1. IPF(특발성 폐섬유증) 최신지견
// 정만표 교수(성균관의대)
2. IPF(특발성 폐섬유증) 약물치료 (N-Acetylcysteine 중심으로)
// 정성환 교수(가천의대)
3. Panel Discussion
Panel
김도진 교수(순천향의대), 김용현 교수(가톨릭의대), 박무석 교수(연세의대), 박종선 교수(서울의대), 송진우 교수(울산의대), 신종욱 교수(중앙의대), 이은주 교수(고려의대), 이홍렬 교수(인하의대) |
IPF(특발성 폐섬유증) 최신지견
■ DPLD의 분류
미만성 간질성 폐질환(Diffuse Parenchymal Lung Diseases, DPLD)은 알려진 원인에 의한 DPLD, sarcoidosis와 같은 육아종성 DPLD, LAM, LCH, EP, PAP과 같이 특이한 형태의 DPLD, 특발성 간질성 폐렴(idiopathic interstitial pneumonias, IIP)으로 분류된다. IIP는 다시 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)과 IPF 이외의 질환으로 분류된다.
최근 2013 ATS/ERS Classification에서는 매우 heterogenous한 특징을 지니는 IIP를 4가지로 분류하고 있는데, 만성경과를 가지고 섬유화(fibrosis)를 특징으로 하는 타입(IPF, idiopathic NSIP), 급성/아급성 타입(COP, AIP), 흡연과 관련된 타입(RB-ILD, DIP), 극히 드문 IIP 타입(idiopathic LIP, idiopathic PPFE)으로 나누고 있다<그림 1>.
IPF에 대한 외국 및 국내의 Bx-proven cases를 보면, 55~68% 정도된다. 2003년에서 2007년까지 5년간 국내에서 IIP에 대한 survey를 실시했는데, IIP 중 IPF의 비율이 77.1%로 가장 높았다.
이처럼 IIP 중 제일 흔한 IPF는 예후가 가장 좋지 않은 것으로 보고되어 있다. 외국논문을 보면 IPF의 생존율은 2.8년으로 매우 치명적인 질환임을 알 수 있다. 국내에서도 문헌에 따라 약간 차이가 있기는 하지만 IPF의 5년 생존율은 43.8%, 41%로 보고되어 있다.
■ IPF의 병태생리기전 및 증상
폐손상과 섬유화가 일어나는 병태생리는 잘 밝혀져 있지 않지만, 폐가 손상을 받으면 상피세포가 손상(epithelial damage)을 받아 활성화되면서 기저막(basement membrane)이 파괴되고 여러 가지 싸이토카인이 분비되면서 fibroblast가 이동, 증식하게 된다. 그 중 myofibroblast foci를 형성하고 섬유화가 진행되면서 신생혈관형성(angiogenesis)과 epithelial apoptosis가 일어나게 된다.
결국 섬유화가 굉장히 심해지고 상피세포가 없어지게 되어 정상적인 폐의 구조(architecture)가 없어지게 된다.
IPF의 발생률은 10만명 중 4.6~16.3명이며, 유병률은 10만명 중 13~20명 정도 된다. 평균 생존율은 3~5년 정도 된다. 50~70세에 잘 발생하고 남성에서 약간 더 호발한다. 마른기침과 서서히 진행하는 운동시 호흡곤란이 주증상이다. 체중감소나 발열과 같은 전신증상은 별로 없고 청진음에서 crackle이 들리고 절반 정도에서 finger clubbing이 나타난다.
폐기능검사(PFT)에서 제한성 장애가 생기고, 흉부 HRCT에서 definite IPF를 진단할 수 있는 벌집모양(honeycombing)이 보이며 기관지폐포세척술(BAL) 액에 neutrophilia이 주로 올라가 있는 것이 특징이다. TBLBx는 미만성 폐질환(DILD)의 다른 원인을 배제하기 위해 시행하는 경우가 많다. Restrictive PFT는 FVC와 TLC는 떨어져 있으며 DLco도 역시 떨어져 있고 FEV1/FVC은 정상 또는 늘어나 있는 것을 특징으로 한다.
■ IPF의 진단
ILD의 알려진 원인이 없고, 흉부 HRCT 상 definite UIP (usual interstitial pneumonia) pattern이 있으면 진단할 수 있다. 진단이 불확실한 경우 조직생검을 통해 진단이 이뤄져야 한다.
ILD의 알려진 원인을 배제하기 위해서는 신체검사와 병력청취를 열심히 해야 한다. CTD의 증상이 있는지, 약물복용력, 환경/직업적 노출여부를 확인해야 한다. 그리고 BAL 액에서 임파구가 너무 많으면 다른 질환을 고려해 봐야 한다. 50세 이상에서 주로 발생하므로 젊은 사람에서 발생하면 CTD가 숨어 있는 것은 아닌지, familial IPF가 아닌지 생각해 봐야 한다.
HRCT에서 UIP pattern은 크게 4가지로 볼 수 있다. Subpleural, basal에 병변이 위치해 있고 reticular abnormality가 보이며 honeycombing이 있고 다른 질환에서 보이는 unusual feature가 보이지 않는다. Honeycombing이 없으면 definite UIP pattern이 아닌 possible UIP pattern이 된다. Definite UIP pattern은 positive predictive value가 95~100%에 육박하므로 이 정도 소견이면 조직생검 없이도 충분히 진단을 내릴 수 있다.
UIP pattern의 조직병리학적 기준은 diffuse가 아닌 patchy하게 분포되어 있다는 것이고 fibroblast foci가 있으며, 병변의 분포가 subpleural 또는 paracseptal이면서 unusual feature가 없다는 것이다.
저배율로 병변을 보면, 폐가 쭈글쭈글하고 architecture가 distortion되며 병변이 군데군데 있고 subpleural 또는 paracseptal로 병변이 위치한다. 따라서 저배율로 볼수록 UIP인지 아닌지를 확실히 볼 수 있다. 그리고 고배율로 보면, fibroblast foci가 보이게 된다.
HRCT 소견에서 UIP pattern으로 나오면 조직생검에서 거의 다 UIP로 나오므로 IPF로 진단할 수 있다<그림 2>.
HRCT 소견에서 possible UIP pattern으로 나오면 조직생검에서 UIP와 probable UIP일 때만 IPF로 진단할 수 있다. HRCT 소견에서 UIP pattern이 아니라고 나왔는데 조직생검에서 UIP로 나와도 진단은 possible IPF로만 진단내릴 수 있다.
그러므로 IPF의 진단은 방사선적 영상과 조직생검 소견을 통해 여러 과에서 종합적인 토론(MDD)을 하여 결정지으라고 권고되고 있다<그림 3>.
■ IPF의 치료 약물
IPF의 치료를 위해 항염증제, 면역조절제를 많이 사용해왔으나 효과적이라고 증명된 바는 없다. 그 외 치료약물로 anti-fibrotic agents (perfenidone), 항산화제(acetylcysteine)가 있으며 최근 임상연구 중인 약물로 cytokine inhibitors가 있다. 그리고 산소를 공급하는 방법과 진해제를 사용하기도 한다. 약물학적 치료가 듣지 않으면 폐이식을 시행할 수 있다.
그러나 국내 보고를 보면, 치료한 군과 치료하지 않은 군에서 생존율에 유의한 차이가 없다(2006 Resp Med). 즉 효과적이라고 증명된 치료방법이 없다고 할 수 있다. 2004년 Chest에 보고된 외국 논문에서도 IPF를 치료한 군과 치료하지 않은 군에서 생존율에 차이가 없는 것으로 나타났다.
2003년 Cochrane Review에서 IPF에 코르티코스테로이드를 사용한 여러 문헌을 종합한 결과, 코르티코스테로이드가 효과적이라는 근거가 하나도 없다고 보고하고 있다.
또한 cyclophosphamide, azathioprine과 같은 면역조절제는 효능을 입증할 정도로 잘 계획된 연구가 하나도 없다고 보고하고 있다.
그렇다면 왜 이렇게 효과가 입증된 약물이 없는가? 이전까지는 IPF의 병리생리기전으로 잘 모르는 손상(injury)이 생기면 만성염증이 유발되면서 섬유화가 일어난다라고 이해되어 왔는데 여러 가지 실험과 연구를 통해 반복된 자극이 있으면서 폐가 조금씩 손상을 받으면 상처회복(wound healing)이 지연되면서 섬유화가 되어 염증질환이 아닌 fibrotic disease가 된다는 기전이 제시되었다<그림 4>.
이에 섬유화를 중단시켜야 치료가 가능하다는 쪽으로 병태생리가 바뀐 것이다. 그러면서 fibroblast foci가 중요한 진단기준이 되었고 병리학적으로도 의미있는 소견으로 인정되기 시작했다.
이에 새로운 근거를 기반으로 하는 진단과 가이드라인이 필요하다고 판단되어 2011년 IPF의 새로운 가이드라인이 제시되었다.
인터페론 감마는 섬유세포의 증식을 억제하는 효과가 있어 치료에 효과를 보일 것이라는 가설이 제기되어 왔지만 대규모 연구에서 위약에 비해 이득이 없는 것으로 나왔다. Endothelin-1은 fibroblast 증식을 조장하므로 이를 억제하는 약물로 endothelin-1 receptor blocker인 bosentan이 개발되었지만 위약대비 효과가 없는 것으로 나왔다(2011 AJRCCM).
상처회복과 관련하여 항응고제의 사용도 제기되어 왔는데, 일본에서 실시된 소규모 연구에서는 항응고제를 사용한 군과 사용하지 않은 군에서 생존율에 차이가 나타났다. 그 이유는 항응고제를 사용하지 않은 군에서 급성악화가 훨씬 더 많이 생겼기 때문이었다. 이에 고무되어 warfarin을 사용하는 무작위 대조연구가 실시되었는데, warfarin 투여군에서 위약군에 비해 총 사망률과 입원율 결과가 좋지 않게 나와 IPF에 항응고제가 효과가 없는 것으로 입증되었다.
또 하나의 IPF 병리기전으로 제시되고 있는 것이 microaspiration이다. 폐가 섬유화로 쪼그라 들어 intracellular pressure가 negative가 되어서 역류가 많아진 것인지, 아니면 역류 자체로 microaspiration이 계속되어 만성적인 손상을 주어 섬유화가 된 것인지는 명확하지 않다.
IPF 환자의 80~90%에서 GERD가 입증되었고, 급성 악화 환자의 BAL 액에 pepsin이 나와 산역류가 폐손상에 영향을 줄 가능성이 있다는 간접적인 근거가 제시되었다. IPF 환자를 대상으로 GERD 치료약물을 투여한 군과 투여하지 않은 군을 비교한 연구에서는 GERD 치료약물을 투여한 군에서 생존율이 더 좋은 것으로 나와 이에 대한 전향적 연구를 시행 중에 있다.
이러한 약물치료로 안되는 경우 폐이식을 할 수 있는데, 폐이식 후 5년 생존율은 50~60%에 불과하다.
그리고 폐이식을 위한 공여자가 별로 없기 때문에 오랜 시간을 대기해야만 한다. 국내 폐이식 데이터를 보면, 2011년부터 갑자기 증가하는데 폐이식을 위해 대기하는 환자 중 실제로 폐이식을 시행한 환자는 1/4에 불과하다.
국내 및 외국의 폐이식 후 생존율을 보면, 5년 생존율이 외국은 53%, 우리나라는 36%로 보고되어 있다.
■ IPF의 예후
IPF 진단 당시 호흡곤란이 심한 경우, DLco가 40% 미만으로 많이 떨어져 있는 경우, 6분도보검사(6MWT)에서 desaturation이 나타나는 경우, 흉부 HRCT에서 honeycombing이 많이 보이는 경우, 폐고혈압이 있는 경우 예후가 나쁘다.
그리고 6개월 혹은 1년 추적관찰 시 호흡곤란이 점점 심해지는 경우, FVC, DLco가 떨어지는 경우, 흉부 HRCT에서 섬유화가 심해지는 경우 예후가 나쁘다.
Fibrotic NSIP에 비해 IPF가 더 안좋은데, IPF도 HRCT에서 UIP pattern이 분명히 있는 경우 예후가 가장 좋지 않고, NSIP 혹은 indeterminate pattern을 보이면 예후가 훨씬 낫다<그림 5>.
2005년 Panagiota 등의 연구를 보면 DLco가 나빠지지 않으면 UIP pattern을 보이는 환자도 NSIP 환자와 비슷한 정도로 생존율이 좋고, NSIP 환자라고 해도 DLco가 점점 떨어지면 예후가 좋지 않은 것으로 나타났다.
병리생리적인 분류보다 longitudinal하게 6개월이나 1년 후 PFT가 나빠지는 것이 훨씬 더 예후를 잘 반영한다고 할 수 있다.
역시 2005년 Jegal 등의 연구에서도 DLco가 60% 미만으로 떨어져 있는 환자에서 예후가 나쁘며, FVC가 많이 떨어진 환자들에서 NSIP인지 IPF인지 상관없이 예후가 좋지 않은 것으로 나타났다. 조직생검을 하지 못하는 환자에서는 PFT, 6개월 혹은 1년 후의 변화를 보면 예후를 어느 정도 알 수 있다.
■ Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema (CPFE)
CPFE는 대부분 CT로 진단되는데, 상엽에 폐기종(emphysema)이 있고 하엽에는 폐섬유증(pulmonary fibrosis)이 나타난다. Total emphysema score가 최소한 10% 이상이 되어야 진단되며, 흡연 과거력이 있는 남성에서 잘 발생한다. PFT가 pure IPF와는 조금 다르고 치료결과도 조금 다르다.
폐기능검사에서 FVC, FEV1이 떨어져 있고 DLco는 그에 비해 훨씬 더 많이 떨어져 있는 것이 특징이다. <그림6>
폐고혈압의 유병률이 높은데, 일부 코호트 연구에서는 폐고혈압의 유병률이 47%라고 보고하고 있다. 폐암의 위험이 높으며 폐절제술 후 급성 폐손상이 많이 생긴다.
FVC는 상대적으로 덜 떨어진다는 얘기도 있고, DLco는 더 많이 떨어진다는 얘기도 있어 굉장히 heterogenous하다. 예후도 확실치 않아 장기간 연구가 필요하다.
■ IPF의 급성악화
IPF는 증상이 발현된 이후 장기간 조금씩 나빠지는 것이 아니라 중간에 조금 더 나빠지는 단계가 있다. 이때가 바로 급성악화인데, IPF 환자에서 30일 이내에 호흡곤란이 나빠지고 HRCT에서 UIP pattern 이외에 새로운 bilateral GGO, consolidation이 보이며, 폐렴, 심부전이 아니라고 나오면 급성악화로 진단내릴 수 있다.
급성악화가 나타나는 병인은 잘 알려져 있지 않지만, 여러 가지 근거가 있는데 바이러스 감염이나 산 흡입으로 발생할 수 있다. 그리고 수술적 폐생검이나 폐암 수술 후 발생하는 경우도 있다.
BAL을 해도 발생할 수 있다. 최근 대기오염도 관련있다는 논문도 발표되었다. 악화 발생률은 5~19% 정도 되는 것으로 보고되어 있다.
급성악화 시 치료로는 코르티코스테로이드 밖에 없지만, pulse therapy를 해야 할지 methylprednisolone을 1~2mg/kg/d로 투여해야 할 지 아직은 잘 모른다. 그리고 기계환기(Mechanical ventilation)를 시도해 볼 수 있다.
IPF의 급성악화 시 사망률은 대부분 좋지 않은데, 입원 2~4주 이내에 대부분 사망하는 것으로 알려져 있다. 연구보고에 따르면, 악화 시 사망률은 적게는 20%에서 높게는 96%까지 된다.<그림7>
■ IPF 환자에서 폐암 발생
IPF 환자에서는 폐암 발생위험이 높은데, 2004년 논문에서는 UIP가 있는 경우 폐암 발생률이 48.2%, 45.7% 정도라고 보고하고 있다. 삼성서울병원에서 2002년부터 2011년까지 약 10년간 전체 ILD 환자 2591명 중 IPF 환자 1099명을 대상으로 폐암 발생률을 조사하였다. 20.2%의 환자가 진단당시 혹은 추적관찰 기간 중 폐암이 발생하는 것으로 나타났다.
IPF 환자에서는 폐암의 발견도 어렵지만 치료 시 합병증이 많아 어려운 점이 있다. 수술 후 합병증 발생률은 39%인데 그 중 ALI가 16.5%, 사망이 20% 정도 된다. 화학요법과 관련된 합병증 발생률은 50%이다. 방사선요법과 관련된 합병증 발생률은 13%, CCRT와 관련된 합병증 발생률은 47%로 보고되어 있다. 사망의 원인은 여러 가지이지만, 치료와 관련된 것이 많고 암이 진행해서 사망하는 경우는 31%에 불과하다. ▣
IPF(특발성 폐섬유증) 약물치료(N-Acetylcysteine 중심으로)
■ IPF의 병태생리기전
IPF는 여러 가지 원인에 의해 복합적으로 발생하므로 병태생리기전이 명확하게 밝혀져 있지 않다. 주요 원인으로 거론되는 것은 alveolar epithelial cell injury라든지 abnormal fibroblast proliferation, inflammatory response가 복합적으로 관여하며, 거기에 파생적으로 cytokine imbalance, 유전적 요인, gastric acid의 microaspiration, 당뇨와 연관된 metabolic diseases가 영향을 미칠 수 있고, 바이러스 감염, 환경적 또는 직업적 요인이 연관되어 있다고 보고되고 있다.
가설로는 여러 가지가 얘기되고 있는데, direct hypothesis, vascular hypothesis, plasticity hypothesis, matrix hypothesis, growth factor receptor hypothesis이 복합적으로 작용하여 섬유화를 일으키는 것으로 알려져 있다.
■ IPF 치료에 새롭게 제시되고 있는 약물
지금까지는 효과가 입증된 약물은 없다. 최근 임상연구를 통해 어느 정도 효과가 있는 것으로 보고되고 있는 약물로 N-acetylcystein (NAC), pirfenidone, PDGF-R blocker (Nintedanib)이 있다.
그리고 최근 임상연구가 진행되고 있는 IL-13 inhibitor, IL-4 inhibitor, CCL2 inhibitor, LOXL-2 (Lysyl oxidase like 2) inhibitor, stem cell이 있으며, 그 외에 NRF2 activator, TGF-beta inhibitor, CTGF inhibitor이 개발되어 1상 연구가 진행되고 있다<그림 1>.
1) N-acetylcystein(NAC)
N-acetylcystein (NAC)은 thiol계통의 항산화제이다. 산화스트레스는 체내에서 여러 가지 기전에 작용하는데, NRF2, NOX1-NOX4, MPO, SOD 유전자에 모두 작용하여 종합적으로 산화스트레스가 증가하면 NF-κB, p38 MAPK가 증가하여 염증이 증가하고, 노화에 중요한 유전자인 SIRT1이 감소하며, 유전자 손상이 일어나면서 암이 발생하고, HDAC2이 감소하면서 스테로이드 저항성이라든지 여러 가지 질환이 유발된다. 그리고 antiproteases, TGF-β에 변동을 일으켜 섬유화, 폐기종을 유발한다. 산화스트레스는 섬유화 발생의 기전으로 알려져 있다<그림 2>.
NAC은 산화스트레스에 의해 생기는 활성산소종(ROS)을 세포 내에서 직접 억제하는 역할을 한다. NAC은 ROS를 직접 감소시키고 NF-kB를 억제하여 염증과정을 억제하며 GSH(Glutathion)을 증가시키는데, GSH은 항산화제로 작용하여 폐를 보호하는 것으로 알려져 있다. NAC을 투여하면, glutathione level이 증가되어 여러 가지 항산화 효과가 나타나고 중금속과 킬레이트를 형성하여 체외로 배출시키며, 면역체계를 강화시키고 화학독성을 중화시킨다.
NAC은 폐에서 glutathione level을 증가시켜 폐의 항상성을 유지시켜 주는데, glutathione level이 낮으면 세포 스트레스, 산화스트레스로 인해 ROS가 증가되어 폐기능이 나빠지게 된다. NAC이 경구로 체내에 들어오면 thiolation을 거쳐 GSH으로 변하며 이로 인해 항산화 효과를 나타내게 된다. IPF 환자에서 NAC의 효과를 제일 처음 살펴본 연구로는 IFIGENIA-Trial이 있다. 이 연구에서는 prednisone + azathioprine을 복용하고 있는 환자를 NAC 추가투여군과 추가하지 않은 군으로 나누어 효과를 비교하였는데 일차평가지표로 VC(vital capacity)의 변화, DLco의 변화를 살펴보았다.
연구결과, 대조군에 비해 NAC 추가군에서 VC의 감소가 유의하게 줄었고 DLco의 감소도 유의하게 줄었다<그림 3, 4>.
1년 생존율도 살펴봤는데, 사망률이 대조군은 11%, NAC 추가군은 9%로 대조군에 비해 약간 낮았지만 유의하지는 않았다<그림 5>.
이상반응 발생률은 양 군간 유의한 차이가 나타나지 않았다. Bone marrow toxicity는 대조군에 비해 NAC 추가군에서 더 적게 발생하였다.
결론적으로 IPF 환자에서 NAC이 위약 대비 VC (vital capacity) 및 DLco의 감소를 억제시킴을 알 수 있다.
IFIGENIA-Trial 이후 시행된 연구가 Panther study인데, 390명의 IPF 환자를 대상으로 2009년부터 2013년까지 진행되었다.
Azathioprine, prednisolone, NAC의 삼중요법군, NAC 단독요법군, 위약군으로 나누어 살펴봤는데, 삼중요법군에서 위약군 대비 사망률이 유의하게 높아져 삼중요법군은 연구가 중단되었다. 이후 NAC 단독요법군, 위약군만 연구가 진행되어 곧 연구결과가 발표될 예정에 있다.
2) Pirfenidone
Pirfenidone은 anti-fibrotic agents인데, 1999년 Raghu G 등의 연구에서 DLco가 30% 미만인 그룹과 30% 이상인 그룹으로 나누어 살펴봤는데 DLco가 30% 이상인 그룹에서 pirfenidone을 사용했을 때 사망률이 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.
이 연구를 통해 DLco가 비교적 보존된 환자에서는 pirfenidone가 효과가 있을 것으로 생각되고 있다. 2005년 Azuma 등이 시행한 일본연구에서는 pirfenidone 투여군에서 6분도보검사(6 minute walk test) 결과가 유의하게 호전된 소견을 보였고, VC (vital capacity)도 6개월간 사용한 그룹에서는 보존되지 않았지만 9개월간 사용한 그룹에서는 유의하게 보존되는 것으로 나타났다<그림 6>.
좀 더 대규모 환자를 대상으로 일본과 유럽에서 진행된 CAPACITY Trial에서는 환자를 pirfenidone 2,403 mg/day투여군, Pirfenidone 1,197 mg/day투여군, 위약군으로 나누어 비교하였는데, pirfenidone 2,403 mg/day투여군에서 위약군에 비해 FVC의 감소가 유의하게 줄어들었다.
72주를 기준으로 사망률을 봤을 때도 pirfenidone 2,403 mg/day투여군에서 위약군에 비해 사망률이 유의하게 감소하였다.
6분도보검사에서도 pirfenidone 2,403 mg/day투여군에서 위약군에 비해 결과가 호전되었다. 특별한 이상반응은 없었으며, 위장관장애와 광민감성 반응이 pirfenidone투여군에서 더 많이 발생했다.
전반적으로 안전성과 내약성 결과는 우수하였다. 그렇지만 총 사망률은 유의한 차이를 보이지 못했고 다만 IPF 관련 사망률은 pirfenidone투여군에서 감소하는 것으로 나타났다.
이러한 연구결과를 중심으로 ATS/ERS/JRS/ALAT 가이드라인의 권고안이 조정되었는데, 이전까지는 pirfenidone가 IPF 치료에 weak NO였는데 weak YES로 약간 상향되었다.
즉, 경증-중등증인 일부 환자에서는 확실히 효과가 있는 것으로 consensus가 이뤄져 있다. Pirfenidone의 추가적인 임상연구들이 study의 결과가 아직 나오지 않아서 정확하게 말하기 어렵지만 지금까지는 IPF 치료에서 weak Yes로 제시되고 있다. 급성악화가 아닌 IPF에서는 나머지 약제들인 prednisone, 면역조절제, 항응고제는 아직까지는 strong NO로 결론이 내려져 있다.
3) Nintedanib
Nintedanib은 multiple tyrosine kinase inhibitor로 현재 3상 연구가 진행 중에 있는데 곧 연구결과가 발표될 예정이다.
중간 결과에 따르면, nintedanib 150mg bid투여군에서 placebo투여군에 비해 FVC의 감소가 유의하게 줄어들었고, 급성악화 및 사망률도 감소하였으며 부작용도 유의하게 차이를 보여주지 않은것으로 나타났다.
4) LOXL-2 (Lysyl Oxidase Like-2) inhibitor
LOXL-2 (Lysyl Oxidase Like-2) inhibitor는 현재 2상 임상연구가 진행 중인데, extracellular matrix를 만드는 것을 억제시켜 주는 antibody계통의 약제이며 주사제이다.
2013년 Jason W. Chien 등의 연구에 따르면 특히 폐기능이 약하거나, 호흡부전으로 입원하였거나, 사망한 IPF 환자의 혈청에 LOXL-2가 증가되어 있는 것으로 보고되었다. 이에 LOXL-2 inhibitor가 개발되어 임상이 진행 중에 있다.
5) Stem cell
Stem cell은 미국, 스페인, 호주에서 1상 연구가 진행 중에 있는데, 안전성은 확보되었지만 효능은 입증되지 않은 상태이다. IPF에서 mesenchymal stem cells은 상피세포 증식, hyaline membrane 등 구조적인 부분에 직접 작용하고 싸이토카인을 억제하는 복합적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 아직 대규모 환자를 대상으로 한 임상이 진행되지 않았기 때문에 병태생리기전에 있어서 어떤 식으로 작용하는지는 정확히 밝혀지지 않았다.
6) AGE 억제제
IPF 치료의 또 다른 타겟으로 AGEs, RAGE의 상호관계가 많이 연구되고 있다. 정상인에 비해 IPF환자에서 AGE가 더 증가되어 있다는 것이 이전 연구들에서 입증되었고, 혈청에서도 증가되어 있는 것으로 보고되어 AGE-RAGE 상호 작용을 억제하는 약제에 의해 IPF 치료에 도움이 될 것이라는 기대감으로 초기 후보 약제가 개발중에 있다. ▣
Panel Discussion
| ▲ 김도진 교수(순천향의대), 김용현 교수(가톨릭의대), 박무석 교수(연세의대), 박종선 교수(서울의대), 송진우 교수(울산의대), 신종욱 교수(중앙의대), 이은주 교수(고려의대), 이홍렬 교수(인하의대) <가나다순> © 후생신보 |
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■ 김용현 교수 : 저는 NAC이 위장장애가 많다고 알고 있어서 고용량을 많이 사용하지 않았는데, 최근에는 제 환자들이 대부분 1,800mg까지 다 쓰고 있습니다. 실제로 사용해보면 위장장애를 호소하는 사람은 별로 없었습니다. 위장장애가 정말 많은 것인지 궁금하고, 저는 가능하면 1800mg까지 올려서 사용하려고 합니다.
■ 좌장 : 이 약을 다 쓰시는지요? 경험 있으신 교수님은 의견을 말씀하여 주시기 바랍니다.
■ 김용현 교수 : IPF라고 생각해서 다른 약을 쓸 이유는 없고 그것만 1800mg까지 사용합니다.
■ 정만표 교수 : 위장장애가 실제 임상보다는 임상연구에서 보고된 것이 조금 많은 것 같습니다. 우리나라의 경우 GI 쪽에 환자가 더 많은 것 같은데, NAC으로 인한 위장장애는 그렇게 많지 않은 것 같습니다.
아까 강연에서 말씀드렸듯이 GERD도 문제가 되는데, 저는 GERD도 같이 치료합니다. 위장장애 때문에 약을 중단해야 하는 환자가 간혹 있기는 한데, 많지는 않습니다.
■ 좌장 : 이 약제가 현재 200mg제형이 있는데 고농도 제형이 개발되어야 하지만 아직 안되어 있어서 조금 문제가 있습니다. 얼마 전 학회에 갔더니 미국에서는 치료할 것이 NAC 밖에 없다고 했습니다. 조만간 3상 연구결과도 좋은 쪽으로 나오지 않을까 하는 생각이 듭니다.
■ 이은주 교수 : 사실 3정씩 하루 3회 복용하는 것이라 저는 개인적으로 위장장애를 경험했습니다. 논문을찾아보니 1800mg을 투여해도 BAL 액에서 늘 측정되는 것이 아니라고 나왔습니다. 그리고 가끔 환자들이 2정으로 줄여서 복용하기도 하는데 하루에 6정을 먹어도 폐에서 아예 검출이 안된다는 보고도 있습니다.
2012년에 일본에서 inhalation 연구를 했던 것이 있었습니다. 경구용 제제로 투여했을 때 위장장애가 있어서 조금 사용하기 주저되었는데, 차라리 경로를 바꾸어서 폐로 직접 투여하면 차라리 낫지 않을까 생각되었습니다. 일본연구에서는 20개가 넘는 센터에서 진행했는데 이중맹검이 아니었고 효과가 극명하게 드러난 것이 아니었지만 안전성 측면에서는 좋은 것으로 나왔습니다. 다음에 제형을 좀 더 개발한다면 inhalation도 하나의 방법이 되지 않을까 하는 생각을 했습니다.
■ 좌장 : 혹시 IPF 환자에서 inhalation 경험이 있는 분이 계신지요?
■ 정만표 교수 : Inhalation은 두 가지 문제가 있습니다. 얼마나 alveolar level까지 잘 들어가느냐, 즉 환자의 순응도에 따라서 상당히 다르다는 것이 문제입니다. 약물과 위약을 비교했을 때 그러한 요인을 교정할 수 있는 방법이 없어서 교육에만 맡길 수 밖에 없는데, IPF는 alveolar에 섬유화가 되고 그 쪽은 아예 공기가 안들어가므로 어떤 면에서는 inhalation이 더 맞을 수도 있습니다. 그나마 섬유화가 진행되지 않고 염증이 있는 부위에 약이 들어가니깐 오히려 나을 수도 있습니다. 반대로 제일 큰 병변에는 약물이 들어가지 않으니 그것이 치료 면에서 제한점이 될 수 있습니다.
■ 좌장 : 사실 제가 인터페론 감마로 inhalation 치료를 했었습니다.
그 때는 지금처럼 임상연구가 매우 엄격하지 않아서 약을 받아서 했는데, 사실 폐에 많이 들어가면 효과적이지 않을까 생각을 했지만, 문제점은 inhalation을 한 다음 alveolar로 들어갈 수 있는지를 생각해야 한다는 것입니다. 그 치료로 효과를 많이 못봤는데 inhalation 제제라는 것이 COPD나 천식과 달리 폐포를 넘어 간질까지 들어가야 하니깐 그런 문제가 해결되어야 좋은 약제가 개발될 것 같습니다. 그럼 주제를 바꾸어 진단에 있어 여러 과와 종합적 토론(MDD)을 실제로 많이 하시는지요?
■ 박무석 교수 : 저희 병원에서는 한 달 동안 진단된 환자를 리뷰를 하는데, 미리 병리담당 선생님과 영상의학과 선생님과 상의해서 케이스를 정해서 간단히 리뷰하고, 진단 전에 사전 토론을 많이 하는 편입니다. 영상과 임상 소견을 다 합쳐서 병리담당 선생님들이 최종 결과를 주는 편입니다.
■ 좌장 : 사례가 많은 아산병원은 어떤지요?
■ 송진우 교수 : 저희는 올해 들어 격주로 조직생검한 환자에 한해서 병리, 임상, 영상의학과 선생님들이 모여서 MDD를 통해 진단하고 있고, 실제 진단에 도움이 되는 경우가 많습니다. 그리고 제가 연수 갔던 곳에서는 류마티스 내과, 폐이식 전문의도 같이 참여하였습니다. 제일 헷갈리는 것이 UIP와 chronic HP인데, 감별에 MDD가 꼭 필요한 것 같습니다. 병리와 영상적 소견에서 진단이 바뀌는 경우도 있습니다.
■ 좌장 : 요즘 HRCT에서 전형적인 IPF에서는 조직생검을 잘 하지 않아서 UIP가 잘 안나오는 것 같습니다.
■ 정만표 교수 : 최근 저희 병원에는 조직생검만을 전문으로 하시는 선생님이 오셔서 잘 해주시는데 그로 인해 진단이 쉬워졌습니다. 수술적 생검을 잘 해주는 것이 진단에 상당히 중요한 것 같습니다.
■ 좌장 : 전국실태조사할 때 조직생검을 두 군데 하는 곳이 많았고 두 군데를 안하는 곳은 별로 없었습니다. 생검이 상당히 중요한 것 같습니다.
■ 박종선 교수 : IPF를 진단하려면 알려진 원인을 잘 배제하고 직업이나 환경에 대한 문진을 잘 해야 합니다. 실제 진료하실 때 프로토콜 같은 것이 있어서 환자 문진을 통해 배제하는지, 아니면 양식을 만들어서 사용하시는지요? Connective tissue disease를 진단할 때도 증상을 물어보기도 하지만 여러 가지 auto-antibody를 많이 내시는 편인지요?
■ 김용현 교수 : 저희는 입원시키면 autoantibody를 검사를 해서 high titer가 나오면 류마티스 내과에 의뢰하지만, 이런 치료는 입원환자에 한해서 가능합니다.
저는 chronic HP라고 의심하는 환자가 있지만 chronic HP를 일으키는 원인을 찾을수 있는 환자는 거의 없었습니다. 어떤식으로 chronic HP를 접근해야 하는지 알 수 없고 정확한 protocol도 없는 것 같습니다.
■ 좌장 : Chronic HP 리뷰논문을 봐도 명확하게 있다라고 얘기하기가 굉장히 어려운 것 같습니다. 저도 3주전에 chronic HP라고 진단내린 사례가 있어서 리뷰를 봤는데 실제로 어떻게 하라는 것이 전혀 없었습니다. 제 맘은 환자 집에 한 번 가보고 싶었습니다. 얘기를 들어보면 사는 곳이 일반주택 혹은 아파트입니다. 저도 어떻게 할 수가 없습니다. 저도 똑같은 고민을 가지고 있습니다.
■ 송진우 교수 : 개인적으로 ATS의 질문지를 변형을 시켜서 하고 있습니다. 제 생각에는 우리나라에 흔한 HP의 원인 예를 들어 집안의 곰팡이, 세균 등이 있으니 이런 것에 대한 질문을 보강해야 할 것 같습니다. 박선생님께서 질문지를 만들어서 연구를 하고 계신 것으로 알고 있는데 어떠신지요?
■ 박종선 교수 : 사실 확실한 것을 발견한 경우는 없고, 간단한 설문지로 왜 생기는지 궁금해서 비교하고 있는데 환자군 위주로 조사하고 있습니다. 직업에서 먼지, 분진에 노출된 경우 경향이 있는 느낌이 드는데 아직 통계학적으로 낼만한 자료는 아닙니다. 배제를 하는 것이 중요한 것 같고 많은 한계가 있습니다. IPF가 확실하면 요즘에 CT만 보고 입원을 안시키는 경우도 많습니다.
외래에서도 짧은 시간에 답을 내기 어려움이 있어서 여쭤봤습니다. 그리고 chronic HP도 문제인데, IPF에 스테로이드나 면역억제제가 효과가 없는 것으로 알려지면서 예전에는 스테로이드를 다 쓰니까 chronic HP 환자도 반응이 있으면 도움을 얻을 수 있었는데 이제는 이런 약을 안쓰게 되니깐 정말 pure IPF로 맞게 진단한 것인지 의문이 들 때가 있습니다.
■ 이은주 교수 : 논문 이름은 잘 생각이 안나지만 작년에 40~50명의 IPF라고 생각했던 환자를 추적관찰 했더니 반 수가 안되는 사람들이 chronic HP인 것으로 나왔습니다. 사실 저는 BAL을 잘 안했는데 BAL을 해서 lymphocytosis가 있는지를 확인하고 넘어가야 하나 생각되었습니다.
■ 박무석 교수 : 새로운 환자가 왔을 때 직업력을 물어보면 대개 나이가 많으니깐 현재 직업이 없다는 경우가 많습니다. 그러면 그전에 무엇을 했는지를 계속 물어보는데, 5~6가지 직업이 나올 때도 있습니다. 순차적으로 물어보게 되는데 문진에 시간이 많이 소요됩니다.
류마티스 증상도 대표적인 것만 6가지 정도 물어보고 빨리 체크를 하며 GERD도 체크합니다. 적으면서 물어보고 신체검사하면서 물어보고 해서 시간을 최대한 줄이려고 노력하는데 처음에 그렇게 해서라도 데이터를 모아야 하지 않나 생각됩니다.
저희는 연구간호사가 있는데 그 분한테 가능한 보내서 직업력을 자세히 정리하려고 합니다. 여전히 쉽지는 않지만 나중에 도움이 될 것 같습니다.
경향은 건축일, 섬유계통 직업을 가진 분에서 연관이 있는 것 같습니다. IPF인지 chronic HP인지 명확하지 않고 직업성 질환이라 할 수 없지만 IPF의 위험은 올라가는 것으로 생각해야 합니다. 2007년 전국조사에서 보면 제일 오랜시간 가진 직업이 무엇인지 하는 정도로만 직업력을 조사해서 정확성이 떨어집니다. 또한 각 직업에 대한 근무기간을 정확히 조사하지 못해 데이터가 불완전합니다.
또한 작업의 intensity에 대한 조사가 없는 것이 제일 단점이며, 작업시 건설, 섬유, 무기분진 등에 대한 노출정도(시간 등)를 보정해야 될 것 같습니다.
직업력에 대한 상세한 조사는 ILD연구회에서 명확히 의논해야 하겠습니다.
■ 좌장 : 마지막으로 IPF를 ‘언제 치료해야 하는지’에 대해 말씀부탁드립니다.
■ 이홍렬 교수 : 환자의 증상이 있는지 없는지가 중요한 것 같습니다. 증상이 있고, 악화되면 치료를 시작하는 편입니다. 물론 현재도 언제 치료를 시작하라고 하는 지침은 없습니다.
■ 신종욱 교수 : 약을 사용했을 때 어떤 환자가 반응을 잘 보일 것인가 하는 기준으로 HRCT에서 염증이 우세한 소견을 보일 때 좀 더 약을 사용합니다.
■ 정성환 교수 : 대개는 증상을 고려해서 치료시점이 정해지는 것 같고, 일부 약제는 조기에 빨리 치료하라고 되어 있는데 애매한 점이 있습니다.
병변은 있는데 폐기능이 잘 유지되고 있으면 관찰만 하는 경우가 상당히 있습니다. 3개월, 6개월, 1년간 추적관찰하면서 PFT 검사를 해서 FVC 감소가 보이거나 DLco가 상당히 떨어진다든지 하면 당연히 치료를 시작하고 물론 증상이 심해지면 약물치료를 시작해야 합니다. 폐기능이 좋아도 증상이 있으면 치료를 해야 하며, 환자분마다 차이가 있는 것 같습니다.
■ 좌장 : 장시간 동안 수고 많이 하셨습니다. 감사합니다. ▣
