다양한 기전의 경구 혈당 강하제가 개발되었으나 인슐린은 여전히 필수적인 당뇨병 치료제이다. 특히, 공복혈당을 조절하는 기저 인슐린은 24시간 동안 혈당을 안정적으로 조절하기 위해 반드시 필요하다. 새로운 기저 인슐린인 insulin degludec은 3상 임상을 비롯하여 SWITCH 연구, DEVOTE 연구 등 대규모 임상 연구에서 저혈당 감소를 통한 다양한 임상적 유용성이 입증되어 주목 받고 있다. 인슐린 요법의 단점은 무엇이 있고, 어떻게 극복할 것인지 정리해 보고 insulin degludec의 주요 임상 연구를 중심으로 이 약의 특징과 장점에 대해 살펴본다.

 

▲ 좌장 손호영 교수(한림의대)     © 후생신보

 

SWITCH 연구 및 DEVOTE 연구를 통한 IDeg의 임상적 유용성에 대한 고찰

 

▲ 연자 홍은경 교수(한림의대)     © 후생신보

 

제2형 당뇨병 환자에서도 병의 진행에 따라 결국 인슐린 치료가 필요하게 된다. 그러나 인슐린 치료의 시작은 환자와 의사 모두에게 쉽지 않은 과정이며, 특히 국내 인슐린 치료 환자 비율은 전세계적으로 매우 낮은 수준이다. 이와 같이 인슐린 치료가 쉽지 않은 이유는 여러 장애요인들이 존재하기 때문인데 그 중 오늘은 인슐린 치료에 대한 순응도 감소와 심혈관 위험도 증가의 원인이 되는 저혈당(hypoglycemia)에 대해 살펴보겠다. 

 

현재 매우 다양한 경구 혈당 강하제가 시판 중이고 특히 새로운 약제들은 심혈관 이점을 포함한 다양한 장점들이 보고되고 있다. 하지만 최근 개발된 새로운 약제들은 아직까지 알려져 있지 않은 장기간 이상반응에 대한 우려를 완전히 배제할 수 없다. 그에 비해 인슐린의 주된 이상반응은 저혈당에 집중되어 있다. 따라서 인슐린의 저혈당 위험을 낮추기 위해 새로운 기저 인슐린 치료제들은 반감기가 더욱 길고 24시간 일정한 농도를 유지하여 보다 생리적인 인슐린 분비에 가깝도록 개발되었다. 이 중 트레시바(인슐린 디글루덱, IDeg)는 저혈당 발생을 1차 목표로 진행한 연구 결과를 발표하였다. 

 

지금부터 저혈당 고위험군 환자를 대상으로 진행한 SWITCH 연구와 심혈관 고위험군 환자를 대상으로 한 DEVOTE 연구를 통해 새로운 인슐린 제제인 IDeg의 저혈당 안전성을 좀더 자세히 살펴보도록 하겠다.

 

■ 인슐린 요법의 단점, 어떻게 극복할 것인가?

ADA에서 제시한 권고 사항은 당뇨병 치료제 각각의 장단점을 고려하여 적절한 약물 요법을 선택하도록 하는 것이다. 그 중, 인슐린은 유효성 면에서 현재 시판되는 혈당 강하제 중 가장 우수하지만 저혈당 위험이 동반되는 약물로 평가된다. 인슐린 요법 초기에는 기저 인슐린(basal insulin) 개시를 권고한다. 

 

하지만 문제는 인슐린 치료 중 저혈당을 경험한 환자는 저혈당 재발에 대한 두려움으로 환자가 임의로 인슐린 용량을 조절하게 되어 충분한 혈당 조절이 이루어지지 않는다는 것이다. 뿐만 아니라 저혈당이 발생하면 췌장에서 인슐린 분비가 줄어들게 되고 환자는 음식을 섭취하게 되어 급격한 고혈당 발생이 이어지므로 결국 혈당 변동성(glucose variability)의 유발 원인이 될 수 있으며, 실제 혈당 변동성은 저혈당 위험과 상관관계가 있다는 다수의 연구가 발표된 바 있다. 

 

실제 약물역동학적(pharmacodynamics) 연구 자료에서 insulin degludec(IDeg)은 insulin glargine U100 (IGlar U100) 대비 2배 긴 반감기를 보이며, 균등하고 안정한 프로파일로 혈당 변동성을 약 75% 줄이는 것으로 확인되었으며, IGlarU300과 비교할 때에도 혈당 변동성이 약 4배 감소되었다. IDeg에 대한 3상 임상 연구를 종합한 BEGIN 연구에 따르면, IDeg은 IGlar U100보다 공복 혈당 조절 효과가 우수하였고 저혈당 발생률은 낮았다. 특히, 취침 중 발생하는 치명적인 야간 저혈당(nocturnal hypoglycemia) 발생률도 유의하게 낮았다. 

 

본격적으로 말씀드릴 SWITCH 연구와 DEVOTE 연구는 기존의 연구들이 유효성 평가가 목적인데 비해 이 연구들은 저혈당 발생률 자체를 primary endpoint로 평가했다는 점이 중요하다. 이 연구에 대해 차례로 살펴보겠다.

 

■ SWITCH 연구

SWITCH 연구는 이중 맹검으로 진행하였으며, 저혈당 고위험군 환자(hypo-prone)를 대상으로 기존의 BEGIN 연구의 단점을 보완한 임상연구이다. SWITCH 연구에 포함된 저혈당 고위험군은 1) 지난 1년 동안 저혈당을 1회 이상 경험한 환자, 2) eGFR 30~59mL/min/1.73㎡인 만성 신질환 환자, 3) 저혈당 증상을 인지하지 못하는 환자, 4) SWITCH 1 연구(1형 당뇨병 연구)는 당뇨병 유병 기간이 15년 이상인 환자 및 SWITCH 2 연구(2형 당뇨병 연구)는 인슐린 요법을 5년 이상 유지한 환자, 그리고 5) 최근 12주 이내에 저혈당을 경험한 환자 등이다.

 

연구 시작 시점에 기저 인슐린을 하루 2회 주사하던 피험자들은 SWITCH 2 연구에서 인슐린 용량을 20% 줄였다는 점이 매우 흥미롭다. SWITCH 2 연구 피험자로 선정된 제2형 당뇨병 환자들은 IDeg 투여군 또는 IGlar U100 투여군으로 무작위 배정되어 32주 간 약물을 유지하고, 이후 32주 간은 교차 투여를 진행하였다. 

 

이 연구의 Primary endpoint는 연구 기간 중 발생한 중증 또는 증상이 있는 저혈당이 이었다. 연구 중 저혈당이 의심되거나 혈당 측정 시 저혈당으로 확인된 환자 중 스스로 대처할 수 없는 환자들은 중증 저혈당으로 간주하였다. 또한 스스로 대처할 수 있는 환자는 혈당이 56mg/dL 미만이고 증상이 있는 경우, 56mg/dL 미만이지만 증상이 없는 경우, 56mg/dL 이상으로 저혈당이 아닌 경우로 분류하였다. 

연구 결과, 유지 기간 동안 증상이 있는 저혈당 발생률은 IDeg 군이 IGlar 군보다 30% 유의하게 낮았고(p<0.0001), 전체 연구 기간 동안에는 23% 낮았다(p<0.0001). <그림 1>

▲ <그림 1> SWITCH 2 연구에서 IDeg의 낮은 저혈당 발생률     © 후생신보

 

또한 야간 저혈당 발생률도 IDeg 군이 IGlar 군에 비해 유지 기간 및 전체 연구 기간 동안 각각 42%(p<0.0001), 25%(p=0.007) 낮았다. 중증 저혈당 발생률은 유지 기간 동안 IDeg 군이 46% 낮았으나 통계적으로 의미 있는 차이는 아니었으며, 전체 연구 기간 동안에는 51% 유의하게 낮았다(p=0.0306). 이 연구에서 IDeg을 투여하면 IGlar U100을 투여할 때보다 저혈당 발생률이 30% 정도 감소하였는데, 이 환자들의 저혈당 발생률을 동일하게 환산하면 IDeg 투여군에서 HbA1c를 0.67% 더 낮출 수 있음을 의미한다. 따라서 보다 적극적인 혈당 조절이 가능함을 알 수 있다. 한편, SWITCH 2 연구에서 IDeg 용량을 기존 인슐린 용량보다 20% 감량하였던 자료를 기반으로 기저 인슐린을 1일 2회 주사 중이거나 IGlar U300을 투여 중인 제2형 당뇨병 환자에서 IDeg으로 전환 시에는 용량을 20% 줄이도록 최근 허가 사항이 변경되었다.

 

■ DEVOTE 연구

 

1) 연구 배경

저혈당과 혈당 변동성은 특히 심혈관 위험이 있는 당뇨병 환자에서 더욱 문제가 된다. 혈당이 급격히 변하거나 저혈당이 발생할 때 심전도의 변화와 흉통이 발생하는지에 대한 연구를 보면, 증상이 있는 중증 저혈당 발생 시 흉통이나 협심증 발작이 동반되며 심전도 상의 변화도 관찰되었다. 혈당이 급격하게 변할 때 왜 이와 같은 심혈관계의 변화가 발생하는 것일까? 이론적으로 고혈당이 지속되면 비정상적 대사과정에 의한 부산물들이 생성되고 다양한 염증성 사이토카인들이 분비되어 혈관을 손상시키고 산화 스트레스도 증가시킨다. 특히, 혈당이 급격하게 변할 때 혈관 손상을 일으키는 산화 스트레스도 크게 증가한다. 따라서 모든 혈당 강하제 치료에서 혈당 변동폭을 줄이는 것은 저혈당 발생뿐 아니라혈관 손상을 줄이고 결국 심혈관 질환 발생 위험도 감소에 중요하다.

 

2) 연구 방법

DEVOTE 연구는 심혈관 질환을 앓았거나 만성 신질환을 앓고 있는 50세 이상의 당뇨병 환자 또는 심혈관 위험 인자를 가지고 있는 60세 이상의 당뇨병 환자를 대상으로 하였다. Primary endpoint는 심혈관 사망, 비치명적 심근경색 또는 뇌졸중을 포함한 3-point MACE(Major Adverse Cardiovascular Event)이다. 피험자 7,637명이 참여한 대규모 임상 연구였으며, 피험자들은 IDeg 투여군 또는 IGlar U100 투여군으로 무작위 배정되었다. 피험자들의 평균 유병 기간은 16년 정도로 상당히 길었으며 평균 HbA1c는 8.4%였고 이미 심혈관 질환 또는 만성 신 질환을 앓고 있는 환자가 두군 모두 약 85%로 대부분을 차지하였다. 

 

3) 연구 결과

24주간의 연구 종료 시 HbA1c 감소는 IDeg 군에서 0.86%, IGlar 군 0.84%로 두군간 유의한 차이는 없었다. 그러나 공복 혈당은 각각 IDeg 군에서 40mg/dL, IGlar 군은 35mg/dL 감소하여 통계적으로 유의한 차이를 보였다. Primary endpoint 분석 결과, MACE 발생률은 IDeg 군이 9% 낮았고 중증 저혈당 발생률은 40%(p<0.001), 야간 중증 저혈당 발생률은 53% 유의하게 낮았다(p<0.01). <그림 2> 

▲ <그림 2> DEVOTE 연구에서 IDeg의 MACE 감소 효과와 낮은 저혈당     © 후생신보

 

양 군의 SMBG(self-monitoring blood glucose)로 평가한 1일 혈당 변동성 역시 IDeg 군이 IGlar 군보다 적었고, 특히 IDeg은 IGlar과 비교할 때 저혈당이 발생하기 쉬운 새벽 6시경에도 낮 시간과의 혈당 차이가 크지 않았다. 

 

■ DEVOTE 2 및 DEVOTE 3 연구

추가적인 pooled analysis인 DEVOTE 2 연구는 기존 DEVOTE연구에 추가적으로 혈당변동성과 저혈당의 상관관계를 입증한 임상연구이다. 

한달 동안 매주 3회 식전 혈당을 측정하고 마지막 3회 혈당의 평균을 취하고 이를 log 변환하여 한달 평균값을 얻었다. 이와 같은 측정을 2년 동안 매월 반복하여 그 평균값으로 일간 혈당 변동성(day-to-day variability)을 계산하였고그 결과 값에 따라, 일간 혈당 변동성이 낮은 군, 중간 군, 높은 군으로 분류하여 어떤 차이가 있는지 비교 분석하였다. 

 

세 군 피험자의 평균 연령은 비슷하였으나 일간 혈당 변동성이 클수록 당뇨병 유병 기간이 길었다. 실제 임상에서도 유병 기간이 긴 환자일수록 순응도가 낮고 혈당 조절도 잘 되지 않는 경향이 있다. HbA1c도 일간 혈당 변동성이 큰 군이 가장 높았고 반대로 eGFR은 가장 낮았다. 각 군의 중증 저혈당 발생률, MACE 발생률, 총 사망률을 비교하면 일간 혈당 변동성이 클수록 그에 비례하여 증가함을 알 수 있다. <그림 3>

▲ <그림 3> 1일 혈당 변동성에 따른 저혈당, MACE, 사망률 비교     © 후생신보

 

이 결과값을 HbA1c로 보정한 뒤 비교하더라도 일간 혈당 변동성은 여전히 중증 저혈당 발생, MACE, 총 사망률을 높이는 것으로 나타났다. 그러나 각 질환별 발생에 대한 위험도를 비교해 보면 MACE 중에서 심혈관 사망률은 HbA1c 보정후에도 유의한 위험도를 보였으나 환자들의 임상적 특성을를 보정하면 유의한 수준이 아니었고, 비치명적 심근경색과 뇌졸중은 일관된 결과를 나타내지 않았다. 

 

많은 임상연구 결과를 통해 이미 저혈당이 반복될수록, 식후 혈당이 높을수록 심혈관 질환 위험도가 증가한다는 사실은 이미 잘 입증되어 있다. 저혈당과 CV outcome과의 상관관계를 연구한 pooled analysis인 DEVOTE 3에서는 중증 저혈당 발생률에 따른 MACE와 총 사망률을 분석하였고 통계적으로 유의한 차이를 보이는 지표는 심혈관 사망률과 총 사망률 2가지였다. 즉, 저혈당 발생을 줄이면 심혈관 사망률과 총 사망률을 유의하게 줄일 수 있음을 알 수 있다. IDeg에 대한 RCT 연구인 BEGIN phase 3a 연구와 위에서 소개한 SWITCH 2 연구, DEVOTE 연구 등을 종합해 보면 IDeg은 기존에 사용해 오던 기저 인슐린에 비해 저혈당 위험을 낮춘다는 일관된 결과를 확인시켜 주었고 이 결과들은 심혈관 위험도 개선에도 영향을 미칠 수 있음을 확인 할 수 있었다. 

 

■ 결론

당뇨병 환자들의 여명이 길어지면서 인슐린 치료가 필요한 환자 또한 늘고 있다. 인슐린은 거의 모든 당뇨병 환자의 마지막을 책임질 치료약제임에도 불구하고 여러가지 장벽으로 인해 시작이 늦어지고 있다. 

이러한 상황에 보다 생리적 인슐린 분비와 유사하고 저혈당이 적은 새로운 인슐린 제제들은 당뇨병 치료에 많은 기여를 하고 있다. 그 중 IDeg은 약물학적 특성에서도 24시간 안정적인 효과가 유지되는 진정한 의미의 기저 인슐린으로 개발되었고, BEGIN phase 3a 연구, SWITCH 연구 및 DEVOTE 연구를 통해 그 가치를 입증하였다. 특히, 저혈당에 취약한 고령 환자에게도 유용하게 투여할 수 있을 것으로 기대한다. ▣