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비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 예방과 치료의 최신지견

일시 : 2014년 8월 28일 (목) 18:30 장소 : 부산 롯데호텔 주최 : 후생신보

후생신보 | 기사입력 2014/08/28 [09:53]

비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 예방과 치료의 최신지견

일시 : 2014년 8월 28일 (목) 18:30 장소 : 부산 롯데호텔 주최 : 후생신보

후생신보 | 입력 : 2014/08/28 [09:53]
 
▲ 공동좌장 김동수 교수(인제의대), 김영대 교수(동아의대)  
1. Apixaban for the Prevention of Stroke in Atrial Fibrillation
김기훈 교수(인제의대)
 
2. Apixaban Clinical Trial Data Apixaban versus warfarin
박종성 교수(동아의대)
 
3. Case review:The cardiology perspective
강구현 교수(성균관의대)
 
4. Panel Discussion
 
김두일 교수(인제의대), 김병수 과장(대동병원), 김태익 과장(메리놀병원), 오주현 교수(성균관의대), 차광수 교수(부산의대) <가나다순>


 
Apixaban for the Prevention of Stroke in Atrial Fibrillation 
  

▲ 김기훈 교수(인제의대)    

■ AF 유병률 및 치료제

심방세동(atrial fibrillation, AF)의 유병률은 일반인구의 1-2% 정도인데, 우리나라에서는 1.5% 정도로 보고되고 있다. AF의 유병률은 급격하게 증가할 것으로 예상되고 있는데, 2050년이 되면 지금의 3배 정도까지 증가할 것으로 생각되고 있다.

AF은 여러 가지 사회적 비용을 증가시키는 요인이 되는데, AF과 연관된 뇌졸중, 혈전색전증의 발생이 주요 원인이 된다.
AF을 치료하기 위한 방법 중 혈전색전증 치료를 위한 항혈전 치료로는 Vitamin K antagonist (VKA), aspirin, clopidogrel이 많이 사용되어 왔고 최근에는 new oral anticoagulation agent (NOAC)도 소개되고 있다. AF 치료약제를 선택할 때는 뇌졸중 발생과 출혈 발생 간에 균형을 잘 맞출 수 있는 것을 고려해야만 한다.
 
■ AF 치료제 중 VKA의 효능 및 제한점

기존에 시행된 몇 가지 임상연구를 간략히 정리해보면, 우선 ACTIVE A trial에서는 aspirin 단독요법보다 aspirin과 clopidogrel의 이중 항혈소판요법(dual antiplatelet therapy)이 뇌졸중 예방에 더 효과적이라고 제시하고 있다.

ACTIVE-W trial에서는 뇌졸중 발생위험이 높은 AF 환자에서 clopidogrel+aspirin의 이중 항혈소판요법보다 VKA가 혈관계 질환 예방에 더 좋은 효과를 보이는 것으로 나왔다.
임상연구를 보면, 뇌졸중 발생에 있어서 VKA는 위약군 대비 64%, 항혈소판제제는 위약군 대비 22%의 상대위험도 감소를 보였다.
하지만 이런 경우 출혈성 뇌졸중의 발생을 고려하지 않을 수 없는데, ACTIVE trial에서는 항혈소판요법을 받는 환자에서 출혈성 뇌졸중의 발생위험이 1.6배 증가하는 것으로 나타났다.

특히 VKA는 aspirin과 비교했을 때 두개내 출혈(intracerebral hemorrhage, ICH)이나 주요 두개외 출혈(extracranial haemorrhage, ECH)의 발생률이 훨씬 높은 것으로 보고되어 있다. 또한 출혈 발생에는 연령이 큰 영향을 미치는데, 80세 이상의 고령에서는 주요 출혈의 위험이 급격하게 증가한다.

VKA를 사용하지 않았을 때의 뇌졸중 발생과 VKA를 사용했을 때의 ICH 위험을 CHA2DS2-VASc score, HAS-BLED score로 비교한 연구를 보면, VKA 사용여부에 관계없이 뇌졸중 발생위험이 ICH 발생위험보다 훨씬 더 높다 <그림 1>.


하지만 VKA는 여러 가지 제한점을 가지고 있는데, 치료범위(therapeutic window, INR range 2-3)가 좁고 약물 및 음식과 상호작용이 많으며, 반감기가 길고 onset/offset이 느리다. 특히 INR이 3 이상으로 증가하면 ICH로 인한 사망위험이 급격하게 증가하는 문제점이 있다.

2012년 Korean Circ J.에 한국인을 대상으로 한 중요한 연구결과가 발표되었는데, 27개 병원, 5,616명의 AF 환자를 대상으로 한 후향적 연구이다. 이 연구에서 한국인의 평균 INR은 2.04±0.64, 평균 경구용 항응고제 용량(OAC dose)은 3.66±1.50mg으로 나타났다<그림 2>.


평균 INR이 2.0이라는 것은 절반 정도에서는 2.0이 안된다는 뜻이며, 평균 INR에 도달하는데 있어서 50세 미만에서는 와파린을 보통 4-5g 투여하지만 75세 이상의 고령으로 갈수록 3g만 사용해도 되는 것으로 나타났다.

2003-2007년 Ontario에서 일과성허혈발작(TIA)이나 허혈성 뇌졸중이 있었던 AF 환자가 급성 허혈성 뇌졸중으로 입원한 경우 어떤 항응고제를 복용하고 있었는지 조사하는 연구가 실시되었는데 warfarin을 복용하고 있었던 경우가 절반 정도되고, 그 외에는 항혈소판제제를 사용하고 있었으며 1/3 정도에서는 특별한 치료를 하고 있지 않았다.

Therapeutic range를 유지하는 경우는 18%에 불과하였다. 물론 이 연구는 급성 뇌졸중이 발생하여 내원한 경우이기 때문에 selection bias가 상당히 영향을 미쳤을 것이라 생각되지만, 다른 나라에서도 therapeutic INR을 유지하는 것이 쉽지 않다는 것을 보여준다고 하겠다.
약제의 순응도를 살펴보면, 항고혈압제, 스타틴, 항혈소판제제보다 와파린에 대한 복약순응도는 매우 낮다.
AF 환자 중 뇌졸중을 겪었지만 살아남은 환자를 대상으로 2년간 추적관찰했을 때 VKA를 조기에 중단하는 비율은 55%나 되었다<그림 3>.


이렇게 warfarin을 사용하기 힘든 이유로는 환자가 금기(contraindication)에 해당하여 사용하지 못하는 경우도 있고, 임상의가 뇌졸중/출혈 위험을 고려하여 사용하지 않기로 결정하는 경우도 있으며 빈번한 혈액검사 등의 이유로 환자가 거부하는 경우 등이 있다.

임상연구에서 보면, INR 조절이 제대로 되지 않을수록 사망률, 뇌졸중, 출혈 위험은 엄청나게 증가하게 된다. AF 환자 100명이 있다고 했을 때 warfarin을 복용하고 있는 환자는 절반 정도되며, 이중 therapeutic range에 도달한 환자는 그의 절반 정도되며, 6년 정도 지나면 거의 대부분의 환자가 탈락하여 실제로 약물을 제대로 복용하고 있는 환자는 극소수에 불과하게 된다.
이를 바탕으로 VKA의 여러 가지 단점을 극복할 수 있는 약제들이 연구되기 시작했고, NOAC이 개발되어 현재 사용되고 있다.
 
■ AF 치료에 대한 ESC 가이드라인
2012 ESC 가이드라인을 보면, 저위험군이 아닌 AF 환자에서는 항혈전 치료를 해야 하고, 항혈전 치료를 할 때는 이점과 위험을 고려해야 한다(Class I, Level A).
그리고 경구용 항응고제를 사용할 수 없을 때는 항혈소판 치료를 고려해야 하는데 aspirin과 clopidogrel의 병용요법을 하고 그것이 안될 때는 aspirin을 75-325mg으로 사용할 수 있다(class IIa, Level B). 가이드라인 중 NOAC과 관련된 부분을 살펴보면, VKA를 사용할 수 없을 때 NOAC이 권고된다(class I, Level B).

항응고제 선택에 대한 flow chart를 보면, valvular AF에서는 과감하게 VKA를 사용하고, non-valvular AF에서는 CHA2DS2-VASc score가 1점 이상이면 그 정도에 따라서 NOAC이나 VKA를 사용하면 된다<그림 4>. ▣

  
  
 
Apixaban Clinical Trial Data Apixaban versus warfarin

▲ 박종성 교수(동아의대)

오늘은 apixaban (상품명: Eliquis)에 관한 대표적인 연구인 ARISTOTLE에 대해 간략하게 살펴보고자 한다.
 
■ 연구방법

위험인자가 1개 이상 있는 비판막성 심방세동(non-valvular artial fibrillation, NVAF) 환자를 apixaban 5.0mg BID군과 warfarin군으로 무작위 배정하였다.
단, 체중이 60kg 이하이거나 연령이 80세 이상, 혹은 serum creatinine level이 1.5mg/dL 이상인 경우에는 apixaban 2.5mg BID로 투여하였다.
39개국, 1,034개 센터, 18,201명의 환자가 등록하였고 평균 1.8년간 추적관찰하였다. Warfarin을 투여하는 환자들에서 평균 TTR은 66.0%로 다른 일반적인 연구와 비슷한 수준을 유지하였다.

조기 약물중단율은 apixaban군이 25.3%, warfarin군이 27.5%였다. 다른 연구들에 비해 수치가 약간 높게 나왔지만 이는 약 자체의 문제라기 보다 population의 문제로 보인다.
연구시작 시점에서 환자들의 인구통계학적 특성을 살펴보면, 양 군에 유의한 차이는 보이지 않았고 이를 통해 무작위 배정이 잘되었음을 알 수 있다.
 
■ 연구결과
일차평가지표인 뇌졸중 혹은 전신색전증의 예방에 있어서 apixaban군은 warfarin군 대비 21%의 상대위험도 감소를 보였다(HR 0.79 (95% CI: 0.66-0.95)<그림 1>.


그리고 주요 출혈에 있어서도 apixaban군은 warfarin군 대비 31%의 상대위험도 감소를 보였다(HR 0.69 (95% CI: 0.60-0.80); p<0.001)<그림 2>.


뇌졸중 타입에 따른 효능을 살펴보면, apixaban군에서 출혈성 뇌졸중 발생위험이 49% 감소하였고 이러한 결과가 전체적인 뇌졸중 발생 감소에 기여한 것으로 보인다. 그리고 허혈성 뇌졸중과 함께 치명적인 뇌졸중 발생도 감소시키는 결과가 나타났다.
이로 인해 총 사망률은 apixaban군에서 warfarin군 대비 11%의 상대위험도 감소를 보였다(HR: 0.89 95% CI: 0.80-0.998; p=0.047).
여러 가지 NOAC 중 p value가 0.05 미만으로 떨어지면서 사망률에 있어서 이점을 보인 것은 apixaban 밖에 없다.

일차효능결과는 subgroup에 따라 차이를 보이지 않았다. 마찬가지로 CHADS2 score를 비롯하여 apixaban 용량에 관계없이 일차효능결과는 일관되게 나타났다.
모든 NOAC 중 warfarin에 비해 출혈 발생을 가장 많이 줄인 것이 apixaban인데, ISTH major bleeding, GUSTO severe bleeding, TIMI major bleeding 등 출혈에 대한 criteria에 관계없이 apixaban은 warfarin 대비 출혈 발생률을 유의하게 감소시켰다.
이러한 출혈감소 효과 역시 subgroup에 따른 차이는 없었다. 그 외 다른 부작용은 두 군간 유의한 차이가 없었다.
 
결과적으로 뇌졸중, 주요 출혈, 총 사망률 감소에 있어서 apixaban은 warfarin에 비해 더 우월한 효능을 보였다. 1000명의 AF 환자를 apixaban으로 1.8년간 치료했을 때 warfarin에 비해 6명 환자에서 뇌졸중, 15명 환자에서 주요 출혈, 8명 환자에서 사망을 예방할 수 있다.
 
■ 하위연구-Time IN Therapeutic Range

VKA 사용 시 TTR을 맞추기 어려운데, 이 연구에서는 일반적인 연구와 마찬가지로 65% 전후로 유지하고 있었다. Centre TTR에 따라 4개 quartile로 나누었을 때 비슷한 숫자의 환자가 포함되었다. 하위연구에서 INR 조절 정도에 상관없이 apixaban의 효능 및 안전성은 일관되게 나타났다.

하위연구-CHA2DS2-VASc Score

연구시작 시점의 CHADS2, CHA2DS2-VASc, HAS-BLED에 상관없이 apixaban의 효능 및 안전성은 일관되게 나타났는데, CHADS2, CHA2DS2-VASc이 높을수록 뇌졸중 감소 효과가 더 크게 나타났다.
 
하위연구-Chronic Kidney Disease

Leiden anticoagulation clinic 연구와 AURICULA registry를 보면, AF 환자에서 만성신질환(CKD)을 동반한 경우는 30-40% 정도 된다. 신기능이 감소할수록 뇌졸중, 주요 출혈 위험이 증가하는 것으로 알려져 있다.
신기능장애 환자에서 apixaban은 warfarin에 비해 뇌졸중 및 주요 출혈의 발생을 유의하게 줄였다<그림 3>.


NOAC 중 apixaban은 CrCl 영향을 제일 적게 받는 것으로 보고되어 있으며, 다른 약제에 비해 안전성이 상당히 우수하지 않나 생각된다.
 
하위연구-Previous stroke or TIA

이전에 뇌졸중 혹은 TIA가 있었던 환자에서는 뇌졸중의 재발이 많다. 이전에 뇌졸중/TIA가 있었든 없었든 간에 상관없이 apixaban은 warfarin에 비해 뇌졸중 및 주요 출혈의 발생을 유의하게 감소시켰다.
AVERROES 연구에서는 apixaban과 aspirin을 비교하였는데, apixaban은 aspirin보다 뇌졸중의 발생을 유의하게 감소시키면서 출혈은 aspirin과 유사한 정도로 줄이는 것으로 나타났다.

하위연구-Heart Failure

심부전 환자에서 뇌졸중과 출혈 발생이 증가하는 것으로 잘 알려져 있는데, apixaban은 warfarin과 비교할 때 뇌졸중 및 출혈 발생을 조금 감소시키는 경향을 보였다.
 
하위연구-Age

연령은 뇌졸중 및 출혈 발생에 있어서 위험요인이 된다. 이 연구에서는 연령에 상관없이 apixaban이 뇌졸중, 총 사망률, 주요 출혈의 위험을 감소시켰고 특히 65세 이상 되는 고령에서 apixaban은 warfarin에 비해 뇌졸중 및 총 사망률을 감소시키는데 더욱 이점을 보였다.
출혈 발생은 모든 연령대에서 감소하였고, 특히 두개내 출혈의 감소에 대해서는 65세 이상에서 더욱 이점을 보였다<그림 4>.


이를 볼 때 apixaban은 고령일수록 더 안전하게 사용할 수 있는 약제라고 판단된다.
체중이 60kg 이하이거나 연령이 80세 이상, 혹은 serum creatinine level이 1.5mg/dL 이상인 경우에는 apixaban 2.5mg BID로 투여하였는데, apixaban 2.5mg 투여군도 apixaban 5mg 투여군과 비교할 때 효능 및 안전성에 있어서 큰 차이는 없었다.
 
하위연구-Valvular Heart Disease

ESC 가이드라인에서는 판막질환(valvular heart disease, VHD)을 승모판 협착(mitral stenosis, MS)이 있는 사람으로 정의내리고 있다.
이 연구에서는 MS가 없거나 경증인 경우는 포함되었고, 중등증-중증의 경우 MS를 제외한 승모판 역류(mitral regurgitation, MR)나 대동맥판막 역류(aortic regurgitation, AR)는 제법 포함되어 있다.

이러한 기준에 따라 전체 환자의 25.1%가 VHD를 가지는 것으로 나타났다. VHD가 있는 환자에서는 VHD가 없는 환자에 비해 뇌졸중 및 출혈의 발생률이 더 높은 것으로 알려져 있다.
이 연구를 보면 경증의 VHD가 있는 경우에는 apixaban이 warfarin만큼 좋은 결과를 보여주지 않을까 생각된다.
VHD가 있든, 없든 상관없이 뇌졸중 및 출혈 감소에 있어서 apixaban은 warfarin보다 더 나은 경향을 보여 주었다<그림 5>.

 
하위연구- East Asia

동양인에서는 뇌졸중 및 출혈 발생이 더 많은 것으로 알려져 있는데, 이 연구에서도 동양인에서 뇌졸중 발생이 더 많은 것으로 나타났다.
동양인에서 apixaban은 warfarin보다 뇌졸중 및 출혈 발생을 더 감소시키는 것으로 나타났다<그림 6>.
따라서 동양인, 특히 나이가 많거나 CrCl이 떨어져 있는 사람에서 효과적이고 안전하게 사용할 수 있는 약제가 apixaban이 아닐까 한다. ▣

 



Case review : The cardiology perspective
  

▲ 강구현 교수(성균관의대)     © 후생신보

■ NOAC 보험급여인정 기준에 따른 사용 예

2014년 8월에 NOAC 보험급여인정 기준이 변경 고시되었다.
우선 고위험군을 평가하는 기준이 기존의 CHADS2에서 CHA2DS2-VASc으로 바뀌었고, warfarin을 사용할 수 없는 경우에 대해 이전에는 세부적인 내용이 제시되었는데 이를 삭제하고 기준을 단순화시켰다.

비판막성 심방세동 환자 중 다음의 고위험군에서 와파린을 사용할 수 없는 경우(와파린에 과민반응, 금기, INR 조절 실패 등) 투여소견서를 첨부해야 한다.
 
<다음>
-뇌졸중, 일과성허혈발작, 혈전색전증의 과거력이 있거나 75세 이상 환자 또는 6가지 위험인자 (심부전, 고혈압, 당뇨, 혈관성질환, 65-74세, 여성) 중 2가지 이상의 조건을 가지고 있는 환자
이에 대한 해석은 굉장히 난해한데, non valvular AF에서 non valvular의 의미가 애매하게 해석될 수 있고 INR 조절 실패에 대한 기준, 과민반응에 대한 해석 및 적용도 문제가 많은 것 같다.

<1> INR 조절실패로 NOAC을 사용한 사례
70세 남성환자로 GFR은 정상이었다. 기저질환으로 고혈압, 뇌경색이 있었다. CHADS-VASc은 4점이었다. 10년 전부터 고혈압으로 약물치료 중이던 분으로 뇌경색으로 신경과 입원 후 심방세동으로 협진되었다. Warfarin을 사용하면서 INR을 모니터링했는데, INR 조절에 실패하여 NOAC으로 변경하였다.

<2> Warfarin 과민반응으로 경증 출혈이 발생한 사례
80세 남성환자로 GFR은 정상이었고 기저질환으로 고혈압을 가지고 있었다. CHADS-VASc은 3점이었다. 10년 전부터 고혈압, 심방세동 기왕력 있는 환자로 노작성 호흡곤란을 주소로 내원한 과거력이 있었다. 왼쪽 눈에 혈종(hematoma)이 발생하여 입원하여 경과를 관찰하려고 했지만 환자가 거부하여 warfarin을 중단한 후 관찰하기로 했다. 이후 warfarin을 감량 복용했음에도 멍이 자주 발생하였다. 출혈 당시 INR은 0.9로 높지 않은 상태였고 이에 NOAC으로 교체하였다. 이후 추가적인 멍은 발생하지 않았다.

<3> 위험인자 기준이 변경되어 급여인정이 안되는 사례
68세 남성환자로 고혈압, 심부전을 앓고 있었다. CHADS-VASc는 3점이었다. 5년 전부터 고혈압으로 약물치료 중이던 환자로 호흡곤란을 주소로 내원한 후 심방세동 및 수축기 심부전 확인되어 입원한 과거력이 있었다.

처음에는 LVEF가 28%로 심부전이 심했는데 점차 LVIDd가 줄면서 LVEF도 호전되었다. CHARD score를 기준으로 했을 당시에는 NOAC이 적용이 안되는 경우였는데 보험급여가 인정되었다. 이 환자는 처음에 좌심실 수축기 기능부전으로 진단코드가 들어가 있었기 때문에 환자 상태가 호전되었다고 해도 심부전 환자로 인정한 것 같다.

<4> 삭감되었던 사례들
Warfarin 사용시 피부발진이 반복적으로 발생하여 NOAC을 사용했고 근거 자료를 제출했지만 급여가 인정되지 않았다. 그리고 또 다른 환자에서는 warfarin 사용으로 소양증이 반복적으로 발생하여 NOAC을 사용했지만 급여가 인정되지 않았다. Mild MR 환자에게 NOAC을 처방한 사례의 경우 삭감 통보되었는데 진단 코드에 판막관련 코드가 들어가면 판막질환으로 판정한다는 심평원의 대답을 들었다. ARISTOTLE에서 제시한 비판막성의 정의를 보면 제외기준을 중등증 혹은 중증 승모판 협착으로 정하고 있는데 이는 심평원에서 내리고 있는 정의와 너무 동떨어지는 것 같다.
 
ARISTOTLE 연구에서는 중등증 이상의 판막질환이 있는 환자를 valvular disease가 있는 것으로 정의했고 그렇게 했을 때 18% 정도의 환자가 포함되었다. 병력청취 상에서는 없었지만 echocardiographic history에서 추가 확인된 환자까지 포함하면 25%, valve surgery를 받은 환자도 5.2% 정도 포함되었다.
 
그래서 연구시작 시점에서 valvular disease가 있는 환자는 총 26.4%였다<그림 1>. VHD가 있음에도 불구하고 apixaban군에서 일차효능결과는 나쁘지 않았다. 오히려 warfarin군보다 더 좋게 나타난 경우도 있었는데, 특히 두개내 출혈에 대해서는 중등증 이상의 VHD이 있는 환자에서 apixaban이 더 이점이 있는 것으로 나타났다.

 
■ NOAC 사용시 접하는 문제들

<1> Stage III CKD 환자에서 NOAC을 사용한 사례
77세 여성환자인데 GFR이 35로 stage III에 해당했고, Cr은 1.5, 체중이 55kg이었고, CHADS-VASc는 5점, HAS-BLED는 4점으로 고위험군이었다. 15년 전부터 고혈압, 당뇨병으로 약물치료 중이었는데, 심방세동으로 의뢰되었다.
이런 경우 European approved labels을 보면, dabigatran은 CrCl이 30mL/min 이상일 때 사용 가능하고, 나머지 apixaban, rivaroxaban은 15mL/min일 때 사용 가능하다 <그림 2>.


그리고 dabigatran과 rivaroxaban은 CrCl이 50mL/min 이상일 때 감량할 필요가 없으며 apixaban은 serum creatinine이 1.5mL/dL 이하일 때 감량이 필요없다고 되어 있다.
Apixaban의 경우 CrCl이 15-29mL/min이면 2.5mg BID, serum creatinine이 1.5mg/dL 이상이면서 추가적으로 연령이 80세 이상 혹은 체중이 60kg 이하이면 2.5mg BID로 감량하라고 되어 있다. 이 환자의 경우 이러한 기준에 만족하여 감량해야 하는 경우였다.
 
INR 조절 실패로 NOAC으로 변경하면서 dabigatran 110mg BID로 사용했는데, 소화불량과 멍이 자주 발생하여 rivaroxaban 15mg QD로 바꾸었다. 소화불량은 호전되었지만 멍이 지속되어 apixaban 2.5mg BID로 다시 변경하였고 이후 멍이 드는 증상이 호전되어 현재까지 추적관찰하고 있다. 고령일수록 뇌졸중이나 출혈의 위험이 높은데, ARISTOTLE 연구에 의하면 apixaban은 이러한 환자군에서 이점이 있다고 생각된다.

<2> NOAC의 약물상호작용 및 약동학
NOAC의 경우 장관에서 흡수될 때는 P-gp, 간에서 대사될 때는 CYP450이 주로 관여한다. Dabigatran은 CYP450이 관여하지 않고, rivaroxaban은 CYP450이 조금 관여하는 편이고, apixaban은 CYP450이 약하게 관여한다. 신장을 통한 배설은 dabigatran이 80%, rivaroxaban이 35%, apixaban이 27% 정도된다<그림 3>.


유럽 가이드라인에서는 약물상호작용의 경고수준을 3단계로 정의하고 있다. ‘Red’는 병용금기, 사용을 권고하지 않는 것이고, ‘Orange’는 NOAC을 감량하여 사용하는 것을 의미하며, ‘Yellow’는 2가지 이상이 같이 있을 때 용량감량을 하라는 것을 말한다.

약물상호작용에 대해 보면, verapamil, amiodarone, dronedarone은 dabigatran과 약물상호작용이 굉장히 심한데 항부정맥 약제가 영향을 많이 미치며 특히 항진균제와는 병용할 수 없을 정도인 100% 이상의 농도 상승을 보인다. Rifampicin, phenytoin은 NOAC의 농도를 많이 감소시키므로 병용하지 않도록 권고하고 있다.

<3> 외과적 처치 시 NOAC을 어떻게 사용할 것인가?
고위험군, 저위험군에서는 외과적 처치 시 NOAC의 사용을 중단하지만, 사용 중단이 필요하지 않은 수술도 있다. 이러한 수술에서는 약물농도가 최소한 ‘trough’ levels일 때 바로 시술하는데, 실제로는 NOAC의 BID 요법 중 한 번의 dose를 생략하고 넘어가는 것을 생각할 수 있다. 치과 수술에서 발치의 경우 치아 3개까지는 약물을 중단하지 않아도 되고, 치주수술, 농양 절개, 임플란트 식립(Implant positioning) 때도 약물중단은 필요없다. 안과적으로도 녹내장, 백내장 수술 시약물을 중단할 필요는 없고 수술을 동반하지 않는 내시경 시술, 농양 절개, 피부과적인 시술에서도 약물 중단은 필요없다.

‘저위험군’은 생검을 동반한 내시경 시술, 전립선 혹은 방광의 생검, 혈관조영술, radiofrequency catheter ablation, cardiac device implantation을 하는 경우로 정의하고, ‘고위험군’은 척추-경막외 병용마취, 주요 정형외과 수술, 간생검, 경요도적 전립선술, 신생검, complex left-sided ablation, VT ablation을 하는 경우이다. 저위험군일 때는 24시간 전에 중단하면 되고 고위험군일 때는 48시간 전에 중단하면 된다<그림 4>. 단, CrCl가 15?30mL/min일 때는 저위험군이라도 36시간 전에 중단할 것을 권장한다.


그렇다면 외과적 처치 후 언제 NOAC을 다시 시작할 것인가? 깔끔하게 지혈이 되면 수술 후 6-8시간 후 다시 시작하면 되고, immobilization과 관련되거나 술후 출혈위험이 있는 경우에는 완전한 지혈에 도달한 후 6-8시간 지나고 나서 중간 용량의 LMWH을 사용하고 NOAC은 2-3일 정도 지나서 사용하도록 권고하고 있다.

<4> Dosing errors가 생길 때 어떻게 정상화시킬 것인가?
NOAC은 반감기가 짧기 때문에 복약순응도가 굉장히 중요하다. BID 제제는 6시간, QD 제제는 12시간을 기준으로 해서 그 시간을 넘기지 않았다면 그대로 복용하고 다음 스케줄대로 진행한다.
실수로 2배 용량을 복용했을 경우 BID 제제에서는 다음 dose를 생략하고 넘어가고, QD 제제는 정상 regimen대로 진행한다. 어떻게 복용했는지를 모르는 경우 BID 제제는 정상 regimen대로 진행하고, QD 제제는 새로 한번 복용하고 그 다음에는 정상 regimen대로 진행한다.

<5> NOAC 사용시 순응도 확인
NOAC 사용 시 중요한 것은 복약순응도를 확인하는 것이다. 복약순응도가 낮을 때는 VKA를 사용하는 것을 고려한다. 복약순응도를 높일 수 있는 방법으로는 센터에서 환자를 관리하는 방법, 요일별 약통을 사용하는 방법, 휴대폰 앱을 사용하는 방법 등이 있다.

<6> NOAC으로 치료받는 환자에서 Cardioversion
AF 환자에서 cardioversion을 할 때 적어도 3주 이상 항응고요법을 하거나 경식도 초음파를 하거나 또는 두 가지를 모두 하며, cardioversion 후 위험인자를 가지고 있는 환자는 추가적으로 4주간 항응고요법을 해야 하는데, 보통 3주간의 항응고요법 시 warfarin을 사용하면 target range에 도달한 시간이 3주이어야 하므로 실제로는 5주 정도 길게 걸린다. 하지만 NOAC은 3주만 처방하면 항응고 치료가 충분히 되는 것이므로 환자입장에서는 훨씬 편리한 이점이 있다. ▣
  
 
Panel Discussion

▲ 김두일 교수(인제의대), 김병수 과장(대동병원), 김태익 과장(메리놀병원), 오주현 교수(성균관의대), 차광수 교수(부산의대) <가나다순> 

 
좌장 : 강연에 대해 코멘트나 질문이 있으시면 해주시기 바랍니다.

Q : 새로운 NOAC이 많이 나왔는데, 실제로 사용해 보면 NOAC이 warfarin보다 출혈이 적다고 말씀하시는데 NOAC 제제마다 출혈되는 부위가 다르고, 출혈 발생률이 다를 것 같습니다. 아까 동양인에 대한 결과를 보면 뇌에서 좀 더 높은데, ticagrelor (브릴린타)이 동양인에서 효과가 조금 세다는 말이 있는데, NOAC도 동양인에서는 효과가 세지 않나 생각되는데 용량조절이 필요한 점이 있는지요?

A : 두개내 출혈은 거의 대부분 똑같은 비율로 감소시켰고, dabigatran이 GI 출혈이 조금 더 많았던 것으로 기억하고 있습니다.
출혈의 경우, 세 개의 연구 모두 동양인에서 apixaban, dabigatran, rivaroxaban이 더 나쁘지 않게 나온 것으로 알고 있습니다. 동양인에서 NOAC이 더 안전하다고 나온 것으로 알고 있습니다.

A : 아까 데이터에서는 warfarin과 비교하여 서양인에 비해 동양인에서 출혈이 조금 높은 것처럼 보였습니다. Apixaban은 서양인보다 동양인에서 출혈이 더 낮게 나왔습니다.

Q : NOAC도 dabigatran부터 시작해서 3개째 약물이 나오고 있는데 여러 가지 이야기가 많이 되고 있는 것 같습니다. 적응증의 문제, 비용효용성 문제 등이 대두될 것 같습니다. 저는 VHD, non-valvular disease 환자에서 어떻게 가이드라인을 가져 갈 것인지 고민되는데, VHD와 prosthetic valvular disease가 확장된 영역을 가질 수 있을 것인지 여쭤보고 싶습니다.

A : Dabigatran의 경우 VHD 환자에서 안 좋은 결과가 나왔습니다. 물론 다른 연구에서 더 언급된 것은 없는 것 같은데, 다른 약물들도 같은 맥락에서 생각해야 하지 않을까 합니다. 물론 다른 연구도 봐야겠지만 valve쪽에서 NOAC은 힘들지 않을까 싶습니다.

A : 일단 코드가 중요합니다. Rheumatic과 degenerative는 코드가 다릅니다. Rheumatic 코드가들어가면 아예 삭감에 들어갑니다.

A : 수술하고 나서 thrombus generation하는 것이 기전이 다르고 실밥 뜨는 부분에 생기기 때문에 tissue factor가 많이 작용하는데 warfarin은 그것까지 다 커버하지만 NOAC은 그런 것이 덜합니다. Dabigatran은 연구를 했지만 다른 제제는 연구 자체가 어렵지 않을까 합니다.

Q : Valvular disease, prosthetic valvular disease에 대해 연구되고 있는 것은 없는지요? 중등도 이상의 aortic stenosis도 valvular disease로 보는지요?

A : 유럽 가이드라인에서 NOAC에 대한 consensus를 보면 valve가 우리가 말한 MS와 prosthetic valvular disease만 포함됩니다. 이 연구를 기본으로 해서 가이드라인을 만들지 않았나 생각됩니다.

A : ARISTOTLE에서 거의 1/4인 18000명 환자, MS와 rheumatic valvular disease를 빼고 나머지 중등도 이상의 판막질환 환자들에서 데이터가 좋게 나왔기 때문에 실제로 사용하는데 문제가 없지 않을까 합니다.

A : 저도 consensus를 다시 한 번 정확히 봐야겠는데, 일반적으로 알고 있는 valve를 말하는 것은 아닌 것 같습니다.

A : 심평원의 노교수님께 rheumatic valve와 mechanical valve만 VHD로 본다고 조언을 받은 적이 있습니다.

Q : 어떤 환자에서 이전에 다른 임상의가 mild MR로 코드를 넣어 놨을 때 심평원에서 지금 와서 그것까지 들쳐봐서 판막질환이 아니라고 보는 경우는 없는지요?

A : 저는 그런 경험이 있습니다. 실제 심평원에서는 mild valve라고 붙여져 있으면 삭감합니다. 현재는 진단에 등록만 안하면 되는 것 같습니다.

Q : 아까 약물을 한 번 빼먹고 지나가는 경우 어떻게 해야 할지 설명해 주셨는데 얼마 동안 사용하지 않은 경우 rebound 현상이 나타난다든지 하는 것이 있는지요?

A : Rebound 현상은 없습니다. 하지만 항응고가 안되므로 48시간 정도 지나면 뇌졸중이 올 수 있습니다.

A : 효능 측면에서 NOAC이 조금 더 좋다는 데이터를 보여주셨는데 저는 아직까지 효능이 대등하다고 받아 들이고 있는 입장입니다. 사실 NOAC이 각광을 받은 것은 warfarin이 사용하기 너무 불편했기 때문입니다. 대부분의 개원의들이 아스피린을 사용하는 편인데, warfarin은 채혈을 통해 검사를 해야 하고 검사결과를 1-2시간 기다려야 합니다.
최근 검사 10분만에 결과를 볼 수 있는 lab도 나왔는데 가격이 조금 비쌉니다. NOAC이 좋지만 저는 이 약의 경우 제대로 잘 되고 있는지를 모른다는 것이 불안합니다. Warfarin은 제가 수치를 보면서 환자가 약 복용을 잘 하는지, 아니면 잘 안먹는지 알 수 있습니다. 저는 그래서 warfarin을 주는 경우가 더 많습니다. 어떤 환자는 채혈이 싫어서, 어떤 환자는 오랜 시간을 기다려야 해서 NOAC으로 갈 수도 있습니다. 저는 개인적으로 젊은 남성 환자나 활동적인 사회생활을 하는 환자에서는 검사 후 오랜 시간 기다려야 하는 것이 가장 큰 문제라고 봅니다. 즉석에서 빨리 결과를 볼 수 있는 Lab을 도입하는 것도 방법이라 생각하고 안전성이 충분히 확보되고 효과도 좋다는 것이 널리 받아 들여지면 NOAC을 적극적으로 사용해 볼 생각입니다.

A : Warfarin은 INR이 조절하기 힘들고, 약물상호작용이 많으며 어느 적정 level을 적기 힘든 경우가 많다는 문제점이 있지만, 사실 병원에서 INR 수치는 빨리 나옵니다. 저는 검사 기다리는 시간은 별로 중요하지 않다고 봅니다. Warfarin을 사용하는데도 뇌졸중이 오는 사람이 있습니다. 물론 그 환자가 적정한 INR level을 유지했는지는 변화가 너무 많기 때문에 알 수 없습니다. NOAC은 사용한 지 얼마 안되었기 때문에 NOAC을 사용해서 뇌졸중이 발생한다는 것은 아직 잘 모릅니다.

Q : 효과나 합병증 측면에서 NOAC이 훨씬 우위에 있다고 보시는 건지요?

A : 데이터를 보면, NOAC이 warfarin에 비해 열등하지 않고 apixaban은 더 우월하다고 나옵니다. 연구결과에 대해 믿고 사용하는 것이며, NOAC을 사용해서 GI 출혈이 발생했다든지 두개내 출혈이 오는 것은 아직 못봤습니다.

A : Warfarin을 사용할 때 INR이 3.8 정도 나오다가 1.2가 나오면 맘이 불편합니다. NOAC은 잘 조절되고 있다기 보다 안보겠다는 의도가 많다고 생각합니다.

Q : 모니터링에 대한 말씀이신데, NOAC의 모니터링에 대해 코멘트 부탁드립니다.

A : NOAC의 모니터링은 ECT(Ecarin clotting time)가 제일 맞다고 하고 일부 연구에서는 PTT가 사용되었는데, ECT가 사실 비용, 효과면에서는 연구목적으로만 가능한 것이 아닌가 합니다. 워낙 NOAC은 반감기가 짧기 때문에 합병증이 생겨도 기다리면 되고, 예전에 rivaroxaban은 FVII 농축제제를 사용하면 빨리 돌아온다는 연구가 나온 적이 있습니다.

A : 정확히 수치는 기억나지 않지만 dabigatran은 PTT가 정상 수치의 2배 이상 증가되면 과용량의 지표로 삼을 수 있고 xaban 계열은 정량적인 부분이 애매해서 정확히 사용할 수 있는 데이터는 없지만 과량 투여시 PT가 좀 늘어난다고 합니다. FXa activity assay가 tool이 나와 있는데 아직 임상데이터가 제대로 되지 않아 사용하기 힘든 것으로 알고 있습니다. 모니터링 해야 할 것 중 간과 신장 기능은 기본적으로 1년에 한 번 확인해야 하고 stage 3 CKD 환자에서는 6개월에 한 번, stage 4 CKD 환자에서는 3개월에 한 번 확인해야 합니다.

Q : 노인 환자들에서 warfarin을 잘못 먹는 경우 INR이 5.1이 나와도 환자는 잘 모르는데 제가 놀라서 다시 체크하게 됩니다. 이런 일들이 NOAC 복용 시 일어났을 때 어떻게 알 수 있을지요?

A : Xaban 계열은 FXa activity assay도 할 수 있지만, 그것을 보고 용량조절을 어떻게 할 것인지는 나와 있지 않습니다.

A : 체내에서 어떻게 흘러가는지 우리가 모르기 때문에 제가 조금 불안하다는 것입니다.

A : 연구결과는 그대로 믿어야 하고 연구에서 follow-up 안하고도 전체적으로 결과가 좋게 나왔기 때문에 믿어야 하지 않을까 합니다.

A : NOAC이 warfarin에 비해 효능측면에서 더 낫다고 말할 수 있을지에 대해서도 의견을 내주시기 바랍니다.

A : NOAC의 세 가지 약제 중 dabigatran 150mg bid만 허혈성 뇌졸중이 감소하고 나머지는 허혈성 뇌졸중 발생이 감소하지 않습니다. 이 연구가 무작위대조연구라서 warfarin으로 열심히 조절했는데도 TTR이 66%이고 실제로는 50% 될까 말까 할 것 같습니다. 임상실제에서 그런 환자들이 있다면 INR 조절은 더 안될 것이고 뇌졸중도 오히려 조금 더 줄일 수 있지 않을까 합니다.

A : 대부분 뇌졸중이 감소한 것은 출혈성 뇌졸중이 감소한 것입니다. Dabigatran 150mg만 허혈성 뇌졸중을 줄였습니다. 그렇게 보면 효능이 더 낫다라고 할 수는 없는데 안전성 부분에서 이점이 큽니다. 아까 TTR을 66%로 맞췄는데도 출혈이 생겼습니다. TTR을 70-80%로 맞추려고 warfarin을 사용했다면 출혈이 더 생겼을 것입니다. Warfarin을 사용해 보면 변동이 정말 심합니다. 이런 것에서 벗어날 수 있다는 것이 장점이라고 할 수 있습니다.

A : 크레아티닌이 1.5 전후인 고령 환자가 굉장히 많습니다. 3개월 후 오면 2 이상 올라가는 경우도 꽤 있습니다. 아까 3개월, 6개월 후 추적관찰하라고 말하셨는데 6개월 후 크레아티닌이 3으로 올라가 있으면 과용량에 해당하는데, 그런 경우가 꽤 많을 것이라 봅니다.

A : 아까도 얘기가 잠깐 나왔지만 우리나라 사람의 경우 용량을 조금 낮추는 것이 맞다고 생각하는 것이 rivaroxaban도 상용량인 20mg QD로 줬는데 출혈이 조금 있었습니다. 그런 경우는 15mg으로 낮추어야 하고 아까 80세 이상 고령의 경우 110mg이 아닌 75mg BID까지도 낮출 수 있는 문제입니다. 환자 상태에 맞추어서 사용해야 합니다.

A : 용량 조절하는 것이 약제에 따라 외울 것이 너무 많습니다. AF 환자 이외 다른 환자도 많이 진료를 보는데 지식의 한계가 있습니다.

A : 저도 허혈성 심질환 환자를 많이 보는데 허혈성 심질환 환자에서 나이가 들면서 AF이 많이 생깁니다. AF에 대한 관심이 점점 늘어나는데 처음에 AF을 진단했을 때 교육을 제대로 시켜서 빨리 항응고 치료를 시작하는 것이 낫습니다. 용량 문제는 분명 한국인에서는 높지 않을까 생각하고, rivaroxaban은 식후 바로 복용해야 하는데 식후 30분 후 복용하면 20-30% 정도 농도가 줄어든다고 합니다. 다른 약과 같이 준다면 자연스럽게 용량조절이 될 것 같습니다. Apixaban은 어떤지 궁금하고 부정맥을 진료보시는 분들은 용량을 어떻게 사용하시는지도 궁금합니다.

A : 항혈소판제 뿐만 아니라 기존 항응고제인 warfarin도 동양인에서 출혈이 많다는 보고가 충분히 있기 때문에 NOAC도 어느 정도 비슷할 수 있다는 생각이 듭니다. 어쨌든 데이터가 서양인과 똑같은 용량을 사용했음에도 추가적인 출혈이 있지 않은 것으로 나와 결과를 믿어 보려고 합니다. 만약 추적관찰 중 GFR이 나빠져서 악화되면 감량을 하는데 그런 경우라면 다시 좋아져도 용량을 올리기보다 당분간 저용량을 가는 것이 좋을 것 같습니다.

A : 저용량으로 사용할 때 크레아티닌을 계산해서 1.3 정도 되면 sub-therapeutic range에 들어가게 되므로 문제가 생길 가능성이 있지 않은가 염려됩니다.
여러 가지 약제를 복용하는 경우 3개월, 6개월에 한 번씩 크레아티닌을 체크해보면 꼭 일정하게 안나오고 수치가 지그재그로 많이 나옵니다. 용량을 낮추면 under-dosage가 될 수 있으므로 걱정이 되기도 합니다.

A : 기본적으로 동양인에서 출혈이 많은 경향이 있습니다. 아까 rivaroxaban도 식후 30분 복용으로 흡수도를 낮추어 감량하는 방법을 사용한다고 하셨는데 저도 이에 어느 정도 동의합니다. 지금 100:100 처방이 많다 보니 분할적용을 하기도 하는데, 분할복용이 가능한 것은 rivaroxaban밖에 없지만 정말 쪼개기 힘든 구조로 되어 있습니다. Apixaban은 그런 데이터가 없습니다. Apixaban은 쪼개기가 쉽습니다.
간혹 경제적으로 힘드신 환자의 경우 5mg을 qd로 처방해서 고령에서는 2.5mg bid로 복용하게 하는 경우도 있습니다.

Q : 처방하시면서 출혈을 경험하신 적이 있으신 지요?

A : Dabigatran은 GI 출혈이 한 번 있었습니다. GFR도 연구 세 개 모두 rough하게 계산했는데, 저희는 MDRD를 사용하며 신장내과 전문의에 따르면 cystatin C로 하면 훨씬 다르다고 합니다. 가이드라인에서는 GFR이 낮아도 쓸 수 있다고 얘기했지만 저는 30mL/min 미만으로 떨어지면 아예 사용하지 않고 warfarin을 사용하는 경우가 많습니다. 그리고 VKA를 사용하실 때 PT를 모니터링하지만 INR이 2가 되어도 안심할 수 없는 것이 VKA가 Factor 2, 7, 9, 10을 다 차단하지만 모니터링은 반감기가 제일 짧은 Factor 7만 합니다. 반감기가 제일 짧은 것을 가지고 coagulation factor system을 모니터링하는 자체가 맞지 않기 때문에 차라리 그런 면에서 NOAC이 모니터링은 적더라도 Cr만 잘 맞추면 되니까 오히려 안전한 약이 아닐까 하는 생각도 들었습니다. 책에서도 INR에 도달해도 full anti-coagulation effect는 thrombin이 다 definition이 되어야 나오기 때문에 하루 이틀 차이가 있다고 했습니다. 실제로는 여러 가지 factor를 다 봐야 하므로 warfarin 대용이 NOAC이 되지 않을까 합니다.

A : 심평원의 심사위원이 크레아티닌을 신경쓰지 않으려면 그냥 warfarin을 사용하면 된다고 하셨습니다.

Q : 주요 출혈을 줄인다는 것이 큰 장점인 것 같습니다. Warfarin은 주요 출혈 때문에 큰 문제입니다. 혈관이 터지만 뇌의 실질에 피가 많이 새고 결국 사망으로 연결되는 경우가 많습니다. 물론 warfarin보다 허혈성 뇌졸중을 덜 줄일 수는 있지만 죽지는 않기 때문에 더 안전하지 않을까 생각했습니다. 저는 NOAC을 어느 정도 많이 처방하시는지 여쭤보고 싶습니다. 만약 NOAC을 사용해야 하면 세 가지 약물 중 어떤 기준으로 어떤 약물을 먼저 사용하시는지 궁금합니다.

A : 여러 가지 연구들을 보면 허혈성 뇌졸중 예방에는 dabigatran 150mg bid가 가장 효과가 좋은 것 같습니다. 뇌졸중이 확실히 왔었던 사람에서는 일차로 dabigatran 150mg bid를 줍니다. 그런데 사실 이 약을 하루 2번 복용하기가 힘듭니다. 순응도가 떨어지는 사람에서는 rivaroxaban을 처방합니다. 여러 가지 연구에서 합병증이 가장 적고 안전한 약이 apixaban이라고 입증되었기 때문에 이를 가장 무난하게 사용하고 있습니다. 용량은 크레아티닌에 따라서 조절합니다. 한국인에서는 용량 문제도 있지만 비용문제도 고려해야 하는데 rivaroxaban은 절반으로 쪼갤 수 있기 때문에 어떤 경우에는 rivaroxaban 20mg을 쪼개서 10mg씩 드시라고 처방하기도 합니다.

A : Bid제제가 apixaban과 dabigatran이 있는데 bid제제는 bid로 복용해야 warfarin보다 우월한 효과를 볼 수 있기 때문에 원래 두 번 복용하는 사람이면 BID로 처방합니다. 다른 약을 QD로 복용하고 있으면 rivaroxaban을 처방합니다. 저희 신경과에서는 허혈성 뇌졸중을 줄일 수 있는 dabigatran을 선호하고 있는데 관상동맥질환이 있으면 rivaroxaban을 먼저 사용합니다. Dabigatran은 50례 정도 사용해 봤는데, 연구에서보다 훨씬 많은 30-40%에서 GI trouble이 생겨서 다른 약제로 변경을 한 적이 많습니다. Apixaban은 아직 경험이 없어서 모르겠는데 출혈이 적고 GI 출혈이 적은 장점이 있기 때문에 출혈의 문제가 있는 사람에서는 apixaban을 사용하는 것이 좋을 것 같습니다.

A : 일단 연구결과를 기초로 생각할 때 뇌졸중이 있었던 환자에서는 dabigatran 150mg bid가 맞겠지만 저 또한 GI trouble을 너무 많이 경험해서 지금은 잘 사용하고 있지 않습니다. 나머지는 효능과 안전성인데, 효능은 apixaban에서 우월성을 확인했지만 큰 차이가 없다고 보고 있고 무엇보다 항응고 치료를 할 때는 안전성이 제일 중요합니다. 그 중에서도 사망률이 제일 심한 두개내 출혈 정도를 선택의 기준으로 삼고 있습니다. 물론 대상환자가 다르기 때문에 직접적으로 비교할 수는 없지만 apixaban은 ICH를 50% 정도 감소시켰고 rivaroxaban은 30% 정도 감소시켰기 때문에 저는 출혈 위험이 높은 고령에서는 apixaban BID 제제를 사용하고 젊고 출혈 위험이 낮은 환자에서는 rivaroxaban QD 요법을 사용합니다.

Q : 경험이 많지 않지만 출혈이 왔을 때 antidote로 어떤 방법을 사용하시는지요? 물론 반감기가 짧으니 버티면 되지만 active bleeding이 왔을 때 어떤 방법을 쓸 수 있는지요?

A : Dabigatran은 차콜로 흡착시켜서 감소시키는 방법도 사용하고 기본적으로는 시간이 antidote라는 개념입니다. Antidote 자체는 없습니다. 혈액응고제제를 사용할 수 있고, dabigatran 은 투석을 할 수 있습니다.

A : 투석의 방법은 apixaban도 쓸 수 있습니다. 효과는 확실하지 않고, antidote는 개발 중에 있습니다. 반감기가 12시간이므로 반감기의 4배에 해당하는 시간만 버티면 됩니다. GI 출혈이 한 사례 있었는데 하루만 지나니까 출혈이 전혀 일어나지 않았습니다.

A : ICH도 warfarin과 비교해서 사망률에 차이가 없다는 보고가 있습니다.

A : 저는 환자맞춤치료로 가려고 하는데 warfarin 사용시 출혈 경험이 많다 보니 출혈로 인해약제를 교체할 때는 apixaban으로 바꿉니다. 궤양이 있으면 궤양으로 출혈이 일어날 수 있다고 NOAC의 보험인정이 안됩니다. GI 출혈이 있는 경우 apixaban을 사용해 본 경험이 있고 처음부터 apixaban을 사용한 경우는 별로 없습니다. 요즘에는 처음부터 apixaban을 사용하면서 출혈에 대한 부분을 관찰하고 있는데 데이터에서는 우월하다고 나왔기 때문에 그러한 결과를 믿어야 하지 않을까 합니다.

A : Warfarin을 수 십년간 사용해 왔는데 2-3년 안에 나온 약이 더 우월하다고 하는 것을 빨리 받아 들이기는 어렵고 좀 더 두고 봐야 할 것 같습니다.

A : Warfarin을 사용해서 사망한 사례가 몇 번 있었습니다. GI 출혈이 심한 환자에서는 warfarin 이후의 약제를 기다리고 있었는데, 이제 그러한 약제가 나왔지만 처방하고 싶은 대로 할 수 없기 때문에 어떻게 하면 처방을 늘릴 수 있을지 고민해봐야 할 것 같습니다.

A : 안전성 측면에서 warfarin을 쓸 때 PT가 올라갈수록 출혈과 ICH가 많아지는 것은 사실인데, ICH가 온 사람 총 숫자를 가지고 거꾸로 보면 거의 대부분 therapeutic range에 있는 사람입니다. NOAC으로 잘 조절해도 출혈이 생기기 때문에 안전성은 사실 비슷할 수 밖에 없다고 봅니다.

A : Warfarin을 사용해도 허혈성 뇌졸중이 발생하고, normal range에 들어가도 출혈이 발생하는 경우가 있습니다.

A : 신경과에서도 NOAC에 대한 사용이 많은 것 같습니다.

Q : 폐정맥 혈전색전증을 적응증으로 가지고 있는지요?

A : Rivaroxaban은 가지고 있고, apixaban은 유럽에서 승인을 받았습니다. 우리나라에서는 dabigatran이 이미 받았고 apixaban도 9월에 받습니다.

Q : 급성관동맥증후군에 대해 rivaroxaban은 적응증을 승인 받았는지요?

A : Rivaroxaban도 FDA에서 승인받지 못한 것을 알고 있습니다.

Q : 급성관동맥증후군에 보통 항혈소판제제를 사용하는데 항응고제를 사용해야 할 상황이라고 해서 적응증을 받은 NOAC이 있는지요?

A : 급성관동맥증후군에 대해서는 못받았습니다.

A : AF에 ACS가 있는 경우는 지금 연구를 진행하고 있고, 그것도 삼중요법에 대한 것입니다. ATLAS ACS TIMI 연구를 apixaban 2.5mg bid로 했는데 아직 FDA에서 인정을 못받고 있습니다. 저는 출혈 때문에 스텐트 넣고 AF 있는 사람에서 clopidogrel, warfarin, apixaban을 사용하고 있습니다.

A : 그런 것이 근거가 없습니다. AF 때문에 warfarin을 사용해야 하는데, 출혈과 INR 조절이 안되니깐 사용한 것이지 ACS때문에 사용한 것은 아닙니다.

A : 지금 연구가 되고 있지만 일단 AF이 있는 경우 유럽의 WEST trial에서는 clopidogrel와 같이 사용하라고 되어 있고, 유럽 가이드라인에서는 1년이 지나면 오직 warfarin만 사용하라고 되어 있습니다. 하지만 불안해서 clopidogrel, aspirin에 warfarin을 사용합니다.

Q : 항혈소판제제와 NOAC을 같이 사용할 경우가 꽤 있는데, 어떻게 되는지는 잘 모르는 것 같습니다. ACS에서 rivaroxaban 사용은 연구가 나와 있는데 쓸 수 있는지요? 이중요법과 rivaroxaban을 같이 사용할 수 있는지요?

A : 현재 rivaroxaban 관련 임상연구를 하고 있는데, aspirin+clopidogrel군, aspirin+ clopidogrel+warfarin군, aspirin+clopidogrel +rivaroxaban군으로 나누어서 진행하고 있습니다.

A : AF이 있는 환자에서 ACS가 왔는데, 그런 환자에서 warfarin을 안 주면 윤리적으로 문제가 있는 것입 니다.

A : AF 환자에서 ACS가 워낙 적어서 연구가 잘 되는지 모르겠습니다.

A : 전세계적으로 연구를 진행하고 있는데, 환자수를 채우지 못해 우리나라까지 포함된 것 같습니다. 현재 몇 개 센터가 포함되어 하고 있습니다.

A : 어쨌든 항응고제+항혈소판 치료를 해야 하는 경우가 많아지는데, warfarin은 어느 정도 강의 비슷하게 되어 있는데 NOAC은 그런 것이 없습니다.

A : NOAC 중 rivaroxaban은 연구를 하고 있습 니다.

A : 삼중요법 시 가장 문제가 출혈입니다. 그것도 GFR이 떨어진 사람에서는 사용하지 못합니다.

좌장 : 오늘 참석해 주신 모든 분들께 감사드립 니다. ▣
 

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