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2017 PAH MASTER SYMPOSIUM
UPTRAVI 리뷰 및 국내 폐동맥 고혈압 전문의들의 의견
2017년 12월 16일(토)
후생신보 기사입력  2018/01/31 [14:01]
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Uptravi는 최초의 경구용 프로스타사이클린 계열 약물이며 IP3 수용체에 대한 선택성이 높다. GRIPHON 연구에서 Uptravi의 우수한 효능이 입증되었고 다른 프로스타사이클린 계열 약물에 비하여 이상 반응 발생 빈도가 낮다. Uptravi는 각 환자에게 알맞은 용량을 적정하는 것이 중요하며 각 환자에게 맞는 용량까지 올리지 못하면 효능이 충분하지 않을 수도 있다. Uptravi는 국내에서 ERA제제 및 PDE5i에 금기인 환자에서의 단독 요법 및 2제 또는 3제 병용 요법으로 보험 급여 적용이 가능하다. 




UPTRAVI (Selexipag): 전임상 및 임상 자료 리뷰 


▲ 연자 장성아 교수(성균관의대)     © 후생신보

폐고혈압 치료를 위한 새로운 약들이 개발되면서 가이드라인이 계속 변화하고 있으며, 폐고혈압 초기에 조금 더 적극적으로 약물을 사용하는 것이 세계적인 추세이다. 최근에 등장한 약은 riociguat, macitentan, selexipag 등이 있다. 

2015 ESC/ERS 가이드라인은 저/중등 위험성의 환자에게 초기에 단독 요법이나 경구 병용 요법을 권장하며 고위험성의 환자에게는 초기에 정맥 PCA (parenteral prostacyclin analogues, 침습적 프로스타사이클린 유사제)를 사용할 것을 권장한다. 

한 가지 약물로 효과가 없으면 두 가지 약물을 사용하고 두가지 약물로도 효과가 없으면 세가지 약물을 사용하는 것이 기본 원칙이다. 단독 요법으로 사용할 수 있는 약물은 ERA제제, PDE5i, guanyl cyclase, 프로스타사이클린 유사체와 IP 수용체 작용제이며 오늘 소개할 selexipag은 IP 수용체 작용제이다. Selexipag은 기본적으로 프로스타사이클린 계열의 약물과 유사한 경로에 작용하지만 정확히는 이와 다른 수용체를 타깃으로 형성된 신물질이다. 

병용 요법에서 ERA제제와 PDE5i의 조합이 흔히 추천되며 이전에는 이 조합에 프로스타사이클린 계열 약물과 병용 요법이 진행되었으나 최근에는 selexipag이 등장하면서 병용 요법에서 selexipag의 역할이 증가하고 있다. 프로스타사이클린 계열 약물 중 가장 효과적인 epoprostenol은 현재 우리나라에서 시판되지 않으며 효과는 가장 좋은 반면 사용법이 까다로운 약물로 알려져 있다.

Treprostinil은 프로스타사이클린 유도체로 프로스타사이클린보다 좀 더 긴 반감기를 가지고 있다. 이 약물은 현재 우리나라에서 사용 가능하고 정맥 및 피하 투여가 가능하다. Iloprost는 예전에 수입이 시작되었고 흡입형 제제이다. Beraprost는 가장 먼저 수입되어 판매되기 시작하였고 적응증 허가도 받았으나 장기간 사용에 대한 근거를 가지고있지 않아 미국과 유럽의 가이드라인에서는 근거가 미약하다고 언급되고 있으며, 일본과 우리나라에서만 사용하고 있다. Selexipag이 가장 최근에 허가받고 가이드라인에 등장하였고, ralinepeg은 임상 시험이 진행중이다. 

프로스타사이클린 계열 약물의 이상 반응은 매우 많다. 두통, 구역, 얼굴 홍조가 가장 흔하고 턱 통증, 근육통, 구강 건조 등 다양한 이상 반응이 알려져 있다. 이에 비해 ERA제제의 이상 반응은 경미한 두통이나 얼굴 홍조 등이며 이로 인해 프로스타사이클린 계열 약물의 사용을 어려워하는 경우가 많다.

실제 현재 국내에서 사용 가능하고 환자에서의 효과가 기대되는 프로스타사이클린 계열 약물은 treprostinil과 iloprost이다. Treprostinil은 매우 좋은 약물이지만 피하로 투여한다는 점이 환자에게 큰 부담이며 주사부위의 통증이 있어 투약을 지속하는데 장애가 되기도 한다.

Iloprost는 흡입형 제제이며 임상 시험이 하루 6번 투여하는 것으로 진행되었는데 한번 흡입 시 10~20분 정도 소요되기 때문에 젊은 사람들이 하루 6번을 흡입하면서 하루 총 2시간 정도를 소요하는 것은 쉽지 않다. 또한 구강 건조가 많이 보고되고 있으며 일반적인 부작용은 적어 보이지만 국소적 문제로 인하여 환자들이 투여를 포기하는 경우가 많고 증량의 문제가 있다. 따라서 경구용 약제가 매우 필요한 상황에서 selexipag이 등장하게 되었다. 
 
Selexipag-신규 경구용 선택적 IP3 수용체 작용제
이전의 프로스타사이클린 계열 약물은 프로스타사이클린 구조 자체를 약간 변형시긴 유도체인 반면 selexipag은 완전한 신규 물질이다. PGI2 고리가 없고 IP 수용체만을 표적으로 한다. Selexipag 대사과정에서 생기는 중간 부산물인 ACT-333679가 활성 대사체이기 때문에 효과가 장기간 유지될 수 있다. Selexipag이 IP 수용체에만 작용한다고 할 수는 없지만 IP 수용체에 대한 절대적인 선택성은 높다. 이상 반응을 일으키는 수용체는 특히 EP이며 selexipag은 이 수용체에 대한 친화력이 매우 낮다.

Selexipag은 EP3 수용체에 대한 EC50가 10000 nM 이상인 반면 treprostinil의 경우 IP 수용체와 EP3 수용체에 친화력이 10배밖에 차이 나지 않아 이상 반응이 더 높게 나타날 수 밖에 없다. 다른 프로스타사이클린 계열 약물들도 마찬가지이다. Beraprost 역시 EP3 수용체에 대한 EC50가 낮아 이상 반응도 높고 용량 증가도 어렵다. Selexipag의 활성 대사체인 ACT-333679 역시 selexipag과 유사한 수용체 선택성을 가지고 있다. 따라서 selexipag은 이론적으로 기존의 프로스타사이클린 계열 약물보다 이상 반응이 낮을 것으로 예상할 수 있다. Selexipag과 활성 대사체 모두 IP 수용체에 작용하여 혈관 확장과 항증식효과를 일으키지만 다른 프로스타사이클린 계열 약물들은 IP 수용체 이외에 다른 수용체에도 작용하여 다양한 이상 반응을 나타낸다. 

IP 수용체의 발현 정도는 사람마다 다르기 때문에 모든 환자에게 동일한 용량을 사용하지 않는다. 
용법 및 용량 결정시 반감기를 고려하는데 treprostinil을 피하 투여 시 반감기가 2시간정도이기 때문에 약물 투여가 중단된 후 적어도 4시간 이후에는 다시 약물을 투여해야 한다. Epoprostenol은 반감기가 매우 짧아 잦은 약물 투여로 인해 투여가 중단되고 중단되면 거의 바로 환자가 증상을 호소한다. 다른 약물들 역시 반감기가 짧은 편이다. 반면 selexipag은 활성 대사체의 반감기가 길어 효과 지속시간이 길기 때문에 하루 2번 투여가 가능하다. 
 
GRIPHON 시험 디자인
이전의 임상 시험은 6MWD로 약물의 효능을 평가하였다. 그러나 6MWD 검사는 검사 당일 환자의 상태, 검사를 진행하는 사람의 태도, 심지어는 환자의 신발 등에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 평가 지표는 장기간 추적시 사망이나 예후와 관련이 없다는 문제가 지속적으로 제기되었다. 이에 따라 macitentan과 selexipag은 임상 시험에서 임상사건을 평지표로 하여 약물의 효능을 평가하였다.

GRIPHON은 이벤트 기반 (event-driven) 연구이고 글로벌, 다기간, 이중 맹검, 위약 대조, 평행 그룹, 1:1 무작위 배정 3상 임상 시험이다. 장기간 예후를 관찰하였고 본원에서 2011년도에 등록된 환자들이 현재까지 약물을 복용하고 있다.

본 연구의 목적은 PAH (pulmonary arterial hypertension, 폐동맥 고혈압) 환자에서 selexipag의 장기간 효능 및 안전성을 평가하는 것이었다. 일차 평가 지표는 첫 이환 또는 사망 이벤트까지의 시간이었다. 이환 또는사망 이벤트에는 원인 불문 사망, 심방 중격 절개술, 폐 이식, 프로스타노이드의 정맥 또는 피하 주사 시작, PAH의 악화가 포함되었다. 이러한 이벤트들을 독립적인 위원회에서 검토하고 확인하여 최종 이벤트 발생으로 확정하였다. PAH의 악화에 대해서도 매우 세세하게 정의하였다.

예를 들어, 6MWD이 15% 이상 감소하는 것이 각각 2번의 검사 (다른 날에 수행)로 확인되어야 한다는 가이드라인을 제시하였으며 새로운 약물의 치료가 필요하다고 판단될 경우에는 PAH의 악화로 인한 것으로 판단될 때만 PAH의 악화로 구분되었다. 이 외에도 FC의 악화나 증상의 악화에 대해서도 정의하였고 이에 대해서도 독립적인 위원회에서 검토 및 확인을 통해서 최종적으로 증상의 악화로 확정하였다.

GRIPHON연구는 질병 진행에 대해서도 구체적으로 정의하여 매우 잘 설계된 임상시험으로 생각된다. 이차 평가 지표는 6MWD, FC, 원인 불문 사망, NT-proBNP, PAH 악화로 인한 사망이나 입원 발생까지의 기간이었다. 피험자 선정 기준은 현재의 보험 적용 기준과도 같으며 특발성 폐동맥 고혈압, (idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH), 유전성 폐동맥 고혈압 (heritable pulmonary arterial hypertension, HPAH), 결합 조직과 연관된 폐동맥고혈압, 교정된 선천성 단순 체폐 단락 (Repaired congenital simple systemic-to-pulmonary shunt)에 의한 폐동맥고혈압, HIV 감염에 의한 폐동맥고혈압 , 약물이나 독소 노출과 관련된 폐동맥고혈압 환자를 포함하였다. 

우심도자술(right heart catheterization, RHC)로 혈역학적 진단을 하여 PVR ≥5 wood units 이상임을 확인한 환자들을 대상으로 하였으며 6MWD가 50~450m 인 환자를 등록하였다.  
PGI2나 유사체를 baseline 측정을 위한 방문 전 한달 이내에 투여 받았거나 시험 진행 중 투여 받을 예정인 환자, baseline 측정을 위한 방문 전 한달 이내에 연구용 약물을 투여 받고 있거나 투여 받은 환자, 중등 또는 심각한 폐 질환, 간/신장 기능 저하 환자, 좌심실 기능 부전이 있는 환자는 시험에서 제외하였다. 

투여 종료 (end of treatment, EOT)는 시험 종료, 일차 평가 지표 이벤트 발생 및 부작용이나 환자 동의 철회 등의 다양한 이유로 인하여 개별 환자에게 이중 맹검 투여를 종료하여야 하는 경우로 정의하였다. 사전에 통계적으로 정의한 수만큼 일차 평가 지표 이벤트가 발생한 경우 (331 건)에는 시험 종료 (end of study, EOS)를 하기로 하였으며 시험 종료는 이중 맹검으로 투여하고 있던 모든 환자에게 투여를 종료하는 것과 같다. 

스크리닝 기간 후 등록된 환자를 무작위 배정하였고 연구 종료 후 이 환자들은 모두 장기간 시험으로 전환되었다. 환자가 처음 방문하면 200μg 1일 2회로 투여를 시작하고 매주 환자에게 전화하여 증상을 물어보고 환자에게 내약성이 있는 용량까지 증가시키는 용량 적정을 12주까지 진행한 후 해당 용량을 지속적으로 복용하였다. 12주 이후에는 용량을 더 이상 증가시킬 수 없었다. 

Selexipag 정제는 용량별로 색상이 다르다. 임상에서는 각 용량 별 정제가 있었지만 우리나라에서는 약국에서의 관리, 재고 및 기타 문제를 고려하여 200, 400, 800μg, 3가지 정제가 수입되어 이를 적절히 조합하여 원하는 용량을 처방할 수 있다. 최고용량은 1회 1,600μg 1일 2회이며 우리나라에서는 GRIPHON 연구에서 1회 1,600μg까지 적정한 환자는 거의 없었다. 가격은 200μg이 1만 2,150원, 400μg이 1만 8,225원, 800μg은 2만 7,337원으로 1일 약제비가 bosentan과 유사하다. 보험 급여는 추가 병용 요법에만 적용되며 단독 사용시에는 ERA제제나 PDE5i로 인한 이상 반응으로 이 약물의 사용이 금기일 경우에만 보험 적용이 가능하다. 

 
GRIPHON 시험 결과
GRIPHON 연구는 총 1,351명의 환자를 스크리닝하였고 1,156명의 환자를 두 군으로 무작위배정한 가장 큰 폐동맥고혈압 치료제 연구이다. 이상 반응으로 인하여 투약을 중단한 환자 비율은 위약군에 비해 selexipag 투여군에서 약간 더 높았고 치료 기간은 selexipag 투여군에서 약간 더 길었다 (대조군-63.7 주, selexipag 투여군-70.7주). 총 피험자의 20% 정도가 아시아인이었고 PAH중 특발성 PAH의 비율이 50% 정도였다. 연령대는 젊은 연령이 많았고 여성의 비율이 80%정도였다. 

WHO FC II와 III가 대부분을 차지했었고 6MWD는 기존의 다른 연구와 마찬가지로 350m 정도의 환자들이 많이 포함되었다. PAH 치료 이력으로 분류하면 기존에 치료이력이 없는 환자들이 20%정도였고 ERA제제나 PDE5i 단독 요법을 받고 있는 환자들이 각 13.1~16.4%, 31.8~32.9%였으며 ERA제제와 PDE5i를 모두 복용하고 있었던 환자들도 무려 30%정도나 되었다. 이를 근거로 보험에서도 이 두가지 약물을 사용하고 있는 환자가 악화되었을 때 기존의 악화 기준에 맞춰 보험 적용을 해주는 것으로 생각된다. PAH 치료제 복용 이력이 없는 환자는 현재 보험 적용이 되지 않는다. 

유지 용량은 대조군에서는 1회 1,600μg이 가장 많으며 selexipag 투여군에서도 1회 1,600μg이 가장 많았지만 국내에서는 한 명도 없었다. 중앙값은 800μg 정도였다. 시험 종료시까지의 첫 이환 또는 사망 이벤트 발생 비율은 대조군보다 selexipag 투여군에서 40% 감소하였으며 통계적으로 유의미하였다. PAH 악화로 인한 입원은 selexipag 투여군에서 더 적었고 질병 진행은 월등히 더 적었다. 원인 불문 사망은 두 군에서 유사하였으나 이 기간 동안 이 지표를 평가하기에는 다소 무리였던 것으로 판단된다. 전반적으로 selexipag 투여군에서의 일차 평가 지표가 우수하였다. 

PAH로 인한 입원은 대조군 대비 selexipag 투여군의 위험비가 0.70이고 p=0.003이었다. 연구 종료시까지의 원인 불문 사망은 전체 발생 건수가 적어 두 군 간에 차이가 없어 보인다. 
PAH로 인한 사망을 비교하면 통계적인 유의성은 없지만 selexipag 투여군에서 약간 감소하였다. 유지 시간동안 selexipag의 용량에 따른 효능 차이는 없었다. 

용량 적정은 각 환자에게 알맞은 용량을 찾는 것이며 높은 용량이 무조건 효능이 좋은 것은 아니다. 즉, 각 환자에게 맞는 용량까지 올리지 못하면 효능이 충분하지 않을 수도 있다. 세부그룹 분석에서 대부분 별 차이 없이 selexipag의 효능이 입증되었으나 유독 아시아인에서만 위험비가 좋지 않다. 하지만 이는 인종간의 차이가 아닌 연구자의 문제일 가능성이 높다. 
 
GRIPHON 안전성 결과 
개인적으로 selexipag은 treprostinil보다 이상 반응이 적은 것으로 생각되지만 환자가 약물을 복용하고 있다는 것을 알 정도의 이상 반응은 확실히 있다. 가장 많이 발생하는 이상 반응은 두통이며 그 이외에도 구역, 얼굴 홍조, 뼈 통증, 근육 통증이 확인되었다. 이상 반응은 beraprost와 유사하다고 판단된다. 하지만 대부분의 부작용은 일시적인 경우가 많고 시간이 지날수록 약효는 나타나고 부작용은 경미해질 가능성이 높다. 따라서 약물을 사용할 때 나타나는 이상 반응들은 시간이 지나면 경미해지거나 없어질 가능성이 높다고 미리 알려주는 것이 복약순응도를 높이는데 도움이 될 수 있다.

프로스타사이클린 약물을 사용하면서 약물을 중단하게 되는 이유 중 하나인 저혈압 발생 비율은 위약군과 selexipag 투여군에서 차이가 없었다. 저혈압은 EP3 수용체와 관련이 있는데 selexipag이 EP3 수용체와의 관련성이 적기 때문인 것으로 생각된다.(그림 1)
▲ GRIPHON 시험에서 확인된 이상 반응 비교  
GRIPHON 결과 요약
GRIPHON 연구를 통하여 selexipag은 폐동맥 고혈압 환자의 예후를 좋게 한다는 것을 확인하였다. Selexipag은 용량 적정이 필요하며 단일 요법이나 두가지 또는 세 가지 약물의 병용 요법에서 모두 효능이 확인되었다. 약물 복용을 중단하는 비율은 ERA제제 보다는 높지만 다른 프로스타사이클린 계열 약물보다 적다. Selexipag 복용을 중단하는 환자들이 있기는 하지만 대부분의 환자에서는 약물 치료를 지속할 수 있을 것으로 생각된다.
 
사례 연구
본원에 내원하기 2년전부터 숨이 찼었던 한 환자는 최근에 FC III로 악화되었고 함요 부종 (pitting edema)이 확인되었다. NT-proBNP가 상승하였고 심장 비대가 관찰되었다. Echo에서 RVSP가 87 mmHg였고 협부 발진 및 관절염이 있었다. 따라서 결합조직과 연관된 폐동맥 고혈압에서 루프스에 기인한 폐동맥고혈압으로 진단하였다.

당시 PVR은 1,303 dyn·s·cm-5로 다소 폐동맥 고혈압의 상태가 심하였다. 당시 사용할 수 있는 약물이 bosentan 밖에 없어서 bosentan 투여를 시작하고 증세가 호전이 되었으나 부작용으로 투여를 중단하고 iloprost를 투여하였다. 하지만 환자가 인후부통증을 계속 호소하였고 흡입시 심한 기침으로 힘들어하였으며 잦은 투여간격으로 인해  약물 투여를 놓치는 경우도 많았다. 이에 벤타비스 투여를 1달간 중단한 상태에서 임상시험에 참여하기로 결정하였으며, Selexipag 임상시험에서 적절한 약물용량을 찾은 결과 1회 600μg 1일 2회를 유지 용량으로 투여하였으며 2011년도 말에 등록되어 현재까지 1회 600μg을 1일 2회 단독 요법으로 유지하고 있다. 

2011년 이후 현재까지 환자는 일상생활에 지장없이 잘 생활하고 있으며, 입원을 요하는 악화소견은 단 한번도 생기지 않았다. 6MWD가 약간 감소하였으나 환자가 느끼는 증세는 훨씬 호전되었다. Iloprost 를 잠시 사용하였을 때 환자는 급하게 들이마시고 뱉어내면 마른기침이 나고 어지럽고 메스껍고 목도 아프고 명치부위가 당기듯이 아프며 입 마름 증상이 지속된다고 호소하였다. 

또한 바쁘거나 일이 있을 때는 흡입을 거를 때도 있고 급하게 하지 않으려고 하나 한번 할 때 20~30분씩 걸려서 약속이 있거나 하여 시간이 부족한 경우에는 급하게 하게 된다고 하였다. 
Selexipag으로 변경하고 난 후 초반에 환자는 두통을 호소하여 아세트아미노펜을 같이 복용하다가 1달 뒤 서서히 호전되어 나중에는 아세트아미노펜을 복용하지 않았다. 또한 selexipag 용량 적정시에 메슥거림을 호소하였으나 심하지 않았으며 약물 복용 2달 뒤 서서히 메슥거림이 사라졌다. 속 쓰림이 심해지기는 하였으나 3개월 뒤 호전되었고 근육통은 1회 800μg에서 심해졌다가 용량을 1회 600μg으로 낮춘 뒤 호전되었다. 얼굴 및 하지 부종이 나타나기도 하였으나 이 역시 용량을 1회 800μg으로 증량했을때 심해졌다가 용량을 1회 600μg으로 낮춘 뒤 호전되었다. 또한 약물 복용 초반에 맑은 콧물이 지속되고 가끔 코피가 나기도 하였으나 그 이후에는 괜찮았다. 

Selexipag은 유일한 IP3 수용체 작용제이고 프로스타사이클린 계열 약물에 대한 미충족 욕구를충족시킬 수 있는 경구용 약물이며 다른 프로스타사이클린 계열 약물보다 이상 반응이 적다. PAH로 진단된 환자들 중 단일요법만으로는 치료가 미흡한 환자들이 늘어나고 있고 이에 더해 3제 병용 요법이 필요한 환자들 역시 점점 증가하는 상황에서 selexipag의 역할이 증대될 것으로 생각된다. 

<Q & A>


■ Q : 용량 적정을 한국의 현실에서 어떻게 적용해야 하는가? 이 약은 1회 200μg 1일 2회부터 1회 1,600μg 1일 2회까지 단계적으로 용량을 증가시켜 환자에게 맞는 용량을 찾아야한다. 유럽에서는 1회 200μg 및 800μg의 조합만으로 1,600μg까지의 용량 적정을 하도록 권고하고 있다. 국내에서는 초기 용량을 1회 200μg 1일 2회로 시작하고 1주 간격으로 용량 적정을 하도록 되어있지만 반드시 200μg 정제만을 사용하여 적정하도록 규제하고 있지는 않다. 200μg과 800μg만을 용량 적정에 사용하는 것은 GRIPHON 연구와 동일한 방법이기 때문에 근거가 더 확실하기는 하지만 200μg 4정을 사용할 경우 800μg 1정을 사용하는 것보다 환자의 부담금액이 더 커지게 된다. 이러한 현실을 고려하였을 때 한국에서는 어떻게 하는 것이 좋을 것이라고 생각하는가?
■ A : 이 약은 쪼개서 사용하는 것에 대해 허가를 받지 않았다. 
A : 효과가 동일하다면 가장 경제적인 방법을 사용하는 것이 좋을 것이다. 
■ A : 하지만 만약 환자가 1회 200μg을 복용하다가 1회 400μg으로 용량을 증가시킬 때 400μg 정제를 2주동안 복용할 수 있을 만큼 처방 받았는데 이상 반응으로 인하여 이전단계의 용량으로 감량해야 할 경우 이미 처방받은 400μg 정제를 버려야 한다. 따라서 용량 적정 단계에서는 200μg 정제로 증량 또는 감량하여 환자의 최대내약용량을 찾은 뒤 그 용량의 처방을 유지하는 것이 바람직하다. 

■ Q : 국내 임상 시험에서는 가장 큰 적정 용량이 무엇이었는가?
■ A : 1회 800μg b.i.d 였고 중앙값도 1회 800μg b.i.d였다. 임상 시험에서는 용량적정이 12주에 끝났지만 실제 임상에서는 적정 기간이 좀 더 길어질 수 있다. 용량 적정 간격이 꼭 1주여야하는 것은 아니며 심평원에서도 이에 대한 규제는 없다. 증상이 심하지 않은 경우에는 1주마다 증량하는 경우는 많지 않을 것이라고 생각되며 2~4주 정도의 간격으로 증량하여 용량을 적정해도 좋을 것 같다.
■ A : 적정기간에 대한 논의도 필요하다. 이에 대한 정답이 없다면 이는 실제 환자를 담당하는 의사에게 맡기는 것이 좋을 것이다. 환자마다 약물에 반응하는 기간도 다르고 최대내약용량이 다르기 때문에 모두 동일하게 맞출 수는 없을 것이다.

■ Q : 환자들이 최대 용량까지 빨리 올리고 싶어하지 않는가?
A : 부작용 발생이 증상개선을 상회하는 경우에는 그렇지 않다. 

Q : 서양인들은 우리보다 체표면적도 높고 체중도 많기 때문에 lipid 제제를 먹어도 우리보다 내약성이 높은 경우가 많다. 이 약은 어떠한가?
■ A : 이 약은 적정 용량이 체중과 관계가 없다. 이 약의 적정 용량은 IP수용체의 많고 적음에 따라 달라진다. 

■ Q : 한국에서도 유럽처럼 용량이 많이 올라갈 수 있을 것이라 생각하는가?
■ A : 아시아 지역 연구자들은 연구 개시 당시에 유럽이나 미국 연구자들보다 프로스타사이클린 계열 약물에 대한 경험이 부족했었기 때문에 용량조절이 다소 소극적이었을 가능성은 고려해야 한다. 또한 임상연구에서는 약물농도 조정기간을 한정하였지만 실제 임상에서는 좀 더 여유있게 증량하게 될 수도 있다. 따라서 실제 사용 용량이 더 증가될 가능성은 있다고 보아야 한다.  

■ Q : 임상 연구의 세부그룹 분석 결과를 보면 아시아 집단에서의 결과가 좋지 않았다. 그 이유는 무엇인가?
■ A : 아시아군에서 용량적정 단계에서 환자의 최대내약용량까지 용량적정을 하지 못한 것이 원인중의 하나로 볼수도 있겠고, 또 한편으로는 GRIPHON 연구에 등록된 아시아군 환자의 대부분이 중국 환자들이었다는데 주목할 필요가 있다. 중국에서는 FC II환자가 많이 등록되었는데 즉, 질병의 상태가 심각하지 않은 환자들이 대부분이어서 시험군과 위약군간의 효과 차이를 제대로 확인할 수 없었다. 

■ Q : 경증 환자( FC II)의 경우 보험 적용이 되지 않는가?
■ A : selexipag은 FC III부터 보험적용이 되며 현재 많은 환자들이 이미 2제 병용요법을 하고 있기 때문에 대부분의 경우 selexipag을 3제 병용 요법으로 들어가게 될 가능성이 높으며 이 경우 2~4주 간격으로 용량 적정을 진행할 가능성이 높다. 
■ A : selexipag이 우리 나라에서 2제 또는 3제 병용 요법으로 보험 급여 적용이 가능하며 단독 요법인 경우에는 다른 약물이 금기인 경우에만 보험 적용이 가능하다. 

■ Q : 장성아 교수가 소개한 환자의 경우 bosentan이 금기이므로 selexipag 단독 요법으로 처방 할 수 있지 않는가?
■ A : 다른 ERA제제도 있고 PDE5i도 사용해보지 않았기 때문에 단독 요법은 보험 적용이 안된다.

■ Q : 용량 적정을 1주 간격으로 하는 것은 현실적으로 어렵고 2주에서 최대 4주 정도가 적절한가?
■ A : 이는 병원 시스템이나 환자의 사정에 따라 결정될 것이다.
■ A : Treprostinil의 경우를 보면 환자의 판단에 의해 결정하도록 하면 된다. 200μg을 충분히 처방해 주고 1회 200μg b.i.d로 일주일 정도 복용 후 괜찮으면 1회 400μg(200μg 2정) b.i.d로 용량을 올리도록 하고 이 용량에 이상 반응이 너무 심해서 견딜 수 없을 때는 다시 내원하여 200μg으로 감량하고 두통이 있을 때는 아세트아미노펜을 투약하도록 한다. 어차피 1회 200μg b.i.d에서 약물 복용을 중단하지 않는 이상 200μg 정제는 용량적정 단계에서는 계속 사용할 수 있어서 충분히 처방하는 것은 문제가 되지 않는다. 

■ Q : 턱 통증은 어떠한가?
■ A : 턱 통증이 있긴 하지만 remodulin 만큼 많지는 않다. 식사 시 턱 통증을 호소하는 경우가 있다.

■ Q : 외래 방문 주기에 맞추어 용량 적정을 할 계획인가?
■ A : 이는 의사의 재량에 따라 다를 것이다. 하지만 고가의 약은 적정 시 신경을 써야한다. 장기간 처방 후 약의 반납을 요구한 사례도 있다.
■ A : 이는 각 의사의 의견에 따라 다르다. 대개의 의사들은 약 처방 후 1주에서 길게는 한달 이내에 내원하도록 한다. 그 범위 내에서 의사들이 자유롭게 선택하도록 하면 될 것 같다. 
■ A : 새로운 약을 쓰면 효능이 궁금해서 자주 내원하도록 하는 의사들도 있다. 

■ Q : 근육통이나 턱 통증이 있을 때 가장 적절한 처방은 무엇인가?
■ A : 아세트아미노펜을 아예 처음부터 selexipag과 함께 처방하고 심할 경우에는 트라마돌도 처방할 수 있다.

■ Q : 이상 반응에 갑상선 기능 항진증이 있는데, 언제 체크해야 하는가?
■ A : 빈도가 높지 않아서 증상이 있을 경우 체크하면 될 것이다.
■ A : 얼굴 홍조가 갑상선 기능 항진증 때문인지 약물 때문인지 잘 확인해야 할 것 같다.

■ Q : 가장 흔한 부작용이 프로스타사이클린과 관련되어 있으며 다른 프로스타사이클린 계열 약물과 부작용이 유사하다. 이에 대하여 전문가의 논문을 보면 다음과 같이 할 경우 환자가 용량 적정 단계에서 부작용을 잘 감내하는 경향이 있다고 한다. 
1. 용량 적정 전 환자에게 다양한 이상 반응이 일어날 수 있다는 것을 알려준다.
2. 환자에게 부작용이 나타났을 때 스스로 약을 먹을 수 있도록 한다.
3. 과거에 두통과 같은 부작용이 있었던 환자라면 미리 약을 처방하여 이러한 경험 자체를 하지 않도록 한다.
4. 환자들이 다른 환자와의 소통을 통해서 자기 혼자만 이러한 부작용을 겪는 것이 아니라는 것을 알게 됨으로 부작용을 극복하도록 한다.
5. 환자들에게 각각 치료의 목표를 부여한다.

■ Q : 용량 적정 주기에 융통성을 주어 상황에 맞게 조절하도록 하면 환자가 용량 적정을 더 잘 감내할 수 있을 것이라고 생각한다. 하지만 어느 정도의 경미한 부작용이 지속되는 상태에서 용량을 증가시켰음에도 불구하고 환자가 약의 효능을 느끼지 못했을 때 환자가 이 약의 효능에 의심을 가지게 되지 않을까?
■ A : 다른 사람들도 비슷한 부작용을 겪고 있다는 것을 알면 도움이 될 것이다.
■ A : 부작용이 있음에도 얻을 수 있는 이득이 있다는 것을 잘 설명해주어야 한다. 
■ A : 짧은 시간에 외래 환자를 봐야하기 때문에 환자에게 부작용에 대해 잘 정리된 자료를 줄 필요가 있다. 
A : 노시보 (nocebo) 효과란 환자에게 이상 반응의 가능성을 설명하면 그 이상 반응이 환자에게 그대로 나타나는 것이다. 따라서 무조건 이상 반응에 대해 많은 정보를 주는 것이 좋을 지에 대해서는 생각해볼 필요가 있다. 환자에 따라서도 이상 반응 정보를 제공하는 것이 도움이 될 만한 사람이 있고 그 정보를 보고 괜한 걱정만 해서 오히려 해가 되는 경우도 있으므로 환자의 특성을 잘 파악하는 것이 중요하다.   
■ A : 다양한 접근 방법이 필요하다. 의사가 약물을 처방하다가 불편한 점이 많으면 의사는 더 이상 처방을 하지 않게 된다. 발생할 수 있는 다양한 문제를 예측해서 미리 자료를 준비해두는 것이 필요하다. 설명자료나 시스템을 미리 완벽하게 구축하는 것이 필요하다. 

■ Q : 환자 스스로 약물 복용 후 언제쯤 좋아졌다고 느끼는가?
■ A : 환자마다 차이는 있지만 대부분의 프로스타사이클린 계열 약물은 빠르면 1~2주내에서도 효과가 확인된다. 환자가 증상이 좋아졌다는 것을 느끼기 시작하면 부작용을 참는다. 너무 천천히 적정을 하면 효과는 늦게 나오면서 이상 반응이 지속적으로 나오게 되어 환자가 약물 복용을 포기할 수 있다. 프로스타사이클린이 잘 맞지 않는 환자가 있을 수도 있으므로 환자와 지속적으로 소통하면서 조절하면 될 것으로 생각된다.

■ Q : Selexipag의 부작용은 처음에만 있고 나중에는 적은가?
■ A : 낮은 용량에서는 잘 못 느끼다가 용량이 올라가면서 점차 부작용을 느끼게 된다. 

■ Q : 5년 누적자료를 보면 기존의 출시된 약물이 있음에도 불구하고 FC IV 환자의 생존율은 40%정도밖에 되지 않는다. Uptravi 임상 시험에서도 기존에 ERA제제와 PDE5i를 복용하고 있었던 환자의 30 개월 생존율은 50% 정도였다. 자료에 의하면 FC IV 환자라고 하더라도 정맥이나 피하 주사제인 프로스타노이드 계열 약물들이 잘 사용되지 않고 있다. 이는 이러한 약물이 복잡하다는 인식이 있고 부작용도 있어 실제 임상에서 많이 사용되고 있지 않다. 또한 투약의 편의성을 중요시하는 환자들은 이러한 프로스타노이드 계열 약물에 대한 선호도가 낮다. 투여 경로상(흡입제, 주사제)의 부작용도 있어 기존의 프로스타노이드 제제들이 많이 사용되지 못하였다. 이러한 상황에서 selexipag은 경구용 약물로 출시되어 치료가 충분하지 않은 현장에서의 역할이 클 것으로 기대되며 2제 및 3제 병용 요법까지 보험이 적용되기 때문에 selexipag이 큰 역할을 할 것이라 생각하는데 이에 동의하는가? 또한 실제 3제 병용 요법으로도 사용할 계획인가? 혹시 ERA제제 다음에 PDE5i 대신 selexipag을 사용할 가능성은 없는가?
■ A : 폐동맥고혈압 환자들을 적극적으로 치료하기 위해서는 3가지 치료경로의 약제가 모두 필요하다. 우리나라에서 ERA제제 다음에 selexipag을 추가하여 병용처방하는 것이 보험 급여적용이 된다면 충분히 처방을 고려해 볼만 하다.
■ A : 실제 동물 실험을 해보면 프로스타사이클린 계열 약물의 혈관확장 효과가 가장 강력하고 그 다음이 ERA제제이다. PDE5i의 효능이 가장 약하다고 볼 수 있다. 이론적으로 따져보면 ERA제제로 효과가 불충분 할 경우 프로스타사이클린 계열의 약물을 처방하는 것이 더 바람직하다고 본다. 하지만 프로스타사이클린 제제들이 가지고 있던 한계성 때문에 처방이 많이 되지 않았다. 하지만 selexipag의 경우는 경구용 약제로 ERA제제에 더해서 처방되면 좋을 것 같다.  이에 대해 근거와 관련 자료들을 잘 준비하면 가능할 것 같다. 
■ A : FC III 또는 IV 환자가 내원하면 환자의 증상을 먼저 개선시키기 위해 epoprostenol을 포함한 3제 병용 요법을 먼저 진행하고 완전히 호전된 후 경구 요법으로 전환해서 지속적인 치료를 진행해야 생존율이 좋아질 것이다. 따라서 우리 나라에서도 중증의 환자에게 epoprostenol(국내에 도입되지 않았음)의 사용이 가능하게 되도록 노력이 필요하다.

■ Q : 환자의 비용 부담은 어떠한가?
■ A : 200μg은 1만 2,000원, 400μg은 1만 8,000원 정도로 단계적으로 적용되며 산정 특례환자의경우에는 치료비용의 10%를 환자 본인이 부담한다. 또한, 산정특례 대상이면서 정부의 의료지원 혜택의 소득 및 재산 기준을 만족시킬 때 환자의 본인 부담 비용이 없을 수도 있다.
■ A : 1회 800μg b.i.d. 용법에서는 bosentan 하나 더 먹는 정도의 부담이 늘어난다.

■ Q : 약물 사용시 CBC 추적은 계속 하는가?
■ A : CBC 검사는 계속 한다. 빈혈 조절을 잘 하기 위해 필요하다.

■ Q : 전세계적으로 selexipag 출시 후에 의사들의 반응은 어떠한가? Opsumit가 출시되었을 때와 어떤 차이가 있는가?
■ A : Selexipag은 미국에서 처음으로 허가를 받아 시판하였다. 2016년 1월에 시판하였으며 실제 임상 현장에서는 2년정도의 임상 경험을 확보하고 있다. 미국에서는 다양한 약물에 효과가 없어서 폐이식을 기다리던 환자가 selexipag이 시판된 후 복용을 시작하였는데 이 약물 단독 요법으로 FC I으로 전환된 사례가 있다.
■ A : 약물에 대한 환자의 반응 특이성이 있는 경우가 있다. 이러한 경우는 통계에 큰 차이를 주지 않는다. 이러한 사례를 일반화할 수는 없다. 같은 계열 내에서 약물을 바꿀 때 큰 기대는 하지 않는 것이 좋다.
■ A : 미국에서는 selexipag의 효능이 좋다는 것이 일반적이다. 미국에서 2017년 5월 미국 흉부학회(ATS)에서 abstract로 발표된 TRANSIT-1 연구에서도 treprostinil흡입제에서 경구용 selexipag으로의 전환에 있어서 내약성, 안전성 및 임상적 효과를 평가한 결과 임상시험에 등록된 대부분의 환자에서 성공적으로 전환되었으며 환자들에게 현저히 개선된 투약 편의성을 제공하고 있음을 시사하고 있다. 이 연구 결과는 곧 발표될 예정이다. 
■ A : 일본에서는 2016년 11월에 시판되었다. 일본에서는 신약이 나오면 반드시 2주마다 병원을 내원하도록 되어있다. 일본에서도 용량적정은  내원 주기에 맞추어 2주마다 하고 있어 용량 적정이 다소 늦어지고 있다. 현재 사용되는 평균 용량은 1회 400~600μg b.i.d 정도이며 개인적으로 selexipag의 효능이 좋았다는 분도 있었다. Selexipag의 효능은 전반적으로 좋은 평가를 받고 있다. 

■ Q : Selexipag에 대하여 전신경화증과 관련된 Raynaud, 즉, 전신경화증 PAH가 아닌 아주 초기단계에서 위약군을 대조하여 진행한 연구에서는, 고식적인 평가방법을 적용해서 그럴 수도 있지만 전혀 효과가 없었다. 통계적인 유의성은 없지만 오히려 selexipag 투여군에서 Raynaud’s attack이 약간 더 증가하는 경향이 있었다. 임상 2상 연구에서 이러한 결과가 나오면 보통 더 이상 초기 단계에서 진행하지 않는다. 전신 경화증에서 평활근 활성을 억제하는 것은 ERA제제가 조금 더 초기 단계에서 관련 있으며 selexipag은 CTD PAH에서 루프스 관련된 부분에 더 효과가 있는 경향이 있는가?
■ A : Treprostinil의 경우 Raynaud가 많이 좋아져서 selexipag도 효과가 좋아야 할 것 같은데 혹시 환자 선정이나 평가 지표의 설정이 잘못된 것은 아닌지 궁금하다.
■ A : PDE5i는 Raynaud에 대한 효과를 잘 모르겠다.

■ Q : 언급된 기준에 해당되지 않는 환자는 인정 비급여인가? 
■ A : 허가는 되었으니 사용할 수는 있으나 보험 급여는 적용되지 않는다.
■ A : FC II에서의 사용도 허가는 되어 있으나 비급여이다.
 
■ Q : 쪼개서 사용하는 것에 대해서는 어떠한가? 
■ A : 관련한 시험 자료가 없다. 
■ A : 정제가 너무 작아서 쪼갤 수가 없다.
■ A : FDA 기준 상 쪼갰을 때 흡입될 수 있는 부분이 있으면 쪼갤 수 없는 것으로 알고 있다.

■ Q : 임산부에게 사용할 수 있는가?
■ A : 금기는 아니지만 관련 시험 자료가 없다. 임신 검사를 할 필요는 없다. 
■ A : 프로스타사이클린 계열 약물은 C class 정도일 것이다.
■ A : 임산부에게 사용할 수 있는 약물은 sildenafil이다. Sildenafil은 착상을 촉진시킨다는 자료도 있다. 

■ Q : 약물 상호작용 에 대해 고려해야 할사항은 없는가?
■ A : 큰 우려사항은 없다. 임상에서 ERA제제와 PDE5i와의 약물 상호작용은 없는 것으로 확인되었다.

■ Q : Macitentan과 병용할 경우 빈혈이 더 심해지지 않는가?
■ A : 빈혈은 질병이 악화되어 생기는 경우가 훨씬 더 많고 약물로 인해 빈혈이 생기는 경우는 많지 않다. 

■ Q : 점차 macitentan이 나오면서 사용하는 병원들이 일부로 몰리는 경향이 있지 않은가? 
■ A : 예전보다 PAH 환자들의 severity가 많이 높아졌다. 
■ A : Bosentan은 전국적으로 골고루 사용되고 있다.
■ A : 제대로 진단되지 않고 약물을 사용하는 경우가 있고 현재 희귀질환법이 개정이 되면 나중에는 우심장 카테터 삽입술이 의무화가 될 가능성이 있다. 
■ A : 요즘에 대두되는 문제는 FC 뿐 아니라 여러가지 질환이 동반된 환자에 대한 처방을 삭감하는 것이다. 비전문가가 이러한 부분을 평가하는 것이 문제이다.

■ Q : 소아과에서는 사용할 수 있는 약물이 매우 적다.
■ A : 소아에서 사용할 수 있는 약물은 sildenafil과 bosentan밖에 없으며 opsumit는 체중이 30 kg 이상인 경우 사용한다. 
■ A : Treprostinil도 의외로 잘 적응하면 사용할 수 있다.

■ Q : Bosentan의 소아 안전성 연구 결과가 어떠한가?
■ A : 2세까지 사용한 결과가 있으며 미숙아, 신생아에서도 사용한다. 효능은 확실히 있다. 
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