▲ 좌장 김병극 교수(연세의대) 1. Consisdent benefit of Rosuvastatin on carotid-plaque regression  // 임홍석 교수(아주의대)   2. Recent update of statin trials for CIN prevention  // 이경훈 교수(가천의대)   Panel 김승환 교수(을지의대), 박덕우 교수(울산의대), 양정훈 교수(성균관의대) 원호연 교수(중앙의대) <가나다순>

 

Consisdent benefit of Rosuvastatin on carotid-plaque regression 
 

▲ 임홍석 교수

Rosuvastatin은 “galaxy programme”이라는 로드맵을 가지고 다양한 임상연구를 진행해 왔습니다. 지질 수치나 염증 지표들의 개선 효과는 수많은 연구들을 통해 이미 확인 하였고, Atherosclerosis(죽상동맥경화증)에 대한 효과는 METEOR, ASTEROID, ORION연구를 통해 확인하였습니다.

직접적인 심혈관 사망률을 개선시킬 수 있는지에 대해서도 AURORA, CORONA, JUPITER를 통해 입증할 수 있었습니다.

오늘은 rosuvastatin의 carotid plaque regression(경동맥의 플라크 억제) 효과에 대해서 METEOR과 CHARON 연구를 통해 자세히 알아보도록 하겠습니다.

Plaque regression(플라크 억제)에 관한 METEOR 연구(JAMA 2007)에 대해 자세히 살펴 보겠습니다. METEOR 연구는 subclinical atherosclerosis(무증상 죽상경화증)이 있는 저위험군 환자에서 rosuvastatin의 효과를 보고자 했던 연구입니다.

경동맥의 플라크에 대한 스타틴의 효과를 본 연구는 많으나, 관상동맥심질환 위험도가 적은(low risk CHD; Coronary Heart Disease) 고지혈증 환자들을 대상으로 rosuvastatin의 효과를 확인했다는데 의의가 있습니다.

Primary endpoint로는 2년 후에 CIMT(carotid intima media thickness; 경동맥 내중막 두께)의 증가를 억제했는가를 보았습니다.

총 12군데의 경동맥 부위를 측정하였습니다(왼쪽과 오른쪽의 common carotid artery, carotid bulb, Internal carotid artery 각각의 근위부, 원위부).

위약 군에서는 경동맥 내중막 두께가 0.0131mm/year 증가하였으며, rosuvastatin 40mg 투여군에서는 0.0014mm/year 감소하여 두 군간의 유의한 차이를 보였습니다(p<0.001). <그림 1>

또한, 각 부위 별로도 rosuvastatin이 위약 군에 비해 유의하게 플라크의 진행이 억제되었습니다.<그림 2>

lipid profile의 개선 정도를 보면 rosuvastatin 40mg은 LDL-C을 49%정도 감소시켰으며, HDL-C은 8%정도 증가시켰습니다. TG도 16%가량 감소했습니다. HDL-C과 TG에 대한 효과가 rosuvastatin의 플라크 억제에 영향을 주었을 것으로 생각합니다. <그림 3>

그럼, 과연 rosuvastatin을 투여한 후 언제쯤부터 플라크 억제 효과를 기대할 수 있을 까요? 이에대한 하위분석 연구가 있습니다.

연구 결과를 보면, rosuvastatin 40mg 투여 1년째부터 통계적으로 유의하게 위약과 차이가 났고 그 이후부터는 차이가 더 벌어졌습니다. 따라서 statin을 1년 이상 써야 기대하는 플라크 억제 효과를 볼 것으로 생각합니다.

또한, 대상 환자군에 따른 분석을 해 보았을 때, Risk factor가 많고 CIMT(경동맥 내중막 두께)가 두꺼울수록 위약군에서 CIMT가 증가하는 속도가 빨랐습니다.

또한 위험도가 높은 환자군일수록 rosuvastatin과 위약군의 차이가 컸습니다. 즉, 위험도가 큰 군일수록 statin의 효과가 더 좋았다는 것입니다.

내약성을 보면 rosuvastatin 40mg을 2년동안 복용했으나 위약과 비교하여 유의할만한 심각한 부작용의 차이가 없었습니다.

죽상동맥경화증에 관한 ASTEROID 연구에서 rosuvastatin은 이미 심장질환증상(eastablished disease)이 있는 환자군에서 효과를 입증하였으며, METEOR연구에서는 무증상 죽상경화증 환자에게 효과가 입증 되었으므로 전체 스펙트럼의 죽상동맥경화증 환자에서 rosuvastatin을 사용해볼 수 있지 않을까 생각합니다.

또한, ORION 연구에서는 rosuvastatin이 죽상동맥경화증의 플라크의 양 뿐만 아니라 성장까지 억제하는 것이 확인이 되었습니다.

이러한 연구 결과들에 근거해 rosuvastatin이 죽상동맥경화증에 적응증을 얻은 것 같습니다.

CIMT(경동맥 내중막 두께)에 대한 최근 rosuvastatin 연구에서는(2014) 가족형 고지혈증에 이환된 6~17세의 환자와 이환되지 않은 가족들을 비교했을 때, rosuvastatin 5~20mg을 사용했을 때 rosuvastatin을 쓰면 플라크가 증가하는 속도를 감소시키는 것이 나타났습니다.

그럼 rosuvastatin이 동양인의 죽상동맥경화증에는 얼마나 효과가 있을까요? 2009년 일본인을 대상으로 한 COSMOS 연구를 보겠습니다.

COSMOS 연구에서는 Rosuvastatin을 2.5~20mg 투여했고, LDL-C 평균값을 82mg/dL정도로 느슨하게 낮췄는데도, 플라크 억제력이 rosuvastatin 40mg을 쓰고 LDL-C을 70mg/dL까지 낮췄던 서양 연구와 유사하게 나타났습니다.

동양인의 경우 저용량을 써도 플라크에 대한 효과가 크게 나타난다는 것으로 해석할 수 있습니다. 이렇게 효력이 인종별로 다르게 적용될 수 있겠는데요, 스타틴의 용량을 어느 강도로 동양인에게 조절하여 적용해야 되는가에 대해 여러분들의 의견을 듣고 싶습니다. ▣
  
  
Recent update of statin trials for CIN prevention 

▲ 이경훈 교수

방사선 조영제 유발 급성 신손상 (CI-AKI; Contrast-induced acute kidney injury)에 대해서 말씀 드리도록 하겠습니다. 방사선 조영제 유발 신병증 (CI-AKI, CIN)은 일반적으로 방사선 조영제 투여시 serum Creatinine이 0.5mg/dL 증가하거나, 25%이상 증가하는 경우로 정의 내립니다.

CIN이 발생한 군에서는 발생하지 않았던 군에 비해 심장관련 부작용(MACE; Major adverse cardiac events)이 크게 증가하기 때문에 주의 깊게 봐야 할 증상입니다. 수액공급(hydration), N-acetyl cysteine 투여와 같이 몇가지 치료 방법들이 아직 치료체계가 확실히 정립이 되지는 않았습니다.

그럼 Statin이 CIN에 어떤 역할을 할까요? Statin의 항산화, 항혈전 등의 다면적 효과(pleiotropic effect)에 의해 CIN을 감소시키는 작용을 할 수 있습니다. 그러나 모든 statin이 그런 효과가 있는 것은 아닙니다.

Simvastatin을 투여한 PROMISS 연구나 Atorvastatin 80mg을 투여한 연구에서는 CIN을 줄이는 효과를 나타내지 않았습니다. 그러나 Rosuvastatin은 CIN에 긍정적인 영향을 미치는 연구들이 있어 소개하고자 합니다.

PRATO-ACS는 급성 관상동맥질환 환자에서 CIN을 예방하기 위해 조기의 고용량 rosuvastatin 투여가 어떤 영향을 미치는지를 확인한 연구입니다. Statin을 투여한 경험이 없는 543명의 NSTE-ACS 환자에서 Rosuvastatin 40mg을 투여한 후 조영제 유발 신병증의 발생 빈도를 살펴 보았습니다.

Rosuvastatin 투여군에서는 CIN이 6.7%, 대조군에서는 15.1%로 유의한 차이가 나타났습니다(P=0.001). adjusted Odds Ratio는 0.38(95%CI; 0.20~0.71)로 rosuvastatin의 CIN 예방 효과를 확인할 수 있었습니다. <그림 1>

또한, 다른 영구적인 신 손상과 같은 부작용도 rosuvastatin 투여군에서 유의하게 적게 나타났습니다. 즉, statin을 한번도 사용하지 않은 급성 관상동맥증후군 환자에게 고용량의 rosuvastatin을 다른 CIN 예방 요법과 함께 쓰면 CIN을 예방하는데 더 효과가 있으며, 이는 심혈관 사건에도 긍정적인 영향을 미칠 것으로 생각합니다.

제2형 당뇨가 있고, 만성신장질환이 있는 환자에게 rosuvastatin 10mg을 단기로 5일간 투여한 연구도 있습니다. 총 3,082명의 환자를 분석한 대규모 중국 연구입니다.
primary endpoint인 CIN은 Serum Creatinine이 0.5mg/dL 이상 또는 25% 이상 증가한 비율로 측정하였습니다.

CIN 발생 비율은 rosuvastatin 투여군에서 2.30%, 대조군에서 3.90%로 나타나 유의한 차이를 나타냈습니다. 사망률이나 투석률 등은 두 군간의 차이가 없었으나, 심부전의 악화 비율은 rosuvastatin 투여군에서 대조군에 비해 적게 나타났습니다.

이 연구는 당뇨와 만성신질환 환자에게 statin의 CIN 예방 효과를 본 첫번째 대규모 임상으로 저용량 rosuvastatin의 CIN 예방 효과를 확인할 수 있었습니다.

여러 연구를 통해 rosuvastatin이 CIN환자에게 예방적인 목적으로 투여하는 것이 이득이 있음을 확인할 수 있었습니다.

이제 statin은 콜레스테롤을 치료하는 목적으로 사용하는 것에서 나아가서 cardiovascular event를 줄이고 사망률을 줄이는 예방 효과가 있는 약물로 사용되는 약물입니다. CIN에 있어서도 그 예방을 위해 statin을 사용하는데 rosuvastatin의 이러한 연구들을 주목할 필요가 있습니다. ▣