해 lamivudine은 3.9%로, lamivudine 치료가 HCC 위험을 51% 유의하게 감소시켰다 (N Engl J Med 2004;351:1521). 이러한 항바이러스 요법은 바이러스 억제를 통한 간경화 개선으로 HCC 발생을 감소시킬 수 있는 방법 중 하나라 할 수 있다. 이는 Entecavir나 Tenofovir를 이용한 지속적 치료에서도 관찰되는 것으로 진행성 섬유화나 간경화를 역전시켜 HCC 발병을 억제하였다.

 

항섬유화 제제로서 caspase 억제제인 emricasan에 대한 제2상 임상시험에서 CTP와 MELD 점수 개선 효과를 비롯하여 문맥고혈압 환자에서 HVPG를 유의하게 감소시켜 HCC 발병을 억제할 수 있을 것으로 예상된다. 이 외에도 Marchesini가 주도한 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 대조임상시험에서 lactoalbumin과 maltodextrins과 같은 대조약에 비해 BACC가 Child-Pugh 점수를 유의하게 감소시켜 HCC 감소에도 도움을 줄 수 있을 것으로 보인다 (Gastro 2003;124:1792-1801). 

 

▲ 3차 예방 (HCC 위험요인 관리) : 6편의 관찰연구를 메타분석한 결과로, 간질환 동반여부에 상관없이 스타틴을 복용한 환자에서 HCC의 상대 위험이 42% 감소했다 (RR=0.58, 95% CI 0.46?0.74; Eur J Ca Prev 2013;22:229). 대상자들의 치료 전 임상특성에 따라 즉 HCC로 진행될 위험이 높은 중증 간경변증 환자는 간독성으로 인해 스타틴을 복용하지 않을 가능성이 높기 때문에 무작위 대조 연구가 아니라 관찰연구의 메타분석을 통해 스타틴의 HCC 예방 가능성을 살펴보는 것이 타당하다. 따라서 전향적 무작위 대조 연구를 통해 입증되기 전까지 스타틴을 필요로 하는 환자에서는 지질 조절과 함께 HCC 억제를 위해서도 스타틴을 복용하는 것이 바람직하다. 

 

메이요 클리닉 추적관찰 연구에서 당뇨병은 비-HCV 간경변증 환자에서 HCC의 위험을 유의하게 증가시켰으나 HCC 고위험군인 HCV 간경변증 환자에서는 추가적인 위험 증가가 없었다 (Am J Gastroenterol 2016; 111:1573-1580). 하지만 논점은 ‘당뇨병을 잘 관리한다면 HCC를 예방할 수 있는가?’이다. 국민건강보험 데이터를 활용한 대만 코호트 연구에서, 당뇨병이 없는 환자에 비해 당뇨병이 있지만 치료를 받지 않은 환자에서 HCC 위험이 증가하였으며, 메트포민을 복용한 경우에는 당뇨병이 없는 환자 수준으로 HCC 위험이 감소하였다 (BMC Cancer 2011;11:20). 이 연구 또한 무작위대조임상이 아니라 관찰연구로서, 메트포민 투여 여부에 따라 HCC가 감소한 것이 아니기 때문에 혈당강하가 필요한 당뇨병 환자에서 메트포민이 HCC 감소와 같은 부가적인 이익을 기대할 수 있다고 해석해야 할 것이다. 

 

이제부터는 HCV와 HCC 위험 감소에 대해 살펴볼 것이다. HALT-C Study는 HCC에 대한 항바이러스 요법의 효과를 3.5년 동안 추적 조사한 유일한 무작위대조임상으로, 저용량 peg-IFN 치료군과 대조군 간 진행성 섬유화에서 유의한 차이가 없었다 (Gastro 2009;136:138). 즉, 바이러스를 통제하지 못하면 결과적인 차이를 유도해낼 수 없음을 입증한 연구로, 이 연구에서는 상당수의 환자가 지속적 바이러스 반응 (SVR)에 도달하지 못하였다. HCV 감염을 동반한 비대상성 간경변증 환자를 대상으로 DAA 요법의 효과를 조사한 ASTRAL-4 Study에서 sofosbuvir-velpatasvir 병용은 47%에서 CTP 점수를 개선시켰으며, 42%는 변화가 없었고, 11%에서만 악화되었다 (N Engl J Med 2015;373:2618-28). CTP 점수 개선은 HCC 위험 감소로 이어질 수 있기 때문에 DAA 요법이 HCC 억제할 수 있을 것으로 기대된다. 잠시 경쟁위험 (competing risk)에 대해 설명할 것이다. 

 

이상한 논리이지만, 비흡연자에 비해 흡연자에서 노화관련 질환으로 사망할 위험이 더 낮다는 것이다. 하지만 보다 자세히 들여다보면, 비흡연자는 흡연관련 질환보다는 노화관련 질환으로 사망할 위험이 크고, 흡연자는 노화관련 질환보다는 흡연관련 질환으로 사망할 위험이 크다는 것인데, 이러한 비교에서 흡연관련 질환을 빼고 흡연자와 비흡연자 간 노화관련 질환으로 인한 사망을 비교했기 때문에 이러한 이상한 논리가 성립하는 것이다. 마찬가지로 55세 HCV 간경변증 환자 코호트에서 DAA 요법을 받지 않은 경우에는 SVR에 도달하지 못하여 다수의 환자에서 비대상성 간질환으로 사망이나 HCC 발생이 나타났고, 다른 원인으로 사망한 환자는 적었다.

 

이에 비해 DAA 요법 후 SVR에 도달한 경우에는 비대상성 간질환으로 인한 사망과 HCC 발생이 상대적으로 감소하면서 다른 원인으로 사망한 환자가 증가했다. 아울러 이렇게 DAA 요법 후 SVR에 도달한 환자 중 간경화가 역전된 환자에서는 비대상성 간질환으로 인한 사망이 없었기 때문에 상대적으로 다른 원인으로 인한 사망이 더 많았다. 즉, 바이러스혈증이 동반된 간경변증 환자에서 연간 HCC 위험은 4.2%로 높은데 비해, SVR에 도달한 간경변증 환자에서는 HCC 위험이 감소하며, 특히 간경화가 역전되어 개선된 환자일수록 그 위험이 크게 감소한다. 20년간 환자를 추적 관찰한 바에 의하면 SVR에 도달한 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 비대상성 간질환으로 인해 사망할 위험이 유의하게 낮으며 (40% vs. 60%), 전체 생존 또한 SVR에 도달한 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 유의하게 2년 정도 더 길다. 

 

이상의 내용을 종합하면 다음과 같다. HCC 누적 발생률에 대해 SVR은 환자 개인에서는 HCC 위험을 감소시키지만, SVR로 인해 생존이 연장되어도 HCC 위험은 그대로이기 때문에 일정 연령 이상부터는 SVR에 도달하지 않은 대상자에 비해 도달한 대상자에서 HCC 누적 발생률 위험이 더 높다. 또한 BCAA 치료 여부에 따른 HCC 발생률과 사망률을 조사한 결과, BCAA 치료를 받았던 환자에서 HCC 발생률과 사망률이 모두 더 낮은 것으로 나타났다. <그림 1> 즉, BCAA가 장기적인 관점에서 HCC 발생을 억제하고 생존을 연장시킬 수 있었다. 


 

결론 및 요약 

간염 예방접종과 음주 상담, 건강한 생활양식으로 만성 간질환을 예방하고 (1차 예방), 항바이러스 요법, 항섬유화 제제, BCAA와 같은 영양요법을 통해 간경변증을 개선시키거나 역전시키고 (2차 예방), 항바이러스 요법을 통한 유전자 손상 억제와 염증 억제, 메트포민이나 스타틴, BCAA를 통한 HCC 위험요인 관리 (3차 예방)를 통해 보다 HCC를 보다 효과적이고 체계적으로 예방할 수 있을 것이다. ▣ 

 

 

한국인에서 간경변증의 자연경과

▲ 연자 장정원 교수(가톨릭의대)     © 후생신보


대사장애나 자가면역, 알코올, 독성, 바이러스, NASH 등에 의해 간염이 발병하면 간경화를 거쳐 HCC로 발전한다. 또한 간경변증은 하나의 단일 질환이 아니라 대상성 간경변증과 비대상성 간경변증으로 분류하고 더 복잡하게도 분류할 수 있기 때문에 매우 다양한 질병 전개와 예후를 나타낸다. 대상성 간경변증은 간염이 중복되는 경우가 많고 구분이 모호하기 때문에 본 강연에서는 비대상성 간경변증을 중점적으로 살펴볼 것이다.

 

▲ 복수 합병증 : 1960년대에는 저염식, 이뇨제, Na-free albumin 치료와 함께 복수천자와 문맥대정맥 문합술과 같은 침습적 치료를 하였다. 1980년대 들어 대량 복수천자가 시도되었고, 1990년대부터 TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt)가 도입되었다. 2011년 들어 치료 가이드라인이 제정되었는데 저염식, 이뇨제, 복수천자 치료를 권장하고 있다. B형 간염에 의한 복수 발생 후 항바이러스제를 사용하지 않은 환자의 자연경과에 따른 생존 중앙값은 12.4개월이었다 (J Gastroenterol Hepatol 2008;23:1722-1727). 또한 복수 환자를 대상으로 특발성 세균성 복막염 (spontaneous bacterial peritonitis, SBP)의 연간 누적 발생률을 조사한 바에 의하면, SBP 발생률은 PPI 투여군이 비투여군보다 유의하게 높았다 (10.6% vs. 5.8%, P=0.002; Aliment Pharmacol Ther 2014;40:695-704). 1980년대 후반부터 최근까지 SBP 환자에서 검출된 균주들의 변화를 살펴보면, 주로 Gram(-) bacilli가 원인인 경우가 많고, quinolone계 항생제인 ciprofloxacin 내성 문제와 함께 ESBL (extended-spectrum beta-lactamase) 양성 SBP인 경우 예후가 불량하다는 보고가 있었다. 

 

후향적 분석이긴 하지만 1990년대 중반부터 최근까지 SBP 이후 생존율을 조사한 바에 의하면, 1990년대 후반 원내 사망률 22%에서, 현재도 21%~37.5%까지 다양하게 보고되고 있다. 이와 관련하여 간기능 감소, ESBL (+), Candida 검출, CRP 상승, 세균혈증 동반, PPI 사용은 SBP의 불량한 예후인자였다. 아울러 Child-Pugh score ≥10 및 MELD score ≥20 인 복수 환자에서 생존율이 낮았다 (Clin Mol Hepatol. 2013;19:131-139). 복수가 발생한 이후 일부 환자에서는 간신증후군 (hepatorenal syndrome, HRS)이 발생하기도 한다. 이러한 사례가 국내에서는 1973년 처음 보고되었고, 특히 type I HRS의 경우 1개월 이내에 간이식이나 사망을 초래할 정도로 예후가 불량한 것으로 밝혀졌다. 

 

▲ 정맥류 출혈 : 1960년대와 1970년대에는 수술적 방법 (Shunt OP, distal splenorenal shunt)을 비롯하여 찬 식염수 세척, vasopressin, balloon tamponade로 치료하였으며, 1980년대와 1990년대 Non-shunt OP와 propranolol, TIPS가 도입되었다. 특히 1990년대에 내시경적 결찰술이 증가하면서 치료 기술도 크게 향상되었다. 2000년대 들어서는 BRTO (ballooned retrograde transvenous obliteration)와 위정맥류 (gastric varices, GV)에 대해 EVO (endoscopic vaiceal obturation)와 같이 내시경 시술에서 진일보한 중재술이 도입되었으며, 약물로는 octreotide, somatostatin, terlipressin이 도입되었다.

 

2011년 제정된 정맥류 출혈 치료 가이드라인에서는 혈관수축제, EVL, EIS, EVO, TIPS, 간이식을 추천한다. 1980년대부터 최근까지 정맥류 출혈 후 생존율을 보면 1981년도 1년 전체 생존이 34%에 불과했으나 1990년대 이후에는 1년 전체 생존이 EVL에 대해서는 90%, PPL에 대해서는 83%로 그 예후가 이전에 비해 크게 향상되었다. 내시경적 시술과 중재적 방사선요법의 발전, 효과는 좋으면서 부작용은 감소한 약물요법의 발전, B형 간염 치료의 확대는 정맥류 출혈의 예후 개선에 도움을 주었다. 현재 국내에서는 식도 정맥류 출혈의 경우 내시경 치료와 약물 치료의 병행이 가장 흔하게 사용되고 있으며 (J Korean Med Sci 2008;23:635), 위정맥류 출혈에 대해서는 EVL (42.3%)와 EVO (37.0%)이 그리고 약제로서는 terlipressin (50.0%), octreotide (37.3%), somatostatin (11.5%)이 흔하게 사용되고 있다 (Clin Mol Hepatol 2013;19:36).

 

▲ 간성뇌증 (HE) : 1960년대와 1970년대에는 단백질 제한, neomycin과 lactulose가 사용되었고, 1980년대부터 BCAA가 사용되었으며, 1990년대 flumazenil이라고 하는 benzodiazepine receptor antagonist가 도입되었다. 2000년 들어서 MARS (molecular adsorption recirculating system), rifaximin을 비롯하여 최근 들어 Embolization of SPSS (spontaneous portosystemic shunt)까지 도입되었다. 2011년 치료 가이드라인에서는 간성뇌증 유발인자의 교정, lactulose, rifaximin, BACC, LOLA (L-ornithine-L-asparatate), flumazenil, 간이식을 권장하고 있다. 간성뇌증 이후 생존율은 1970년대 원내 사망률이 66.7%로 높게 보고되었으나 (Korean J Gastroenterol 1976), 1990년대 들어 5년차에서 21%로 크게 호전되었다 (Korean J Med 1994). 2001~2003년도 다기관 코호트 연구에 의하면 간성뇌증 발생 후 생존율 중앙값이 86개월이었으며, 이러한 생존 연장의 원인으로 항바이러스 요법과 내과적 합병증 관리의 개선이 지목되었다. 

 

역학 및 장기 생존율 변화

간경변증은 시간경과에 따라 여러 단계를 거쳐 진행되는 질환으로, 간경변증에서 HCC로 진행되는 과정 동안에도 다양한 사고가 발생할 수 있다. 이에 국책과제의 일환으로 국내 8개 기관에서 전향적, 다기관, 관찰 개시 코호트 연구 (LCCRC)를 2000년대 중반부터 진행해왔다. 그 동안 비대상성 합병증의 발병 시점이 다르다는 점에 착안하여 생애 첫 번째 합병증이 발생한 날을 기준으로 환자를 등록시킨 후 관찰을 하고 있다. 총 1,515명이 등록되었으며, 흔하게 발생한 1차 비대상성 합병증은 복수 (56.2%)와 정맥류 출혈 (40.5%), 2차 합병증은 정맥류 출혈 (36.6%)과 간성뇌증 (24.3%), 3차 합병증은 간성뇌증 (51.7%)과 SBP (31.0%), 4차 합병증은 HRS (70.3%)가 단연코 높아 순차적으로 변화를 보였다.

 

또한 각 합병증이 발생하기 까지 간격도 조사하였는데, 1차와 2차 합병증 사이는 간격의 중앙값은 305.5일, 2차와 3차 합병증 사이 간격의 중앙값은 44일, 3차와 4차 합병증 사이 간격의 중앙값은 30일로 차차 간격이 짧아지는 소견을 보여 특정 순간 이후부터는 급속한 악화가 예상된다. 역학적으로 1946~1960년도 데이터에서는 환자의 평균 연령이 42세인데 비해 2005~2012년도 데이터에서는 56세로 평균 연령은 증가하였으며, 남녀 비 역시 4.8에서 2.6으로 남성의 비가 압도적으로 높았다가 줄어들고 있다. 간질환의 원인으로 1960년대까지는 B형 간염 감별이 어려웠기 때문에 음주가 61%로 가장 큰 원인이었다. B형 간염 감별이 가능해진 1970년대 이후부터는 B형 간염이 간질환의 주요 원인이었으며, 1970년대 73%에서 최근 들어 47%로 그 비중이 계속해서 감소하였고, 음주는 13%에서 36%로 꾸준히 증가하였다. <그림 1>

 

특히 1990년대 이후부터는 항바이러스제의 발달로 인해 B형 간염 질환 유병률은 계속해서 줄어들고 대신 알코올성 간질환의 유병률이 빠르게 증가하고 있다.

23편의 연구를 체계적으로 리뷰한 결과에 의하면 대상성 간경변증의 생존 중앙값은 12년이 넘지만, 비대상성 간경변증의 경우 2년 내외로 짧았으며, 간부전, 정맥류 출혈, HCC가 주요사인으로 언급되었다 (J Hepatol 2006;44:217-231). 한국인 만성 간질환 환자의 자연경과 및 생존율을 1972년부터 1989년까지 20년간 전향적으로 분석한 결과 5년 전체 생존율은 68%였다 (Korean J Med 1994;46:168-180). 이에 비해 2005년부터 2012년까지 1,515명을 등록한 LCCRC 연구의 5년 전체 생존율은 65%였다.

 

두 연구의 결과가 비슷하지만, 연구 설계상 앞서 진행된 연구는 대상성 간경변증과 비대상성 간경변증 환자가 모두 포함되었고, 생검 결과와 임상적 진단을 모두 가지고 있었고, LCCRC 연구에는 비대상성 간경변증 환자만 포함되었고 그로 인해 환자들은 생검 결과 없이 임상적 진단만 가지고 있었다. 

때문에 두 연구의 결과를 직접적으로 비교하는 것은 바람직하지 않지만, 과거와 현재를 비교해볼 수 있는 좋은 자료이다. 특히 첫 번째 합병증으로 복수가 발생한 환자의 5년 생존율은 32%에서 62.3%로, 정맥류 출혈은 40%에서 73.8%로, 간성뇌증은 21%에서 49.3%로 개선된 소견을 보여, 20년 동안 간경변증 치료에 개선을 시사해주고 있지만, SBP는 30%에서 30.7%로 거의 변화가 없어 SBP는 여전히 주의를 요하는 합병증이라 할 수 있다. 이에 비대상성 간질환 합병증의 발생 시기를 어느 정도 예측할 수 있는데, 복수나 정맥류 출혈은 비교적 초기에 동반되는 합병증이며, SBP는 비교적 뒤늦게 동반되는 합병증이라 할 수 있다.

 

또한 간경변증 환자의 약 10~26%가 5년 후에는 비대상성 간경변증으로 진행하는 것으로 보인다. 간경변증 환자의 장기 결과를 조사한 바에 의하면, 과거에 비하여 항바이러스 약제의 도입, 간경변증 합병증 관리법들이 발전함에 따라 점차 생존율이 증가하였다. 그러나 전체 분석대상 환자 질환의 특성이 연구마다 다르므로 간경변증의 특정 임상상황의 직접적인 비교는 여전히 어렵고 합병증이 발생한 간경변증의 장기예후가 전반적으로 개선되고 있는 것으로 이해될 수 있다. 

 

마지막으로, 비대상성 간경변증 환자에서 B형 간염 치료에 따른 결과를 정리한 바에 의하면, Child-Pugh score 2점 이상의 감소로 정의한 임상적 개선을 보인 환자가 60% 정도였다. B형 간염으로 인한 간경변증 환자를 대상으로 비대상성 간질화 경과에 대한 항바이러스 요법의 장기 치료 효과를 살펴본 결과, 비대상성 간질환이 이환된 이후라도 치료에 반응이 있는 환자의 예후가 반응이 없거나 치료하지 않은 환자에 비해 훨씬 양호한 것으로 나타났다 (Hepatology 2015;61:1809-1820). 1990년대 간경변증 환자에서 HCC 발생률을 조사한 두 전향적 연구에서 HCC 연간 발생률은 4.2%와 2.7%였으며 20년 후 발표된 연구에서 이 수치는 각각 6.4%와 3.5%로 전혀 감소하지 않았다. 하지만 분석대상 환자의 질병 특성이 동일하지 않기 때문에 이러한 직접적 비교는 어렵다. 

 

국내 C형 간염을 동반한 간경변증 환자의 결과를 전향적으로 살펴본 코호트 연구에서 인터페론 치료 후 SVR 도달 여부에 따라 HCC 누적 발생률에 큰 차이를 보였으나, 다변량 분석을 시행한 결과 SVR이 HCC의 발생을 감소시키는 독립적인 인자는 아니었다 (J Gastroenterol Hepatol 2015;30:1281-1287). 이에 따라 간경변증 단계에 따라 바이러스 억제에 따른 HCC 예방 효과에도 차이가 있을 것으로 예상된다. 간경변증 환자에서 lamivudine 치료에 따른 바이러스 반응에 따른 HCC 누적 발생률을 조사한 연구에서도 바이러스 반응이 있으면 HCC 발생이 감소한 것처럼 보이지만, 비대상성 간경변증 환자만을 대상으로 분석한 결과를 보면 HCC 감소 효과가 나타나지 않았다 (J Hepatol 2010;53:118). 마찬가지로 B형 간염에서도 HCC 감소를 입증하기에 가장 유리한 대상자는 진행성 섬유화나 대상성 간경변증 환자 정도로, 비대상성 간경변증 환자에서 HCC 감소를 입증하기까지는 더 많은 노력이 필요할 것 같다. 

 

■ 결론 및 요약

간경변증의 자연경과에서 복수는 가장 빈번하게 동반되는 비대상성 합병증이다. 복수와 정맥류 출혈은 병의 초기 단계에서 발생하지만, 간성뇌증과 SBP는 말기 단계에 동반되는 합병증이며, HRS는 최종 단계에서 동반되는 중대한 합병증이라 할 수 있다. 국내 간경변증 환자의 10~26%가 5년 후에 대상성 간경변증에서 비대상성 간경변증으로 이환된다. 이처럼 비대상성 간경변증으로 이환되면 다양한 종류의 합병증과 함께 병의 진행이 가속화된다.

 

지난 30년에 걸쳐 HBV 감염에 의한 비대상성 간경변증의 유병률은 계속해서 감소해왔지만 알코올성 간질환의 유병률은 계속해서 증가해왔다. 비대상성 간질환의 평균 발병 연령이 점진적으로 증가하고 있으며, 남녀 비는 감소하는 경향을 보인다. 비대상성 간질환으로 이환 후 우리나라 환자의 전체 생존율 중앙값은 100개월이었다. 비대상성 합병증 발생 후 생존율이 지난 10여년 동안 특히 복수, 정맥류 출혈 및 간성뇌증 환자에서 유의하게 증가하였으나 SBP와 HRS 환자의 예후는 여전히 불량하다. 

 

국내 간경변증 환자에서 HCC의 연간 발생률은 2.7-6.4%로 보고되었다. 항바이러스 요법이 HBV 관련 간경변증 환자의 예후를 크게 개선시켰으나, HCC 예방 효과는 확실치 않기 때문에 이러한 환자는 모두 HCC 발생 여부에 대해 감시검사를 철저히 해야 한다. ▣

 

 

간경변증 환자에서 BCAA 치료의 생존 이득 :BCAA의 간부전과 HCC 예방 효과

▲ 연자 Masahito Shimizu 교수(일본, 기후의대)     © 후생신보

 

직접작용 항바이러스제 (direct-acting antiviral agent, DAA)의 개발로 인해 만성 C형 간염 치료에 큰 발전이 있었다. 이에 따라 미국에서는 조만간 C형 간염이 희귀질환이 될 것이라고 예견하였다 (Ann Intern Med, 2014). WHO 역시 2025년까지 C형 간염을 박멸할 수 있을 것이라고 선언하였다. 그러나 간경변증이나 HCC와 같이 만성 간질환 환자에게는 여전히 중대한 문제들이 있다.

 

본 강연에서는 BCAA가 간경변증에 미치는 영향에 초점을 맞춰, 일본에서 간경변증 임상 진료 가이드라인과 일본인 대상의 LOTUS 임상시험 결과, 근감소증에 대해 살펴볼 것이다. 아울러 임상 연구와 기초 연구 결과를 토대로 BCAA가 HCC 예방에 미치는 영향을 살펴볼 것이다. 특히, 과체중 및 당뇨병이 HCC 발병의 유의한 위험요인이기 때문에 이들과 관련된 HCC에 대한 BCAA의 화학적 예방 효과를 중점적으로 살펴볼 것이다.

 

■ BCAA가 간경변증에 미치는 영향

2015년 일본소화기학회 (Japanese Society of Gastroenterology)에서는 근거중심의 간경변증 임상 진료 가이드라인을 개정하였다. 이에 개정된 가이드라인에 따른 간경변증 치료 현황을 리뷰 할 것이다. 가이드라인의 첫 페이지에서는 영양 관리의 중요성을 강조하고 있다. 간경변증 환자의 영양 요법 알고리즘에서 환자의 예후와 삶의 질을 개선시키고 간경변증으로 인한 합병증 발생을 예방하기 위해서는 영양 요법이 매우 중요하다. 간경변증 치료를 시작할 때 단백질 부족은 혈청 알부민 수준의 측정을 통해 평가한다. 그런 다음, 에너지-부족은 간접 열량측정기를 이용하여 비단백 호흡비 (nonprotein respiratory quotient, npRQ)를 통해 평가한다. 팔 둘레와 유리 지방산 또한 에너지 부족 평가에 유용하다. 특히 늦은 저녁 간식으로 제공하는 BCAA 보충제는 간경변증 환자의 영양 관리에서 핵심적인 역할을 한다. 

 

일본에서의 간경변증 임상 진료 가이드라인: 지금부터는 가이드라인에 따라 BCAA를 이용한 영양 관리에 관한 임상적 질문을 점검하고 이에 대해 논의해보겠다. 첫 번째 질문은 ‘간경변증 관리를 위해 경구 BCAA 투여가 효과적인가?’ 이다. 경구 BCAA 보충제의 장기 복용은 간질환관련 무사고 생존(event-free survival)을 개선시키고, 혈청 알부민 수준을 증가시키며, 저알부민혈증이 동반된 간경변증 환자의 삶의 질을 개선시키기 때문에 정답은 ‘예’이다. 두 번째 질문은 ‘늦은 저녁 간식이 간경변증 환자의 예후를 개선시키는가?’이다. 특히 BCAA가 다량 함유된 200 Kcal의 늦은 저녁 간식은 영양상태 및 체내 단백질 함량을 개선시키며, 건강관련 삶의 질도 개선시킬 수 있기 때문에 정답은 ‘개선시킬 수 있다.’이다.

 

또한 BCAA가 다량 함유된 늦은 저녁 간식 섭취 1주 후 간경변증 환자의 npRQ가 유의하게 증가하고 유리 지방산이 유의하게 감소하였다. 이는 늦은 저녁 간식이 영양 상태를 개선시키고 간성뇌증 발생을 효과적으로 예방할 수 있음을 시사한다. 이에 따라 간성뇌증 치료에 대한 일본 가이드라인에서는 이당류와 BCAA 치료에 대해 높은 근거 수준 (A)과 강력한 권고 (1)를 부여하고 있다. BCAA 경구 보충제는 MHE도 경감시킨다. OHE 재발을 예방하고 MHE를 개선시키기 위해서는 영양 요법이 효과적이며, 특히 BCAA가 중요한 역할을 한다. 

 

▲ LOTUS 임상시험 결과 : 소화기학회 가이드라인은 Gifu의대 Muto 교수와 Moriwaki 교수가 시행한 LOTUS 임상시험을 토대로 하고 있다. LOTUS 임상시험은 혈청 알부민 농도 3.5 g/dL 이하인 비대상성 간경변증 환자를 대상으로 진행된 다기관, 무작위 배정, 영양성분 섭취 대조 연구이다. 간부전 악화, 식도 또는 위 정맥류 파열, 간암 발생 및 모든 원인으로 인한 사망과 같은 간경변증 관련 event가 처음 발생하기까지 시간을 일차 평가지표로 총 646명의 등록된 환자를 평가하였다. 그 결과 일차 평가지표 사건의 발생률이 식이요법 조절군에 비해 BCAA군에서 유의하게 감소하였으며, 위험비는 0.67이었다. 혈청 알부민 수준 또한 BCAA군에서 유의하게 증가하였다. 따라서 간경변증 환자가 BCAA (상품명, LIVACT)를 장기간 복용하면 무사고 생존율, 혈청 알부민 수준, 삶의 질을 개선시킬 수 있다. <그림 1>

 

▲ 근감소증 : 근감소증은 근육감소와 근기능장애를 특징으로 하는 질환으로, 대사작용에서 간이 필수적인 역할을 하기 때문에 만성 간질환이 있으면 영양장애로 인한 이차성 근감소증이 빈번하게 발생할 수 있다. 특히 간경변증 환자에게 동반된 근감소증은 예후와 삶의 질을 손상시킨다. Child-Pugh classes B와 C, 낮은 BCAA 섭취 및 근감소증 합병증이 간경변증 환자의 사망률과 독립적인 관련이 있는 것으로 보고되었으며, 근감소증이 있는 간경변증 환자는 근감소증이 없는 간경변증 환자보다 사망률이 높다. 또한 HCC 환자의 근골격 감소는 독립적인 예후인자이므로, 근육 소모를 방지하는 중재는 HCC 결과를 개선시키기 위한 효과적인 전략일 수 있다.

 

특히 일본인 간경변증 환자에서 70세 이상 고령, BMI 23 kg/㎡ 미만, BCAA 혈청 농도 412 nmol/mL 미만이 근감소증 발병의 유의한 예측인자로 밝혀졌다. 특히 BCAA 혈청 농도 327 nmol/mL 미만 (오즈비 2.98)과 근감소증 (오즈비 3.31)은 MHE 발병과 관련이 있었다. BCAA는 골격근 유지와 증가에 중요하다. 단백질 에너지가 부족하면 골격근에 포도당과 BCAA를 공급하기 위해 골격근 분해를 촉진할 수 있으며, 혈중 및/또는 근육 내 BCAA 감소는 혈액으로부터 암모니아 제거율을 낮출 수 있어, 간성뇌증과 근감소증의 진행을 모두 초래할 수 있다. 이러한 사유로 인해 근감소증과 간성뇌증의 치료 전략은 유사할 수 밖에 없으며, BCAA 보충과 암모니아 저하는 이 두 질환의 병태생리에 효과적으로 작용할 수 있다. 따라서 BCAA 보충제는 근감소증 환자의 생존을 향상시킬 수 있으며, 특히 근감소증이 동반된 간경변증 환자의 예후에 대해 BCAA는 유익한 작용을 한다.

 

HCC 예방에 대한 BCAA의 효과

LOTUS 임상시험 결과: LOTUS 세부분석 결과, 간경변증 환자에서 BCAA의 낮은 섭취는 HCC 발병과 사망의 유의한 위험요인인 것으로 밝혀졌으며, 이들 환자에서 BCAA 보충제는 HCC 위험을 감소시키고 생존을 연장시키는 효과가 있었다. 또한 비만한 간경변증 환자에서 BCAA 보충제는 간암 발생을 억제하였다. 

 

비만/당뇨병/NASH-관련 HCC의 예방

비만을 비롯하여 당뇨병과 같이 비만으로 인한 대사 비정상은 HCC 발병의 중요한 위험요인이다. 비만으로 인한 인슐린 저항성, 혈청 렙틴 수준 증가, 산화 스트레스 증가 및 내장지방량 증가는 HCC 재발 위험을 증가시키는 것으로 알려졌다. 인슐린 저항성, 인슐린-유사 성장인자-1 (IGF-1)/IGF-1 수용체 축을 포함한 성장인자의 변동, 아디포카인 불균형, 만성 염증 상태와 산화 스트레스 유도와 같은 여러 병태생리학적 기전이 비만과 간암 발생을 매개하고 있기 때문에 이들 장애는 간암 발생과 관련된 비만을 억제하는 중요한 표적일 수 있다. 이에 db/db 마우스에서 비만-관련 간암 발생 모델을 이용한 실험적 연구를 하여, 해당 마우스에서 BCAA 보충제가 간샘종 및 HCC를 포함한 간 신생물의 발생을 유의하게 억제함을 밝혀냈다.

 

이 연구에서 BCAA 억제제는 간에서 IGF-1, IGF-2 및 IGF-1R의 발현을 억제함으로써 당뇨병이 있는 비만한 마우스에서 간종양생성을 유의하게 억제하였다. 또한 BCAA는 지방증을 개선시킴으로써 비만-관련 간종양생성을 억제하였다. BCAA 치료로 간내 중성지방 함량 수준이 감소하였다. 흥미롭게도 BCAA 보충제는 비만한 마우스의 백색지방조직에서 IL-6, TNF-α 및 MCP-1 mRNA의 발현과 대식세포 침윤 증가를 억제하였다. 이 외에도 일본의 연구진은 고인슐린혈증 및 인슐린 저항성에 의해 유발된 병태생리학적인 상태가 간암발생을 예방할 수 있는 BCAA의 주요 표적임을 밝혀냈다. 따라서 특히 대사장애가 동반된 환자에서 BCAA는 HCC 발생을 예방할 수 있는 화학제제로 작용할 수 있다.

 

오늘 모든 데이터를 소개하지는 못했지만, BCAA가 인슐린 저항성 개선, 혈청 렙틴 수준 감소 및 간 섬유화 감소를 통해 비만과 당뇨병으로 인한 간종양생성 작용을 억제함을 알 수 있었다. 또한 BCAA는 근골격계를 표적으로 하여 당불내성과 인슐린 저항성을 개선시키고, 지방조직을 표적으로 하여 전신 염증과 아디포카인 불균형도 감소시키는 효과가 있다. 따라서 BACC는 HCC 예방과 관련하여 여러 장기에 유익한 역할을 할 수 있을 것으로 기대된다. 

 

결론

간경변증 환자에서 BCAA 보충제는 무사고 생존, 혈청 알부민 수준을 증가시키며, 삶의 질을 개선시키고, 비만 관련 HCC를 억제한다. 또한 혈당강하제, 스타틴, 항고혈압제와 같은 생활습관 질환 치료제를 비롯하여 BACC와 같은 의약품 보조요법을 이용한 약리학적 접근은 비만으로 인한 HCC 예방 및 예후 개선을 위한 유망한 전략일 수 있다. ▣

 

Discussion

좌장 : 열띤 강의로 인해 시간이 많이 지체되었지만, 최고 석학들로부터 귀중한 고견을 들을 수 있는 기회이다. 궁금한 점이 있으면 질문해주시기 바란다.

Q : 간경변증 환자에서 HCC를 감소시킬 수 있는 방안에 대해 강연을 해주셨는데, 실제 임상에서 환자들을 치료하다 보면 간경변증이 심하지 않은 환자에서도 HCC가 발생하는 경우가 종종 있다. HCC가 쉽게 발생하는 환자의 유형이 따로 있는지 궁금하다. 또한 환자가 항바이러스제를 장기간 복용해야 하는 경우, 임상의 입장에서 부작용 등을 우려하지 않을 수 없는데 이러한 부작용 위험을 줄이거나 예측하기 위해 어떤 노력을 하시는지 알려주시면 좋겠다.

Ray Kim 교수 : 질문에 대해 속이 시원한 답변을 해드릴 수 없을 것 같다. 위험요인이 잘 관리되고 있더라도 100% 안전을 보장하는 것은 아니기 때문에 간경변증과 직접적인 관련이 있는 경직도, 가족력 등을 주의 깊게 살펴봐야 한다. 그래서 개인적으로 섬유화 스캔과 문진을 통해 가족력을 주의 깊게 살핀다. 항바이러스제의 경우 복용하지 않는데 따른 위험보다 복용 시 이익이 크다면, 부작용 위험을 감수하고 치료를 해야 할 것이다. 되도록이면 부작용이 적은 약제를 선택하고 환자에게도 부작용에 대해 자세히 설명해주는 방법으로 항바이러스제 부작용을 관리한다.

Q : 비대상성 간경변증 환자에게 항바이러스 요법을 시행했음에도 불구하고 HCC 발생을 감소시키지 못하는 것은 비대상성 간경변증 환자의 여명이 짧기 때문인 것 같다. 이에 대해 어떻게 생각하는가?

장정원 교수 : 강연 마지막 내용인데, 항바이러스 요법으로 아주 약간의 차이를 이끌어내긴 했지만 유의하지는 않은 수준이었다. 통계적 보정을 포함한 여러 가지 노력을 해보았지만 유의성을 입증하지 못했다. 물론 양 군당 대상자 수가 적었기 때문에 보다 대규모 환자를 대상으로 분석을 한다면 유의성을 입증할 수 있을지도 모르겠다. 

Q : 정맥류 예방에 대해 베타-차단제의 효과는 매우 제한적이며, 간부전 환자에서 베타-차단제는 생존에 부정적인 영향을 미친다는 것과 같이 간질환이 있는 환자에서 베타-차단제의 사용을 두고 여러 가지 이견들이 있는데 강연에서는 이에 대한 언급이 전혀 없었다. 이에 대한 의견이 있다면 부탁 드린다.

■ 장정원 교수 : 말씀해주신 내용이 모두 맞는 말씀이지만, 자연경과에 초점을 맞춰 강연을 준비했기 때문에 베타-차단제에 대한 부분을 자세히 설명하지 못했다. 

Q : 간성뇌증을 동반하지 않거나 혈중 암모니아 수치가 높지 않은 비대상성 간경변증 환자에게도 BCAA 치료가 유용하다고 생각하는가?

Masahito Shimizu 교수 : BCAA를 통한 중재가 효과적일 수 있다. 간염만 있는 환자에서도 BCAA 치료로 여러 가지 이익을 기대할 수 있다. BCAA가 인슐린 저항성을 감소시키는 작용을 하지만, 당뇨병을 수반한 환자에서는 혈당조절을 악화시킬 수 있으므로 주의가 필요하다. 따라서 비만한 당뇨병 환자이면서 간기능이 정상이라면, BCAA 보충제와 함께 운동을 권한다.

Q : 당뇨병과 비만을 동반한 마우스 모델에서 BCAA가 지방증과 섬유화를 개선시키는 결과를 보여주셨는데 NAFLD 환자에서도 이 같은 효과를 기대할 수 있는가?

Masahito Shimizu 교수 : 가능하다고 본다.

좌장 : 국내외 중요한 간질환 이슈에 대하여 알아 보는 시간을 가졌다. 오늘 논의 된 내용들이 실제 임상에서 환자 진료에 도움이 되길 바라면서 이만 마치겠다. ▣

 

 

간성뇌증 : 보이는 것 이상의 현실

▲ 연자 Jasmohan S Bajaj 교수(미국, 버지니아 커먼웰스의대)     © 후생신보

 

2014 AASLD/EASL 가이드라인에 따라 간성뇌증(hepatic encephalopathy, HE)은 간부전 및/또는 PSS(porto-systemic shunt)로 유발된 뇌병증으로써 가벼운 인지기능저하부터 혼수까지 아우르는 광범위한 신경학적/정신과적 이상소견을 나타내는 질환으로 정의할 수 있다. 이러한 정의에서 알 수 있듯이 간성뇌증 환자라고 해서 반드시 간경변증을 동반하고 있어야 하는 것은 아니며, 모든 간성뇌증의 임상적인 진단이 쉽게 이루어지는 것도 아니다. 이와 관련된 주제는 다음 강연에서 이어질 것이다. 

 

병태생리학적으로 간성뇌증은 뇌에만 국한된 문제가 아니라 전신의 문제라 할 수 있다. 간이 제대로 기능을 하지 못하면 위장관 장벽이 손상되면서 장내 미생물의 균형이 깨지는 dysbiosis가 유발되고, 그로 인해 암모니아와 내독소, 염증성 사이토카인의 체내 농도가 상승하면서 간경변증이 진행된다. 

이러한 이상이 교정되지 못하고 계속해서 진행되면 근골격계에서는 근감소증과 같은 문제를 수반하며, 그 외도 여러 가지 신경학적인 문제가 동반된다. 간성뇌증은 크게 4가지 축으로 분류할 수 있다. 

 

첫째, 발병 원인의 유형에 따라 A(Acute Liver Failure), B(porto-systemic Bypass or shunt without cirrhosis), C(Cirrhosis)로 분류하는 방법이 있으며, 둘째, Minimal에서 4까지 등급으로 분류하는 방법이 있다. 하지만 등급별 자세한 진단과 분류가 어려울 수 있다. 이때는 비교적 진단이 쉬운 Overt HE(2~4등급)와 진단이 쉽지 않은 Covert HE(Minimal과 1등급)로 분류하기도 한다. 셋째, 시간 경과에 따라서는 크게 6개월 이상 추가적인 간성뇌증의 발병이 없는 간헐성(Episodic), 6개월 이내 추가적인 간성뇌증의 발병을 수반하는 재발성(Recurrent), 나아질 기미가 전혀 없는 지속성(Persistent)으로 분류한다. 마지막으로 넷째는 소인의 여부에 따라 특정 소인이 있는 유발성(Precipitated)과 없는 자발성(Spontaneous)으로 분류할 수 있다. 

 

Covert HE의 중요성

간성뇌증은 간경변증에 가장 흔하게 동반되는 합병증이자 입원, 심지어 재입원을 초래하는 가장 흔한 원인이기 때문에 발병 그 자체만으로도 매우 중요하게 생각하고 치료해야 한다. 특히 지속성 간성뇌증은 어떤 치료를 하더라도 회복되지 않기 때문에 지속성으로 진행되지 않도록 해야 한다. 

 

West Haven Criteria는 환자의 의식 상태에 근거하여 변화를 전혀 감지할 수 없는 0단계부터 혼수상태인 4단계까지 구분하고 있지만, 1단계가 아주 사소한 인지장애 혹은 주의집중 장애로 0~1단계 혹은 Minimal과 1등급 간성뇌증을 통칭하여 Covert HE라 진단하기도 한다. 

 

전체 간성뇌증 환자의 40~60%를 차지하는 이들 환자는 단순 신체검사로는 진단이 안 되고 전문화된 특별 검사가 필요하다. 또한 Overt HE나 입원으로 진행될 위험이 높고, 이식의 잠재적 위험이 추가되며, 삶의 질과 사회경제적 상태가 불량하며, 부주의로 인한 낙상이나 사고 위험이 높다. 

 

특히 어떤 검사도구를 사용했는지에 상관없이 대부분의 연구에서 Covert HE 환자의 삶의 질이 불량하다고 보고하고 있는데, 기대수명이나 여명이 길어지면서 삶의 질 문제 또한 간과할 수 없는 요인이기 때문에 시사하는 바가 크다. 환자들이 오랫동안 사는 것도 중요하지만 삶의 질 저하 없이 잘 사는 것도 중요하기 때문이다. Covert HE는 Overt HE 발생을 예견한다. 베이스라인에서 Covert HE가 없는 환자에 비해 있었던 환자에서 Overt HE의 발생이 유의하게 높기 때문에 진단 자체가 시사하는 임상적인 의미가 크다. 

이 외에도 Covert HE는 Overt HE와 함께 사망 및 입원과 독립적인 연관이 있으며, 운전 능력에도 영향을 미치기 때문에 사회/경제적으로 시사하는 바가 크다. 

 

Covert HE의 진단 및 검사

West Haven Criteria에 의한 0~2단계 구분에는 검사자의 주관적인 판단이 개입되므로, 그 결과는 검사자에 따라 차이를 보일 수 있다. 손상이 없는 0단계 간성뇌증 혹은 최소 간성뇌증(minimal hepatic encephalopathy, MHE), 1단계 간성뇌증, 2단계 간성뇌증을 어떻게 구별할 수 있을까? 

 

첫째, 자세를 유지하지 못하는 진전 증상(asterixis), 방향감각 상실(disorientation), 졸림(somnolence), 기면(lethargy), 혼수와 같은 임상적 검사소견이다. 하지만 이러한 임상 소견은 초기단계에서는 인지되지 않을 수도 있기 때문에 후기 단계에서 신뢰성이 높다. 둘째, 병력 청취와 같은 정보에 근거하는 것은 담당의사의 경험이나 지지 근거의 입수가능성이 중요하다. 셋째, 지필검사나 신경생리학적 검사가 있지만, 검사들 간의 일치도가 낮다. 

 

그렇다면 어떻게 진단하고 검사해야 할지에 대해 보다 자세히 살펴보겠다. 암모니아 수치의 경우 한 사람에서는 상관관계가 전혀 관찰되지 않지만, 전체 환자군에 대해서는 통계적으로 유의한 상관관계가 확인된다. 따라서 암모니아 수치만 근거로 해서 간성뇌증을 평가하기는 어렵다. 

 

등급 분류 또한 민감도는 매우 높지만 특이도가 매우 낮다는 단점이 있기 때문에 이 등급 분류로 1등급 Covert HE를 진단하기는 어렵다. 이에 저를 포함한 연구진들은 미국과 캐나다 7개 기관의 표준화된 시뮬레이션 환자 시나리오를 이용하여 2등급 미만과 이상 그리고 숙련자와 비숙련자 간의 간성뇌증 중증도 식별과 관리의 정확도를 조사하였다.

 

그 결과 2등급 이상의 간성뇌증은 숙련자와 비숙련자 모두 쉽게 진단할 수 있었으나 정상과 1등급의 진단은 어려웠다. 따라서 다기관 임상시험에서 간성뇌증을 평가변수로 사용한다면 2등급 이상을 사용해야 재현성 측면에서 문제가 없을 것이다. 이에 따라 FDA에서도 다기관 임상시험을 진행할 때, 결과 해석에 문제가 될 수 있는 West Haven criteria는 더 이상 진단 기준으로 사용하지 말 것을 권고하고 있다. 

 

현재 Covert HE를 진단하기 위해 신경생리학적 검사(PHES, NCT-A, DST, BDT, WAIS-R), 신속 자동화 검사(Critical flicker frequency, Inhibitory control test Stroop App), 정교한 신경생리학적 검사(EEG, P300 auditory evoked potentials)와 같은 방법을 이용할 수 있으며, 이들 검사 중 2가지 이상에서 불량한 소견을 보이면 Covert HE로 진단하고 그렇지 않으면 6개월 후 재검사를 고려한다. 하지만 보다 현실적인 측면을 고려한다면 특이도는 조금 낮을지라도 민감도가 높은 검사를 도입하여 진단하는 것을 고려할 수 있다. 

 

이를 도와 줄 수 있는 도구로, EncephalApp과 같은 앱을 비롯하여, SIP(Sickness Impact Profile)를 이용한 QOL 검사, 동물 이름 대기 검사 등이 있다. 간성뇌증이 의심되는 환자가 있으면, 우선 임상 검사 소견상 이상이 있는지 확인하고, 자세를 유지하지 못하는 진전 증상(asterixis), 방향감각 상실(disorientation), 졸림(somnolence), 기면(lethargy), 혼수와 같은 임상적 이상소견이 있으면 Overt HE로 진단하고 치료한다. 

하지만 이러한 임상적 이상소견이 없는 다기관 임상시험 상황에서는 2등급 이상만 Overt HE로 진단하고 치료한다. 단일기관 임상시험과 임상 진료 상황에서는 환자와 보호자의 정보를 근거로 Overt HE라 판단되면 치료하고 아니라고 판단되면 다른 특수 검사를 고려한다.

 

간성뇌증으로 인한 재입원 위험과 간병 부담

다수의 연구를 통해 간성뇌증은 재입원을 초래하는 가장 흔한 원인으로 밝혀졌다. 아울러 인구 고령화와 미만 인구의 증가, 취약계층의 증가로 인해 악의 고리가 형성되면 간질환 환자에서 간성뇌증으로 인한 입원 위험은 계속해서 증가하게 된다. 재입원 위험을 낮추기 위한 노력의 일환으로 우선 약물요법을 들 수 있다. 

 

Lactulose는 간성뇌증의 발생 위험을 위약 대비 유의하게 감소시키는 효과가 있었다(Gastroenterology 2009;137:885-91). 따라서 첫 발병 시 이러한 약물의 적절한 사용은 재발과 재입원을 예방하는 효과가 있다. Rifaximin도 위약 대비 재발 위험비를 유의하게 감소시키는 효과가 있었다(New Engl J Med 2010;362:1071-81). <그림 1>

 

그 외에 진행성 간경변증 환자의 절반 이상이 특별한 이유 없이 PPI를 투여하는데, PPI는 간성뇌증 및 그로 인한 재입원의 위험요인이므로, 적응증이 없는 한 중단해야 한다. 

아울러 오피오이드 또한 간이식 전후의 재입원을 촉발하는 위험요인으로, 통증 조절을 위해 오피오이드 외에 다른 약물을 사용하도록 하는 것이 좋겠다(Clinical Gastroenterology and Hepatology 2016;14:753-759). 

 

간경변증과 그로 인한 간성혼수는 의료비 증가와 같은 부담 외에도, 환자를 돌보는 간병인에게 상당한 정신적 사회적 부담을 부여한다. 알츠하이머병에 관한 연구에서도 알 수 있듯이, 다른 환자보다 뇌질환 환자를 돌보는 간병인에서 우울, 불안, 심지어 조기 사망의 위험을 확실히 높은 것으로 나타났다. 

 

이러한 부분은 쉽게 간과할 수 있는 부분이지만 사회경제적인 측면에서 간과해서는 안 될 중요한 부담이다. 이에 마음챙김(Mindfulness)과 지지그룹요법을 통해 간경변증 환자와 간병인의 변화를 살펴본 연구에서, 간경변증 환자의 우울, 수면, 삶의 질이 유의하게 개선되었을 뿐만 아니라 간병인의 부담도 크게 줄어든 것을 확인할 수 있었다. ▣

 

 

최소 간성뇌증의 진단 및 치료 최신경향

▲ 연자 윤아일린 교수(인제의대)     © 후생신보

 

최소 간성뇌증(minimal hepatic encephalopathy, MHE)은 진단이 쉽지 않기 때문에 실제 임상 진료에서는 간과되기 쉽다. 문헌상에서 간경변증 환자에서 MHE 유병률은 30~85%로 보고되고 있으며, 이렇게 큰 차이를 보이는 것은 연구마다 사용한 검사 도구가 달랐기 때문이다. 새로운 한국어 지필 검사(paper-pencil test)를 토대로 했을 때의 유병률은 37.5%로 보고되고 있다(Jeong et al. J Korean Med Sci 2017).

 

간성뇌증은 증상이 경미하더라도 삶의 질을 비롯해 동반된 간질환의 예후도 불량하다. 2014년 EASL과 AASLD 가이드라인에서는 minimal HE와 Grade I HE를 covert HE로 통칭할 것을 제안하였다. 이에 한 연구에서는 실제로 이 두 간성뇌증이 동일한지를 분석하였다(Thomsen et al. PLoS One. 2016). 그러나 임상 양상 및 간질환 예후가 큰 차이를 보였기 때문에 가이드라인 권고대로 두 질환을 단일 질환으로 간주해도 되는지에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다. 

 

간성뇌증의 진단

진단 도구는 크게 심리측정(psychometric) 검사와 신경생리학적(psychophysiologic) 검사로 구별할 수 있으며, 심리측정 검사는 검사 방법에 따라 고전적인 지필 검사와 전산화 검사로 나뉜다. 가장 널리 검증된 지필 검사인 PHES가 표준 검사로 알려졌다. 

 

2014 EASL/AASLD 가이드라인에서는 단일기관 환경에서 covert HE를 진단할 경우에는 해당 지역의 표준화 자료가 잘 구축이 되어 있는 검사 도구 및 질환에 대한 검증이 잘 이루어진 검사 도구를 잘 선택하여 사용할 것을 권고하고 있으며, 다기관 환경에서 진단할 경우에는 2가지 이상의 검사를 동시에 진행하되, 그 중 하나는 널리 사용되고 있는 PHES를 사용할 것을 권고하고 있다. 가이드라인에서 특정 검사를 확실하게 권고하는 상황이 아니기 때문에 실제 간질환을 전문으로 치료하는 의사들도 covert HE에 대한 접근성이 떨어지는 것 같다. 

 

2015년 전세계 20개국에서 간질환을 전문으로 치료하는 의사들을 대상으로 실제 진료일선에서 covert HE 스크리닝을 제대로 하고 있는지에 대한 설문조사를 시행한 결과, covert HE 스크리닝 검사를 했다는 응답은 59%에 불과했다(Lauridsen et al. J Hepatol. 2015). 검사를 하지 않은 이유로는 시간부족이나 인력부족의 이유도 있었지만 가이드라인에서 사용을 권고하는 검사와 스크리닝 결과에 대한 합의 부족도 주요한 이유로 밝혀졌다. 따라서 어떤 검사를 이용해서 covert HE를 진단해야 하는지에 대해 관심이 기울여지고 있다.  

 

진단 검사 ① Portosystemic encephalopathy syndrome tes

표준 검사로 알려진 PHES는 다양한 인지기능 검사 도구 중 임상에서 비교적 쉽게 사용할 수 있는 5개 검사를 조합하여 표준화된 검사 배터리를 만들었다. 2012년 건강한 대상자 200명으로부터 얻은 자료를 표준화하여 PHES 국문 번역본을 만들었다. 

 

하지만 저작권 문제로 인해 이 검사를 하려면 상당한 저작권료를 지불해야 한다. 이에 2017년 몇몇 국내 연구진은 저작권으로부터 비교적 자유로운 검사 5종을 이용하여 한국형 지필검사를 개발하였고, 315명의 건강한 정상인 자료를 표준화 자료로 구축하였다. 비록 규모는 작지만 32명의 간경변증 환자를 대상으로 검증하여, 이 검사 도구가 MHE 환자에게 사용할 수 있음을 입증하였다. 추가 검증을 위해 현재 220명의 간경변증 환자를 모집한 상태이다. 

 

진단 검사 ② 지필 검사(paper-pencil test)

표준 검사로 알려지긴 했지만, 검사를 진행하기 위해서는 전문인력이 필요하고, 8개의 인지기능 도메인 중 정신운동속도(psychomotor speed)와 시력운동협조(visuomotor coordination)의 2개 도메인만 포함한다는 단점이 있다. 위험을 수반한 모든 환자에서 이러한 지필 검사가 가능한 것은 아니기 때문에 임상 진료에서 널리 사용할 수 있고 민감도가 높은 스크리닝 검사가 우선 필요하다고 생각된다.

 

스크리닝 검사 ① 한국어 스트룹 검사(Korean stroop test)

심리 검사에서 50년 넘게 오랫동안 사용되어 온 스트룹 검사는, 글을 읽을 수 있다면 무의식적으로 글을 읽는 것이 글자의 색상을 명명하는 것보다 훨씬 더 쉽다는 스트룹 효과를 검사하는 도구이다. 모바일 기반으로 MHE에서 먼저 적용을 한 어플리케이션이 “Encephalapp”이며, 이 앱은 기호의 색상을 선택하는 stroop OFF 상태와 색상과 의미가 다른 불일치 자극을 주는 stroop ON 상태로 나뉘며, 이 각각의 단계를 완료하는데 걸린 시간인 정신운동속도와 오답률을 측정한다. 

 

선행 연구에서 오답률보다는 OffTime과 OnTime을 더한 수치가 overt HE 이력이 있는 환자를 식별하는데 더 유용한 것으로 나타났다(Bajaj et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015). K-stroop 검사는 Encephalapp 검사와 마찬가지로 stroop OFF 상태와 stroop ON 상태로 나누어 평가한다. 우리나라 환경에 맞게 OFF 상태에서 기호의 색상을 선택하는 Color test, 단어를 그대로 선택하는 Word test 그리고 ON 상태에서의 Inhibition test, 한 가지 자극을 더 주는 Inhibition/Switching test의 총 4가지 검사를 하게 된다. <그림 1>

 

검사 결과는 각 단계의 총 응답시간과 오답률로 제시된다. 약 200명의 간경변증 환자에서 PHES를 기반으로 MHE가 있는 환자와 없는 환자별로 K-stroop 검사를 검증한 결과, Encephalapp에서와 같이 응답 시간의 차이보다는 각 응답시간을 더한 정신운동속도가 MHE를 보다 잘 식별해내는 중요한 지표였다. 

 

약 350명의 정상인을 대상으로 K-stroop 검사를 진행했었는데 특이한 현상이 발견되었다. 초기버전의 K-stroop 검사는 Encephalapp과 마찬가지로 초록색과 파란색이 동시에 포함되어 있었다. 그런데 검사를 하다 보니 고령자에서는 초록색이라는 단어를 생소하게 느끼는 사례가 많았고, 초록색과 파란색을 구별하지  못하는 경향이 있어서 초록색을 배제하고 파란색과 검정색만 포함시켰다. 

 

실제로 파랑과 초록이 서로 다른 색상이지만 같은 색상으로 인지하는 언어적 색맹은 우리나라 사람뿐만 아니라 중국인, 일본인, 유대인 들에서도 있다고 한다. K-stroop 검사에서는 총 4가지 조합의 On+Off Time이 있으며, 곡선하면적(AUC) 값으로 보면 언어적 색맹 때문인지 아니면 우리나라의 문맹률이 매우 낮기 때문인지 이유가 확실치는 않지만 Word test가 Color test보다 우월한 소견을 보인다. 

 

▲ 스크리닝 검사 ② 감각통합 검사(Sensory integration test

이 검사에서 피험자는 박수를 치는 영상 비디오 클립을 보고 소리와 영상 중 먼저 인지한 것을 선택한다. 다중감각통합 검사의 기본 원리는 다음과 같다. 실제 생활에서는 다양한 감각들이 동시에 뇌로 들어오고 이러한 감각은 뇌에서 통합되는 인지 과정을 거치게 된다. 

이러한 감각을 인지하는 시간 간격이 짧아지면 정상인에서도 이러한 자극이 다른 자극이 아니라 동시에 제시된 자극이라 생각하고 다른 두 자극이 같은 자극이라고 생각한다. 정상인에서는 그 간격이 80 msec 정도로 제시되는데 감각통합 능력이 떨어진 사람에서는 이러한 시간 간격의 차이가 더 커지며, 기존의 심리측정 검사와 어느 정도 상호연관성이 있는 것으로 알려졌다. 또한 다른 심리측정 검사와 비교해 나이 및 교육과의 관련성이 적다는 점도 장점이다. 

 

간성뇌증의 치료

Covert HE의 치료는 overt HE에서 사용하는 lactulose와 rifaximin을 기반으로 한다. 비맹검, 무작위배정 연구로 3개월의 lactulose 치료는 위약 대비 SIP(Sickness Impact Profile) 점수, 즉 삶의 질을 통계적으로 유의하게 개선시켰다(Prasad et al. Hepatology 2007). Rifaximin 역시 마찬가지로, 이중맹검 무작위배정 연구에서 2개월의 rifaximin 치료는 위약 대비 SIP를 유의하게 개선시켰다(Sidhu et al. Am J Gastroenterol 2011). 

 

또한 rifaximin은 MHE 환자에서 운전 기능 향상에 긍정적인 영향을 준다는 이중맹검, 무작위, 위약대조연구도 있었다(Bajaj et al. Gastroenterology 2011). 하지만 이상의 치료 결과가 단기 치료 결과라는 점, 사용된 진단 도구들의 종류가 다양하였기에 아직 가이드라인에서는 일반적인 치료를 권장하고 있지는 않다. 

그 외 체질량지수를 유지하기 위한 열량이나 단백질 보충, 이러한 노력의 일환으로 경구 BCAA 보충제의 사용은 근거 수준이 높은 편은 아니지만 진료 지침에서는 권고하고 있다. 

 

결론 및 요약

Covert HE는 증상이 없지만 30% 이상의 유병률을 보이며 예후도 불량하기 때문에 중요하게 생각해야 하는 질환이다. Covert HE를 스크리닝 혹은 진단하는 검사들은 해당 지역의 표준화 정보가 구축되어 있어야 하고, 해당질환에 대해 검증이 되어야 하며, 임상에서 쉽게 사용할 수 있어야 한다. 

최근 국내에서 다양한 검사 도구들이 표준화 작업을 하고 있으며, 전산화된 검사도 다수 개발되었다. 삶의 질이 떨어져있는 간성뇌증 환자에게는 lactulose 또는 rifaximin 사용을 고려해볼 수 있으며, 이와 영양 보충제도 치료에 역할을 할 수 있다. 

 

한국형 paper-pencil test, K-stroop 검사, 감각통합 검사를 모두 이용할 수 있는 웹사이트를 최근 오픈 하였다. http://encephalopathy.or.kr로 접속할 수 있으며, 특별한 회원가입이나 비용지불 없이 covert HE 진단 및 검사를 자유롭게 할 수 있다. 현재 이러한 진단 도구의 발전에 힘입어 covert HE가 동반된 간경변증 환자에서 BCAA가 신경생리학적 기능을 비롯하여 운전기술이나 인지기능에 미치는 영향을 조사하는 다기관 임상시험이 진행 또는 계획 중에 있다. ▣

 

Discussion

■ 좌장 : 궁금한 점이나 논의하고 싶은 주제가 있으면 질문지를 작성해주시거나 마이크를 이용해주시기 바란다.

Q : 한국은 미국에 비해 환자 진료시간이 매우 부족한 편이다. 선생님께서는 MHE가 의심되는 환자가 있는 경우에도 진단을 위해 검사를 하는가?

Jasmohan S Bajaj 교수 : 임상시험을 진행하는 연구자 입장에서는 철저하게 검사를 하지만, 임상의 입장에서는 그렇지 못하다. 

Q : 간성뇌증 스크리닝 검사는 어떤 환자에서 실시하며, 실제 임상 진료에서 스크리닝 검사를 많이 하는 편인가?

윤아일린 교수 : 임상적으로 이상 소견이 있는 환자가 아니라면, 진료실에서 스크리닝 검사를 일일이 다 진행하기는 어렵다. 하지만 Overt HE로 입원한 환자의 경우, 증상이 없어진 후 퇴원을 고려할 때 1분내 동물이름 연상하기 검사를 사용해본 적이 있다. 

Q : 인구 고령화로 인해 간경변증 환자에서도 치매이나 파킨슨병과 같은 질환을 동반한 환자들이 증가하고 있다. 이에 대해서는 어떻게 생각하는가?

Jasmohan S Bajaj 교수 : 중요한 부분을 지적하여 주신 것 같다. 치매나 파킨슨병을 동반한 환자들이 증가함에 따라 이들 환자에서 간성뇌증의 감별진단이 어려울 수 있다. 하지만 인지기능과 관련해 기억력이나 언어 문제는 간성뇌증보다는 치매에 특징적으로 나타나는 증상이기 때문에 이러한 특징을 통해 감별에 도움을 받을 수 있다.

좌장 : 더 이상 질문이 없다면 이번 세션을 마치도록 하겠다. 참석해주신 분들께 감사 드린다. ▣

 

 

간질환에 동반된 근감소증의 평가 기준

▲ 연자 Hiroki Nishikawa 교수(일본, 효고의대)     © 후생신보

 

1989년 Rosenberg 박사는 “노화로 인한 근육량 감소”를 “근감소증(sarcopenia)”이라는 용어는 제안하였다. 그리스어로 sarco는 고기/근육을 의미하고 penia는 감소/실종을 의미한다. 원래는 골격근의 감소만 의미했으나 점차적으로 근육 약화와 기능 저하로까지 그 의미가 확장되고 있다. 일차성과 이차성 근감소증이 있으며, 간질환이 있는 환자에서는 연령 외에 영양불량으로 인해 이차성 근감소증이 발생할 수 있다. 

 

근육량은 연간 1%씩 감소할 수 있기 때문에 연령이 증가할수록 근감소증 유병률도 증가한다. 마찬가지로 간경변이 중증일수록 근육량도 빠르게 감소하는데, 건강한 노인에 비해 2배 더 빠른 속도로 감소한다(Hanai T, et al. Hepatol Res. 2015 Nov 18. [Epub ahead of print]). 일차성 근감소증은 노화가 원인으로 연령-관련 근감소증이라 하며, 이차성 근감소증은 원인에 따라 활동-관련 근감소증, 질병-관련 근감소증, 영양-관련 근감소증이 있다(Age Ageing. 2014; 43(6): 748-759). 효고의대에서 만성 간질환 환자 636명을 대상으로 간경변 동반여부에 따라 근육량 감소를 살펴본 결과, 간경변이 없어도 일차성 근감소증의 발생빈도가 33.2%로 높은 편이며 간경변증 환자에서 이차성 근감소증의 발생빈도는 이보다 유의하게 높은 42.7%였다(p=0.01). 

 

일본의 고령화 문제는 간질환 환자에서도 나타나고 있다. 1981-2013년도 오사카 적십자병원 데이터를 토대로 HCC 환자의 평균 연령 변화를 살펴본 결과, 계속해서 증가하는 추세를 보이고 있다. 간경변증 환자에서 PV shunt 등으로 인해 고암모니아혈증이 유발되면 BCAA 농도가 감소하면서 단백질 합성도 줄어 결국 근감소증이 발병한다(J cachexia sarcopenia 2012: 225-37). 일본에서 근감소증과 간질환 진행 간의 상호연관성을 조사한 연구는 다수가 있으며, 근감소증의 발생률은 11.1~68.0% 범위로 다소 차이가 있었지만, 모든 연구에서 근감소증이 간질환 진행에 유의한 영향을 미치는 것으로 보고하였다.

 

아시아와 유럽에서 근감소증 진단기준

AWGS(Asian Working Group for Sarcopenia)에서는 고령자를 대상으로 악력(grip: 남성 <26 kg, 여성 <18 kg)과 도보 속도(≤0.8 m/sec) 기준과 함께 DXA(dual energy X-ray absorptiometry) 또는 BIA(bioelectrical impedance analysis) 검사로 근감소증을 진단한다(J Am Med Dir Assoc. 2014; 15: 95-101). EWGSOP(European Working Group on Sarcopenia in Older People) 또한 65세가 넘는 노인을 대상으로 도보 속도와 악력, 근육량을 통해 근감소증을 진단한다(Age Ageing. 2010; 39: 412-423). 근감소증 진단 파라미터의 기준 값은 다소 차이가 있으나 두 그룹 모두 진단 검사로 CT가 포함되어 있지는 않다. 

 

그 동안 일본에는 간질환 환자에서의 근감소증을 다룬 가이드라인이 없었기 때문에 이 두 그룹의 중요한 사안을 비교하여 새로운 가이드라인을 제정하였다. 이 과정에서 연령 제한, 도보 속도 규정은 제외하였고, 간질환 환자들이 CT 검사를 빈번하게 받기 때문에 CT 검사(L3 level)를 통한 근육량 기준을 제시하였다. 그 결과 간질환 환자는 65세 미만에서도 25% 정도가 근육량 감소 소견을 보였다. 연령에 상관없이 간경변이 있으면 단백질 대사장애와 에너지 대사장애로 인해 PEM(Protein·Energy Malnutrition)이 동반되면서 근육량이 감소하는 근감소증이 발생할 수 있기 때문이다. 하지만 EWGSOP 알고리즘에 따라 일본인을 대상으로 진단을 하면 겨우 3.6%만이 근감소증으로 진단된다. 

 

이에 비해 BIA와 CT(L3 level) 검사 간 근육량에서는 상관계수 R 값이 0.72로 계산되었다(P<0.01). 요근 면적을 신장의 제곱으로 나눈 값인 PMI(Psoas muscle index, 요근지수)에 따라 간이식 환자의 전체 생존에 유의한 차이가 있다. 이에 교토대학에서는 PMI의 적정 기준을 남녀에서 각각 6.36㎠/㎡와 3.92㎠/㎡로 정했다(Nutrition. 2016 Nov-Dec;32(11-12):1200-5). 이러한 성과를 토대로 JSH(Japan Society of Hepatology)에서는 간질환 환자에서 근감소증 평가 기준을 제시하였다. 즉, 나이에 상관없이 간질환 환자는 악력과 CT 또는 BIA로 측정한 근육량에 기초하여 근감소증을 진단한다. 이러한 일본 가이드라인에 따라 데이터 밸리데이션을 실시한 결과, BIA 측정 근육량이 감소한 간경변증 환자군은 그렇지 않은 간경변증 환자군에 비해 전체 생존이 유의하게 감소하였다(J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2017; 24(7): 409-416). 또한 RFA(radiofrequency ablation) 치료를 받은 HCC 환자의 누적 전체생존율 곡선을 보면 PMI는 이들 환자의 예후를 잘 반영하는 것으로 보인다(J Cancer. 2017 Jun 1;8(9):1507-1516).

 

BCAA 과립과 근감소증

Child-Pugh 분류에 따라 %C, %F, %P의 비중을 살펴본 결과 병이 중증으로 진행할수록 %C와 %P는 감소하고 %F는 증가하였다. 또한 Child-Pugh 분류에 따라 Child-Pugh C와 B 환자는 Child-Pugh A 환자에 비해 PEM 유병률이 유의하게 높았다(76.9% vs. 52.5% vs. 13.8%; P <0.001). npRQ 값에 따라 층화한 간경변증 환자의 누적 전체생존율을 보면, npRQ 0.85 미만에 비해 그 이상인 간경변증 환자의 전체 생존이 유의하게 양호하였다. BCAA(branched chain amino acid) 과립은 알부민 합성 촉진, 근육에서의 단백질가수분해 억제, 에너지원, 면역기능 강화, 간재생 촉진, 발암 억제와 같은 생리학적 효과를 기대할 수 있다(Hepatology. 2011 Sep 2;54(3):1063-70). 따라서 근감소증의 치료 전략으로 BCAA와 운동이 권고된다. 근육감소가 있는 환자에서 BCAA는 생존을 포함한 결과에 긍정적인 기여를 할 수 있다. <그림 1>

 

마이오스타틴이 예후에 미치는 영향

근감소증과 관련이 있는 생체표지자로는 인슐린유사인자 1(IGF-1), 테스토스테론(testosterone), 마이오스타틴(myostatin)을 비롯하여 IL-6와 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인이 있다(Aliment Pharmacol Ther. 2016 Apr;43(7):765-77). 

 

간기능 저하나 영양부족으로 글리코겐이 감소하면 에너지를 얻기 위해 골격근에서 단백질가수분해가 촉진되어 BCAA가 감소하고 근감소증이 초래된다. 아울러 암모니아와 기타 독성 대사물질이 제거되지 못하고 체내 축적되면 골격근의 마이오스타틴이 증가하면서 근감소증이 초래되기도 한다. 마이오스타틴은 TGF-β 과에 속하는 사이토카인으로 1997년 그 역할이 최초로 규명되었다(Nature. 1997;387:83-90). 마이오스타틴은 근육단백질 합성의 부정적 조절제로서, 골격근 발달을 강력하게 억제하는 mTOR 신호전달을 손상시킨다. 

 

최근 연구에서 마이오스타틴을 억제하는 분자를 투여 받은 마우스에서 골격근이 증가했다는 보고가 있었다. 이처럼 마이오스타틴은 근육 단백질 합성의 부정적 조절제이지만, 지금까지 간경변증 환자의 예후에 혈청 마이오스타틴이 어떤 영향을 미치는지를 평가한 연구는 거의 없었다. 이에 근육량에 영향을 미칠 수 있는 진행성 HCC를 제외한 HCC 환자 40명을 포함해 총 198명의 간경변증 환자의 혈청 마이오스타틴 데이터를 입수하여, 베이스라인 특성과 혈청 마이오스타틴 사이의 관계를 조사하였다. 베이스라인 혈청 마이오스타틴은 남성이 3419.6(578.4-12897.7 범위), 여성이 2662.4(710.4-8782.0 범위)였다.

 

혈청 마이오스타틴 수준은 성별과 Child-Pugh 분류에 따라 유의한 차이를 보였다(각각 P=0.0024와 P=0.0011). 즉, 남성이 여성에 비해 그리고 Child-Pugh A에 비해 B 또는 C에서 혈청 마이오스타틴 수준이 유의하게 높았다. 마이오스타틴 수준이 높은 것보다는 낮을 때 모든 환자군과 HCC 환자를 제외한 환자군에서 각각 누적 전체생존이 유의하게 양호한 소견을 보였다(각각 P=0.0001과 P=0.0005). 

 

남성과 여성 환자에서 PMI, 혈청 알부민, 혈청 암모니아, BTR과 혈청 마이오스타틴 간에는 유의한 상호연관성이 있었다. 다변량 분석에서 생존과 유의한 관련이 있는 것으로 밝혀진 인자로는 연령, 혈청 마이오스타틴 수준과 PMI였다. 

 

이상의 내용을 종합해볼 때, 혈청 마이오스타틴 수준은 통계학적으로 유의미한 예후 인자라 할 수 있다. 간경변이 진행되면, 암모니아 배출 감소로 인한 고암모니아혈증이 유도되면서 혈중 마이오스타틴 수준이 증가하고 그 결과 근육량이 감소한다. 이는 이전의 보고와도 일치하는 것으로, 혈청 마이오스타틴은 혈청 암모니아 수치와 양의 상관관계를 나타내고, 혈청 알부민 및 근육량과는 음의 상관관계를 보인다. 따라서 더 많은 수의 환자를 대상으로 마이오스타틴의 효과를 확인할 필요가 있다. 간경변증 환자의 예후 예측과 병태생리 이해에 혈청 마이오스타틴이 중요한 역할을 하기 때문이다. ▣

 

 

만성 간질환에 동반된 근감소증의 임상적 의미와 치료전략

▲ 연자 김승업 교수(연세의대)     © 후생신보

 

질적으로나 양적으로 근육량이 감소하는 것을 근감소증이라 한다. 즉, 근육량은 감소하지만 체내 지방이 증가할 수 있으며, 근세포의 아포토시스가 증가하고, 탄력 감소 및 신경학적 퇴행이 동반되기도 하고 근육간 연조직이 딱딱하게 경직되는 문제도 수반할 수 있다. 노화가 진행됨에 따라 골격근의 양과 힘, 기능 등이 점진적으로 감소하게 되어 결국 신체적 장애나 삶의 질 저하, 사망에까지 이를 수 있다. 연구 그룹에 따라 진단기준이 다르며, 신장, 체중, BMI 등을 보정하여 진단을 내리는 경우도 있으므로 연구 결과 해석에 주의해야 한다. 

 

NASH(non-alcoholic steatohepatitis)가 동반된 경우, 인슐린 저항성 증가, 비타민 D 감소, 만성 염증, 마이오스타틴 증가, 신체활동 감소 등의 영향으로 악의 고리가 생성되면서 근육량이 감소하기 때문에 치료는 이를 표적으로 한다. 지난 몇 개월간 본원에서 치료를 받은 만성 간질환 환자를 대상으로 근감소증을 조사를 해본 결과, BMI와 신장을 보정하면 유병률이 10% 내외일 것으로 추정된다. 

 

국내 연구에서도 만성 간질환 환자의 10~20%에서 근감소증을 수반하는 것으로 보고하였다. 특히 65세 이상 성인 남녀를 6년간 추적조사한 결과, 여성에서는 별다른 차이가 없었지만 남성에서는 근감소증이 동반된 사람에서 시간경과에 따라 모든 원인에 의한 사망이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.

 

비알코올성 지방간(NAFLD)에 동반된 근감소증

Korean Sarcopenic Obesity study에서는 CT 스캔으로 근육량을 측정하고 체중-보정을 통해 근감소증을 조사한 결과, 유병률이 평균 28.3%였으며 다양한 대사요인에서도 차이를 보였다. 이와 함께 연구진은 근감소증이 NAFLD의 존재를 독립적으로 예측할 수 있을지를 분석하기 위해 골격근량을 사분위수로 분류하고 여러 잠재적 혼란요인을 보정 및 비보정한 오즈비를 구하였으며, 근감소증을 시사하는 높은 사분위수에서 NAFLD 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 

 

국내 연구진에 의해 이와 유사한 다른 연구가 진행되었다. 이 연구에서는 지방간지수 60 이상을 NAFLD로 정의하고 골격근지수 감소에 따른 보정 및 비보정 위험을 구한 결과, 남성은 나이에 상관없이 그리고 여성은 폐경 여부에 상관없이 근감소증이 NAFLD의 독립적인 위험인자인 것으로 보고되었다. 또한 KNHANES 2008~2011 데이터를 토대로 분석을 했을 때에도 비만이나 대사증후군 동반여부에 상관없이 근감소증이 동반된 대상자에서 지방간지수가 높았다. 다변량 분석을 시행한 결과에서도 마찬가지로 BMI, 규칙적인 운동, 중성지방이나 포도당 수준 등 대사 표현형에 상관없이 근감소증은 지방간의 존재를 예측해주는 독립적인 요인이었다. 

 

간 섬유화는 지방간을 포함해 간염과 같은 다른 유형의 간질환에서도 예후를 잘 반영하는 지표가 된다. 이에 다양한 간 섬유화 연구를 메타분석한 결과, NAFLD 환자에서 섬유화 단계가 상승할수록 모든 원인에 의한 사망이 상승하였으며, 간질환에 의한 사망 역시 섬유화 단계가 상승할수록 증가하였다. 

따라서 단순히 지방간과 근감소증이 관련이 있다고 결론을 내리기보다는 지방간 환자에게 동반된 간섬유화 부담이 근감소증과 어떤 관련이 있는지 살펴보는 연구가 시행되었다. 

 

KNHANES 2008~2011 데이터를 토대로 NLFS(NAFLD liver fat score)에 따른 NAFLD 환자를 대상으로 했을 때, 근감소증 유병률은 12.2%였으며, 근육량이 감소할수록 NFS(NAFLD fibrosis score), FIB-4(Fibrosis-4), Forns Index와 같은 섬유화는 증가하는 것으로 나타났다. 

 

마찬가지로 BMI나 HOMA-IR과 같은 대사 지표에 따른 섬유화를 조사했을 때에도 근섬유증이 있으면 섬유화도 유의하게 높았다. 이후 조직검사 결과를 기반으로 한 연구들도 발표되었는데, 이 연구에서도 근감소증은 NASH와 유의한 간섬유화의 독립적인 위험요인이었다. 즉, NAFLD가 없는 환자에 비해 NAFLD 환자와 NASH 환자에서 근육량이 유의하게 낮은 소견을 보였으며, 체중과 BMI로 보정을 하자 근감소증 유병률에서 통계적으로 유의한 차이를 확실하게 나타냈다. 

 

특히 다변량 분석에서 근감소증은 보정 여부에 상관없이 간섬유화를 동반한 NASH와 같이 보다 중증인 지방간의 예측력이 높은 것으로 나타났다. BIA(bioelectrical impedance analysis)를 통해 조직학적으로 NAFLD가 확진된 환자를 대상으로 한 유럽 연구에서도, 연령, 내장지방, 제2형 당뇨병과 같은 대사인자에 상관없이 근감소증은 F3-4 정도의 심한 섬유화를 독립적으로 예측할 수 있었다. 즉, 섬유화 단계가 높을수록 근감소증 유병률도 상승하였고, 비만 여부에 상관없이 근감소증이 있으면 섬유화도 심한 것으로 나타났다. <그림 1>


만성 바이러스성 간염에 동반된 근감소증

우리나라 국민건강영양조사(KNHANES) 자료를 토대로 B형 간염 환자 약 500명을 추려내어 근감소증 유병률을 조사한 결과 19.6%로 나타났다. 

복부비만, 대사증후군, 지방간, 운동과 같이 대사 요인에 따라 근감소증 동반여부를 살펴본 결과, 복부비만이 없는 사람, 대사증후군이 없는 사람, 지방간이 없는 사람, 규칙적으로 운동을 열심히 하는 사람에서는 근감소증 동반 여부에 따른 간섬유화의 차이가 크지 않지만, 반대로 대사적으로 불건강한 사람에서는 근감소증이 유의한 섬유화 부담으로 작용하여 독립적 관련이 것으로 밝혀졌다. 

 

항바이러스 치료 데이터가 반영되지 않았기 때문에 해석에 유의해야 하지만, B형 간염 환자 중에서도 지방간이 있거나 대사적으로 불건강한 사람들은 근육 감소 문제가 동반될 수 있으며, 그로 인해 추가적인 섬유화 부담이 있을 수 있다. NFS(NAFLD fibrosis score) 혹은 FIB-4(Fibrosis-4)를 이용하여 섬유화 정도를 측정한 후 여러 가지 모델을 적용한 결과, 근감소증이 유의한 간섬유화를 예견하는 독립적인 예측인자였다. 

 

만성 C형 간염 환자를 대상으로 한 가장 최신 연구에서는 근감소증이 골 무기질 함량을 유의하게 예측할 수 있었다. 즉, 근감소증이 없으면 골 무기질 함량이 높았고, 이는 연령에 상관없이 일관된 결과를 나타냈다. 

 

최근에는 근감소증의 변화에 따라 Child-Pugh score의 변화 추이를 조사한 연구도 발표되고 있다. 

2년간 악력과 요근지수를 추적조사한 연구에 의하면, Child-Pugh score 악화에 따라 기능과 근육량이 감소하는 소견을 보였다. 마지막으로 RFA 요법 후 완치된 환자를 대상으로 근육량을 조사한 연구도 앞서 언급한 연구 결과들과 일치하게 근육량이 감소할수록 HCC 발생 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 

 

근감소증의 치료

BCAA 보충제는 간경변증 환자의 예후 개선에 유익한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 그 외에도 leucine-enriched essential AA, HMB(β-hydroxy β-methylbutyrate), 비타민 D 보충제가 근감소증 치료에 도움이 되는 것으로 나타났다. 

 

HMB와 함께 비타민 D 보충제를 1년 정도 병용한 결과, 비타민 D 보충제만 복용한 환자에 비해 두 제제를 병용한 환자에서 근육량이 유의하게 증가하였으며, 특히 비타민 D를 고용량으로 복용한 경우 근육량의 극적인 증가가 있었다. 또한 3개월 단기 중재라고 하더라도 BCAA와 운동을 병행하면 다리 근육량, 평상시 보행속도, 무릎 신장력과 같은 효과 면에서 더 많이 개선된 소견을 보였다. 3개월 단기간의 적용으로도 이러한 효과가 있었기 때문에 장기간 사용하면 더 좋은 결과를 기대할 수 있을 것이다. 아직까지 FDA에서 사용을 허가한 약물은 없다. 

 

마이오스타틴이 근육 생성을 저해한다는 점에 착안하여 인간화 항체가 개발되었다. 투여 시 근육량을 증가시키며, 지방은 감소시키고 보행속도를 증가시키는 효과가 있어 더 많은 연구가 필요하다. 그 외 testosterone, oxandrolone을 비롯해 암모니아 저하작용이 있는 제제(lactulose, rifaximin, α-ketoglutarate esters), mTORC1 활성인자, 항산화제에 대한 효과는 아직 연구가 진행 중에 있다. 

 

요약 및 결론

만성 간질환 환자에서 근감소증은 유의한 간섬유화와 간경변과 독립적으로 관련이 있었다. 또한 근감소증은 만성 간질환의 진행 결과에 유해한 영향을 미친다. 근육량을 증가시키는 것이 간섬유화와 장기 결과를 개선시킬 수 있을지에 대해서는 아직 관련 연구를 통한 근거를 충분히 입증하지 못했다. 

하지만 만성 간질환 환자에서 BCAA와 비타민 D 보충제와 함께 생활습관 개선 및 운동을 장기간 병행하게 되면 근감소증을 충분히 치료하고 예방할 수 있다. ▣

 

Discussion

좌장 (한광협 교수) : 강의 잘 들었다. 궁금한 점이 있으면 질문지를 작성하거나 손을 들고 질문해주시기 바란다.

Q : 마이오스타틴에 관한 설명이 아주 흥미로웠다. 어떤 기전으로 마이오스타틴이 골격근을 감소시키는지 설명해주시면 좋겠다.

Hiroki Nishikawa 교수 : 마이오스타틴은 근육의 성장 및 분화를 억제하는 작용을 하는 것으로 알려졌다. 즉, 근육량에 부정적인 조절인자이기 때문에 근육의 형성을 억제한다. 

Q : 강연에서 간염이나 간경변에 동반된 근감소증의 치료 전략으로 BCAA를 언급했는데, 혹시 근력강화의 목적으로 BCAA를 사용하는 것에 대해서는 어떻게 생각하는가? 치료제가 아니라 정상인에서 영양 보충제로서 사용을 고려할 수도 있다. 일부 프로 운동선수들이 근력강화를 위해 BCAA 보충제를 사용한다고 들었다. 

Hiroki Nishikawa 교수 : 현재 BCAA는 근육 소실을 억제하고 근육을 증가시켜주는 근감소증의 치료제로 고려되고 있다. 근력강화 목적으로 BCAA를 사용하는 것에 대해서는 좀 더 생각을 해봐야 할 것 같다.

좌장 (한광협 교수) : BCAA가 근육의 질을 개선시켜준다는 점에서 추가 적응증으로 근력강화를 고려해보는 것도 좋을 것 같은데 회사에서는 이 부분에 대해서는 아직 적극적으로 고려하고 있지 않은 것 같다. Hiroki Nishikawa 교수께서는 근감소증의 진단 내지는 평가를 위해 일본에서는 CT 스캔을 활용한다고 하셨는데, 우리나라는 어떤가?

김승업 교수 : 강연에서 소개한 데이터에서는 DXA를 활용하였고, 본원에서 근감소증 유병률을 확인할 때에는 주로 인바디를 주로 활용하였다. DXA나 인바디를 통해 골격근량을 측정한 결과와 CT 스캔을 사용해 측정한 결과 간에 상호연관성이 있다고는 하지만 국내에서는 골격근량 측정을 위해 CT 스캔을 활용하는 편은 아니다.

Hiroki Nishikawa 교수 : 한국에서는 CT 검사비가 비싸지 않다고 들었다. 시간이 많이 걸리는 것도 아니기 때문에 CT 스캔으로 골격근량을 측정해보는 것도 좋을 것 같다

좌장 (한광협 교수) : 간경변증 환자는 CT 검사를 정기적으로 받아야 하기 때문에 CT 스캔을 통해 근골격량을 측정하는 것이 타당하다고 생각된다. 하지만 간경화가 없는 만성 간염 환자에서는 어떤가? 이 경우에도 근골격량 측정을 위해 CT 검사를 권하는가?

Hiroki Nishikawa 교수 : 간경변이 없는 경우에는 CT 검사를 빈번하게 권하지 못한다.

Q : 근감소증 지표로 TSFT (triceps skin fold thickness)를 이용해 근육량을 측정하는 것에 대해서는 어떻게 생각하는가? 예전에는 이 방법으로 많이 측정했었다. 

김승업 교수 : 현재 그 방법으로는 근육량을 계산하지 않는다. 상관관계가 있기는 하지만, 측정하는 사람에 따라 결과가 다를 수 있기 때문이다. CT 스캔이나 인바디 측정은 비교적 큰 오차 없이 객관적인 수치를 제시하기 때문에 예전에 사용했던 방법보다는 지금의 방법으로 측정하는 것이 보다 타당성이 있다.

■ 좌장 (한광협 교수) : 더 이상 질문이 없다면 이만 마치기로 하겠다. 강연을 해주신 연자들과 마지막 세션까지 참석해주신 청중들께 감사 말씀 드린다. 아시다시피 근감소증은 간경변증 환자뿐만 아니라 일부 NAFLD 환자, 심지어 고령자에도 유의한 영향을 미치는 질환이기 때문에 중요하게 생각해야 한다. 

BCAA는 2003년 저알부민혈증의 치료에 대해 사용승인을 받았다. 그 이후 간부전 개선 (2005년), HCC 예방 (2006년), 생존 이득 (2014년)에 효과를 인정받았다. 지난 2017년부터는 근감소증에도 그 효과를 인정받아 널리 사용되고 있다. 

다행스럽게도 우수한 약물의 개발과 사용으로 인해 간염은 이제 충분히 조절하고 치료할 수 있는 질환이 되었다. 하지만 인구 고령화를 비롯해 비만이 만연하면서 지방간이 중요한 보건 문제로 대두되고 있다. 하지만 BCAA가 간성뇌증, 복수, 알부민 수치 향상, HCC 억제 및 예방, 근감소증, 인슐린 저항성 호전 등에 효과가 있기 때문에 환자의 삶의 질 향상과 생존율 증가를 위해 BCAA가 훌륭한 선택이 될 것이라 생각한다. ▣



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