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Recent Treatment of Hypertension

일시 : 2016년 3월 10일 (목) 19:30 주최 : 후생신보

후생신보 | 기사입력 2016/03/10 [22:10]

Recent Treatment of Hypertension

일시 : 2016년 3월 10일 (목) 19:30 주최 : 후생신보

후생신보 | 입력 : 2016/03/10 [22:10]
▲ 좌장 전명호 원장(전명호내과)     © 후생신보

 

1. 최신 고혈압 치료에 대한 패러다임의 변화

    배용목 원장(참조은내과)

 

2. 고혈압 치료에서 단일 복합제의 유용성

   박정현 원장(큰으뜸내과)

 

3. Panel Discussion

 

Panel

김경민 원장(새샘내과), 김경일 원장(남산제일내과), 허정호 원장(속편한내과)

 

 

 


 최신 고혈압 치료에 대한 패러다임의 변화

 

▲ 연자 배용목 원장(참조은내과)     © 후생신보

 

적정 혈압 관리의 중요성

 

고혈압은 질병 자체의 문제만이 아니라 일과성허혈발작(TIA, transient ischemic attack), 뇌졸중, 막망병증(retinopathy), 좌심실비대, 울혈성심부전, 말초혈관질환, 만성 신질환 등 체내 장기에 대한 합병증을 유발하기 때문에 관리가 매우 중요하다.


CV Continuum에 의한 고혈압의 병태생리에서는 유전적인 요인과 식습관, 운동, 흡연 등의 환경적 요인으로 고혈압이 발생되며 이로 인해 혈관이나 심장이 손상돼 구조적 변형이 일어나고 심혈관, 심장, 신장 질환 등의 합병증으로 이르게 된다. 심혈관 질환의 발생률이나 사망률을 높이는 위험인자는 고혈압 외에도 높은 총 콜레스테롤(TC), 낮은 HDL-C, 당뇨병, 흡연, 남성, 60세 이상의 고령 등이 있고, 각각 위험인자들에서 혈압이 높을수록 심혈관 질환의 발병 위험도는 증가된다(Lancet. 2005;365:434-441). 허혈성 심장질환(ischemic heart disease)에 의한 사망률은 SBP(systolic blood pressure)와 DBP(diastolic blood pressure)가 낮을수록 감소된다(Lancet. 2002;360(9349):1903-1913).


수 많은 연구들에서 SBP가 낮을수록 심혈관 질환의 발병 위험성과 사망률이 통계적으로 유의하게 줄어든다는 것이 입증됐다(p=0.003)(Lancet. 2001;358:1305-15). 고혈압 환자는 단일 질환만 가진 경우(44%)보다 1개 이상의 동반 질환 또는 심혈관 질환의 위험인자를 가진 경우(56%)가 더 많았고 동반 질환으로는 비만, 고지혈증, 당뇨병 등이 있었다(Am J Hypertens. 2007;20:599-607). 첫 심근경색 발병 환자의 69%, 첫 뇌졸중을 경험한 환자의 77%, 심부전으로 진단된 환자의 74%가 SBP/DBP가 140/90mmHg 이상이라는 연구 보고가 있다(Circulation. 2006;113:e85-e151).


심부전 환자의 91%가 이전에 고혈압이 선행되어 동반되며 고혈압은 심부전의 발병 위험을 2~3배 증가시킨다고 한다. 50~63세 남성의 혈압에 따른 사망률을 조사한 결과 SBP가 올라갈수록 사망률은 증가됐다(Society of Actuaries. Blood Pressure Study, 1939). SBP/DBP가 20/10mmHg 증가될 때마다 심혈관 질환에 기인한 사망률은 2배로 증가돼 고혈압과 심혈관 질환이 밀접하게 연관되어 있음을 입증했다(Lancet 2002; 60:1903-1913).


Framingham Heart 연구에 따르면 고혈압은 아니지만 높은 정상 혈압(High-normal BP: 130~139/85~89mmHg)에서도 성별에 상관없이 해가 갈수록 심혈관 사고의 누적 발생률이 증가됐다(N Engl J Med. 2001;345:1291-1297). 61개의 연구들을 종합한 메타분석 결과 SBP 2mmHg만 줄여도 허혈성 심장질환 또는 뇌졸중과 관련된 사망률을 각각 7%, 10% 감소시키는 것으로 보고됐다(Lancet 2002;360:1903-1913).

 

고혈압의 약물치료와 목표혈압

 

2013 ESH/ESC 가이드라인과 2013 KSH 가이드라인에 의하면 고혈압은 SBP/DBP가 140/90mmHg 이상인 경우로 진단하며, 고령 환자는 SBP 160mmHg 이상일 때 약물요법을 시작하는 것을 권고한다.
JNC8 가이드라인에서는 60세 이상은 SBP/DBP 150/90mmHg 이상에서, 60세 이하는 140/90mmHg 이상에서 약물치료를 시작하도록 추천한다. 고혈압의 약물치료는 이뇨제 (thiazides, indapamide 포함), 베타차단제, CCB, ACE 억제제, ARB 등의 약제들을 단일 또는 병용요법을 포함하여 시작하거나 유지한다. JNC8 가이드라인에 따르면 고혈압 치료의 1차 선택약제로 베타차단제를 제외한 4개 약제(ACE 억제제, ARB, CCB, 이뇨제)를 추천하고 있다.


많은 가이드라인을 종합한 결과 고혈압 치료 시의 목표혈압은 일반적으로 SBP/DBP 140/90mmHg 미만, 고령에서는 150/90mmHg 미만으로 한다. 고혈압 환자가 당뇨병이 동반한 경우 SBP/DBP 140/85~90mmHg 미만을 목표로 한다. 신 질환이 있는 경우 SBP/DBP 140/90mmHg 미만이 목표이지만 알부민뇨가 동반된다면 SBP/DBP 130/80mmHg 이하를 목표로 조절한다. MRFIT 연구에 따르면 SBP가 낮을수록 관상동맥 심장질환(CHD, Coronary heart disease)에 의한 사망률이 감소되며, SBP가 높은 상태일수록 혈압강하에 따른 CHD를 예방하는 임상적인 이익성이 더 큰 것으로 나타났다(Arch Intern Med. 1993;153:598-615).


지금까지 살펴본 바와 같이 SBP를 적정 수준으로 낮추는 것은 심혈관 질환의 위험성을 감소시키는데 효과적인 것은 명백하지만, 혈압과 임상적인 위험성과의 관계는 J-curve 양상으로 혈압을 지나치게 낮추면 오히려 합병증이나 부작용을 유발할 수 있다(JAMA 1991;265:489-495).


정리하면, 관상동맥 질환이 있는 고혈압 환자에서 심혈관 질환의 2차 예방 목적을 위해 SBP/DBP 140/90mmHg 미만으로 유지하는 것이 적절하다. 일부 관상동맥 질환, 심근경색의 과거력, 뇌졸중, TIA 병력이 있는 환자의 경우에는 SBP/DBP 130/80mmHg 미만으로 혈압을 조절하는 것이 추천된다. DBP가 상승된 환자나 허혈성 심장질환이 동반된 관상동맥 질환 환자에서는 혈압을 천천히 조절해야 한다. 고령 환자에서 넓은 맥압이 있는 경우 SBP를 너무 낮추면 DBP는 더욱 강하되므로 DPB 60mmHg 미만으로 떨어지지 않도록 주의해야 한다.

 

SPRINT(Systolic Blood Pressure Intervention Trial) 연구

 

미국 정부에서 주도한 연구로 고혈압 환자를 치료 시에 완화된 목표혈압을 발표한 JNC8 가이드라인에 정면으로 반론을 제기한 연구이다. 고혈압 환자에서 표준치료를 했을 때보다 목표혈압을 낮추어 엄격한 집중치료 시에 심혈관 질환의 발생률과 사망률을 줄인다는 것을 입증한 연구이다.
당뇨병, 뇌졸중의 과거력을 제외하고 심혈관 질환의 위험인자를 1개 이상 지니는 50세 이상의 고혈압 환자(치료 또는 미치료로 SBP 130~180mmHg) 6,391명을 대상으로 무작위 배정하여, SBP 120mmHg 미만을 목표로 하는 집중치료 군과 SBP 140mmHg 미만을 목표로 하는 표준치료 군으로 나누어 3.26년(중앙값)간 임상 결과를 비교 관찰했다. 3개월에 1회씩 혈압을 모니터링 했고, 의사의 판단 하에 고혈압 약제를 선택하여 치료했다.


치료기간 동안 평균 SBP는 표준치료 군이 134.6mmHg, 집중치료 군은 121.5mmHg로 조절됐고, 사용한 약제의 종류는 표준치료 군이 1.9개, 집중치료 군은 3.0개였다. 연구 결과 primary endpoint인 심근경색 및 관상동맥 질환, 뇌졸중, 심부전, 심혈관 질환에 의한 사망의 발생률은 집중치료 군이 5.2%, 표준치료 군이 6.8%로 집중치료 군의 상대위험도가 25% 유의하게 적었다(p<0.001) <그림 1>.

 

전체 사망률도 역시 집중치료 군(3.3%)이 표준치료 군(4.5%)보다 상대위험도를 27% 유의하게 줄였다. 따라서 SPRINT 연구 결과 고혈압에 대한 집중치료는 뇌졸중, 심혈관, 관상동맥 질환의 사건의 발생률 및 사망률을 낮추는 임상적인 이익성이 크다고 결론 내릴 수 있다. 반면, ACCORD 연구에서는 당뇨병을 동반한 심혈관 질환의 고위험 고혈압 환자를 피험자로 포함시켰고, 연구 결과 집중적인 혈압조절이 심근경색, 뇌졸중 또는 심혈관 질환에 의한 사망률을 줄이는데 임상적인 혜택이 없는 것으로 보고됨으로써 SPRINT 연구와 상이한 결과를 나타냈다.


SPRINT 연구는 합리적으로 설계된 연구이나 당뇨병이나 뇌졸중의 과거력이 있는 고혈압 환자를 피험자에서 배제함으로써 실질적인 한계가 있다. 하지만 ACCROD-BP 연구에서는 집중치료가 표준치료와 비교하여 좌심실 비대증과 같은 장기 손상을 감소시키는 것으로 보고됐다.


결론
기존 가이드라인에서 목표혈압을 높은 방향으로 제시한 것과는 다르게 SPRINT 연구에 따르면 당뇨병이 없는 고위험 고혈압 환자에서 집중치료(SBP 120mmHg 미만) 하는 것을 추천한다. 목표혈압을 어느 수준으로 설정할지는 여전히 논란 중이고, 집중치료와 상향 조절된 목표혈압 사이의 임상적 이익성에 대한 연구가 더 필요하며 부작용 발생 여부를 모니터링 하면서 환자마다 맞춤 고혈압 치료가 필요하다. ▣

 

 

고혈압 치료에서 단일 복합제의 유용성

▲ 연자 박정현 원장(큰으뜸내과)     © 후생신보

 

두 가지 약제를 하나의 알약으로 합친 단일 복합제(SPC, single pill combination)는 복용 편의성과 복약순응도를 높여 최근 각광 받고 있다. 42개의 연구들(n=11,000)을 바탕으로 한 메타분석에 따르면 고혈압 약제의 용량 조절할 때 단일 복합제를 사용하는 것이 한 가지 약제를 두 배 용량으로 투여하는 것보다 약 5배 혈압강하에 효과적이며(Am J Med 2009;122:290-300), 비용 절감, 부작용 감소 측면에서도 이점이 있다고 밝혔다.

 

어떤 고혈압 약제들을 단일 복합제로 만드는가?


2013 ESH/ESC 가이드라인에서는 고혈압 치료의 1차 선택약제로 ACE 억제제(ACEI), ARB, CCB, thiazide 이뇨제를 추천하며, ACEI+CCB 또는 thiazide 이뇨제, ARB+CCB 또는 thiazide 이뇨제, CCB+thiazide 이뇨제의 조합을 1차적으로 권고하며 병용 시에 혈압강하에 시너지 효과가 있다는 것을 밝혔다. 하지만 ARB+ACEI의 병용투여는 가급적이면 하지 않도록 권고한다.


그 외에 베타차단제와의 병용을 2차적으로 고려하며, 그 중 thiazide 이뇨제와의 병용이 선호된다. 어떤 조합이 혈압강하에 효과적이면서 임상적인 이익성이 있는지 많은 임상 연구들이 진행됐고, 1차 선택약제로서 ACEI+thiazide 이뇨제, ARB+thiazide 이뇨제, ARB+CCB에 관한 결과가 보고됐다. Thiazide 이뇨제는 안지오텐신시스템(angiotensin system)을 활성화시키지만 ARB는 반대로 억제하여 저칼륨혈증(hypokalemia) 등의 부작용을 줄이면서 혈압강하의 시너지 효과까지 있어 임상적으로 유용하다. CCB는 안지오텐신시스템 및 교감신경을 활성화시켜 부종을 야기하지만 ARB가 이를 억제하여 부종을 완화하는 복합적인 효과를 나타낸다.

 

고혈압 환자에서 단일 복합제가 필요한 이유

 

고혈압은 약물치료를 하더라도 목표혈압에 도달하는 환자들이 실제 임상에서는 많지 않다. 5개의 주요 고혈압 약제들 중 SBP 10mmHg를 감소시키려면 1가지 약제씩(상용량) 추가해야 한다는 ‘Rule of 10’이라는 법칙이 발표됐다(BMJ 2003;326:1427). UKPDS, MDRD, HOT, AASK 등의 연구에서도 고혈압 치료 시 목표혈압에 도달하기 위해서는 2~3개 이상의 약제를 병용하는 것으로 보고됐다(Am J Kidney Dis 2000;36:646-661)(Arch Intern Med. 2003;163:1555-1565).


단일 약제로만은 혈압 조절이 어려운 환자들이 많아 두 개 이상의 약제를 병용하는데, 단일 복합제를 복용한 군이 각각의 약제들을 복용한 군보다 제대로 복용하지 않을 위험성이 24% 감소됐다(The American journal of medicine 2007;120:713-719). 특히 고위험 고혈압 환자에서는 단일 복합제는 부작용은 줄이면서 혈압강하의 시너지 효과를 얻고, 복약순응도를 높이기 때문에 목표혈압의 도달률을 높일 수 있다. 고혈압 환자들은 대부분 당뇨병, 고지혈증과 같은 다른 질환들을 동반하여 복용 약제의 종류 및 개수가 많으므로 이러한 부담을 단일 복합제를 통해 줄일 수 있다. 복용하는 약제의 개수가 2개 이상이면 환자의 복약순응도가 현저히 감소되는 것으로 나타난다(Arch Intern Med 2005; 165: 1147-52). 고혈압 환자는 치료약제를 제대로 복용하지 않으면 사망률이나 심혈관 질환 등의 합병증의 발생 위험성이 증가되기 때문에 복약순응도를 높이는 것이 치료의 핵심이다.


미국 연구에서 고혈압 환자들(n=6,206)을 대상으로 amlodipine/benazepril의 단일 복합제(SPC, n=2,839) 투여 군과 각각의 약제를 병용투여(free combination, n=3,367)한 군으로 나누어 1년 동안 조제한 총 처방일수를 계산하여 환자의 복약순응도 평가한 결과 SPC군(88%)이 free combination군(69%)보다 복약순응도가 더 좋았다(p<0.0001)(Am J Health System Pharm 2007; 64: 1279-83). 또한 단일 복합제를 투여하는 경우(n=2,336)가 각각의 약제를 병용투여 하는 경우(n=3,368)보다 입원율, 약제비, 외래방문율 등의 전체 의료비용(단일 복합제: $3179, 병용투여: $5236)이 훨씬 더 적으므로 임상적인 효과도 단일 복합제가 우수하다고 할 수 있다(Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:45-50).


환자가 가지고 있는 치료약제의 비율을 통해 환자의 복약순응도를 high(80% 이상)(n=629), medium(50~79%)(n=165), low(50% 미만)(n=46)로 분류하여 목표혈압 도달률을 비교한 연구 결과 고혈압 환자에서 복약순응도가 높을수록 목표혈압에 도달하는 환자의 비율이 높은 것으로 보고됐다(high 43%, medium 34%, low 33%)(p=0.026)(J Manag Care Pharm 2006;12:239- 45) <그림 1>. 그러므로 고혈압 환자에서 치료 효과의 극대화를 위해서는 복용이 간편한 단일 복합제의 사용이 절실하다.

 

결론
고혈압 환자에서 효과적으로 목표혈압에 도달하기 위해서는 2개 이상의 고혈압 약제의 병용이 필수적이나 환자의 복약순응도를 높이기 위해서는 단일 복합제의 사용이 유용하다. 단일 복합제는 혈압강하 효과도 우수하며, 고용량의 단독 약제를 사용하는 것보다 부작용도 줄일 수 있고 의료 비용의 경제적 측면에서도 유리하다. ▣

 

 

Pael Discussion

 

김경일 원장 : 중심혈압(central BP)이 사망률과 밀접하게 관련이 있기 때문에 최근 중요성이 강조된다.


배용목 원장 : 중심혈압의 측정은 어떻게 하는가?

 

▲ panel 김경일 원장(남산제일내과)     © 후생신보

김경일 원장 : 카테터를 삽입하는 방법을 사용하거나 최근에는 초음파를 이용한다. 측정 시 간편성이 보장된다면 정확한 혈압을 측정하는데 더 효과적이며 동맥경화증을 진단하는데도 유용할 것 같다.


허정호 원장 : 실제 임상에서는 대부분 진료실에서 측정하는 혈압이 높은 경우가 많기 때문에 집에서 측정하는 혈압(home BP)을 진단 및 치료 시의 표준혈압으로 사용한다.


배용목 원장 : 집에서 측정하는 혈압기를 진료 시에 가져와서 다시 측정하여 진료실 혈압기의 결과와 유사할 때 home BP를 의미 있는 것으로 간주한다. 진찰 전 혈압상승(white-coat hypertension) 양상을 보이는 환자의 경우 혈압을 24시간 모니터링 하여 SBP 160mmHg 이상이면 약물치료를 해야 한다.

 

▲ panel 허정호 원장(속편한내과)     © 후생신보

허정호 원장 : 고혈압 치료에서 일반적으로 목표혈압은 140/90mmHg 미만으로 설정하며 J-curve 양상을 고려하여 110/70mmHg 이하로 유지하면 사망률이 증가되므로 적정 수준을 유지해야 한다.


배용목 원장 : 전세계적으로 본인이 고혈압인지 모르는 고혈압 환자들이 매우 많다. 또한 본인이 고혈압 환자임을 인지하고 약물치료 중인 고혈압 환자들 중의 절반은 목표혈압에 도달하지 못하며, 실제 임상에서 고혈압 환자의 25%만이 목표혈압에 도달한다고 밝혀졌다. 따라서 고혈압 환자에서 적극적인 치료가 필요한 상황이며 초기부터 강력한 단일 복합제를 사용하고 복약순응도를 높이는 것이 목표혈압의 도달률을 증가시키는 핵심이라고 할 수 있다.


허정호 원장 : 실제 임상에서 고혈압 치료 시 1~2달 약제를 투여하다가 용량을 증량하는 것보다 초기부터 혈압강하 효과가 뛰어난 단일 복합제를 투여하는 것이 환자의 만족도도 더 좋다.


배용목 원장 : 고혈압은 환자가 느끼는 증상이 없기 때문에 복약순응도가 떨어지는 편이다.

 

▲ panel 김경민 원장(새샘내과)     © 후생신보

김경민 원장 : 고혈압 환자에서 불안장애(anxiety) 또는 환경적 요인에 의해 혈압상승이 있는 경우도 있으므로 집중치료가 필요한지의 여부는 생각해 볼 문제이다. 고혈압 치료 시 한 가지 약제를 일회량(single dose)으로 먼저 투여하고 환경적 요인을 배제시키며 불안장애에 대한 약물치료를 한 후에도 고혈압이 지속된다면, 집중치료의 기간은 어느 정도로 하는가?


배용목 원장 : 일반적으로 주로 표준치료를 시행하고, 심근경색, 심혈관 질환의 과거력이 있거나 또는 당뇨병이 동반된 고위험군의 고혈압 환자에서만 SBP/DBP 130/80mmHg 미만을 목표혈압으로 집중치료를 고려한다. SPRINT 연구에서도 집중치료의 기간을 3.26년으로 짧게 진행했고, 고혈압은 초기의 단기간에 집중치료 하는 것이 효과적이라고 생각한다. 실례로 임상에서 신규 진단된 고혈압 환자의 경우 고혈압 약제를 단독으로 7일간 처방하고 7일 이후 혈압이 약간 떨어졌다면 두 배로 증량하여 엄격한 혈압조절을 한다.


좌장 전명호 원장 : 고혈압 치료약제를 용량 조절 시에는 2주 간격으로 보통 하지 않는가?


배용목 원장 : 실제적으로 임상에서 2주 간격은 길다. 환자가 2주 후 내원하지 않는 경우도 많고, 고혈압 약제를 특히 복용하지 않으려는 경향이 높다.


좌장 : 실제 임상에서 고혈압 환자의 약물치료 시 목표혈압을 얼마로 설정하시는지? 가이드라인에 따라 SBP/DBP 140/90mmHg 미만으로 하는가?


김경민 원장 : 개인적으로 환경적인 요인을 중요시 여기는 편이라 고혈압 약제를 단독 투여하고 2주간 추적관찰하며, 여성 환자의 30%는 불안장애 치료약제를 병용한다. 여성은 불안장애나 수면장애가 많이 동반되고, 남성은 흡연자의 비율이 높다. 아시아인에서는 환경적 요인에 의한 고혈압도 많고, 고혈압 약제의 단독 및 일회량 투여로도 고혈압이 개선되는 경우도 많다. 게다가 강력한 약제로 인한 엄격한 혈압강하는 오히려 어지러움, 전해질불균형 등의 부작용이 야기되므로 혈압 조절 시 환자의 상태에 따른 판단이 중요하다.


배용목 원장 : 심장내과에서는 SBP/DBP 140/90mmHg 미만을 목표혈압으로 하지만 비슷한 수준일지라도 환자가 안정된 상태라면 치료를 유지한다고 한다. 엄격한 혈압조절보다는 어느 정도 수준으로만 조절하면 임상적인 유효성이 있을 것으로 생각한다.


좌장 : 실제 임상에서 단일 복합제의 사용 비율은?


김경민 원장 : 개인적으로 전체 처방의 70% 정도 단일 복합제를 사용하며, 복약순응도를 높이기 위해 될 수 있으면 복용하는 약의 개수를 1개가 되도록 노력한다.


김경일 원장 : CCB+ARB의 단일 복합제가 임상적으로 유용한 이유는 CCB가 혈압을 단기간에 빨리 떨어뜨리나 부종 등의 부작용이 있지만, ARB는 혈압을 떨어뜨리는 초기 반응속도는 늦으나 장기간 투여 시 사망률을 줄인다는 보고가 있다(ACCORD 연구). 최신지견에 따라 CCB+이뇨제 조합의 처방 패턴을 CCB+ARB의 단일 복합제로 변경하는 추세이다. 특히 ARB가 혈관내피(endothelium)에 작용해 동맥경화에도 임상적인 이익성이 있다고 하여 처방이 선호된다.


좌장 : 개인적인 고혈압 약제의 처방에 대한 통계 분석 결과 1가지 약제를 투여한 경우와 2가지 이상의 약제를 병용하는 경우가 1:2의 비율이었다. 또한 2가지 이상의 병용 군에서 주된 고혈압 약제의 조합은 ARB+thiazide 이뇨제가 가장 많았고, CCB+ARB는 1/3정도를 차지했다. 고혈압 환자에서 효과적으로 목표혈압에 도달할 수 있는 방안에 대해 논의하는 좋은 시간이었다. 발표 감사 드리면서 마치겠다. ▣

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