아토피피부염의 최신 치료를 주제로 최근 중앙대학교 흑석동 병원에서 개최된 대한아토피피부염학회 제5회 학술대회에서 한국아스텔라스제약 후원으로 “Updated long-term safety of Tacrolimus”에 관한 강연이 발표됐다. 이날 강연은 이광훈 교수(연세의대)를 좌장으로 Sakari reitamo 교수(university of helsinki)가 아토피 피부염 치료제인 Tacrolimus(protopic?)의 효능 및 장기 안전성, 임상적용 등에 대한 연구결과에 대해 발표했다. 본지는 이날 주요강연내용을 요약·정리하여 게재한다.


 Tacrolimus연고는 1994년부터 2005년까지 핀란드 내 17개 의료기관에서 650명 이상의 환자를 대상으로 많은 연구가 진행되었으며, 현재 전세계적으로 300만명 이상의 아토피피부염 환자가 Tacrolimus연고로 치료받고 있다.
 
이번 심포지엄에서는 특히, Tacrolimus 연고의 효과와 최근 많은 관심거리가 되고 있는 약물의 안전성과 더불어 다른 피부질환에 있어서의 Tacrolimus 연고의 사용에 대하여 언급하고자 한다.


임상효과
 
Tacrolimus 연고의 임상 사용과 관련하여 2005년 한 해동안 여러 연구가 진행되었고, 현재 4년 장기임상을 마쳤으며, 10년 사용에 대한 안전성 연구가 계획되어 진행되고 있다.
소아 및 성인을 대상으로 실시된 임상연구에서 Tacrolimus연고는 아토피피부염 증상을 효과적으로 3일 만에 개선시키며 그 치료효과를 장기간(4년) 유지시키는 것으로 나타났다. 8세 소아에게 Tacrolimus 0.03%연고를 적용시 1주일 만에 아토피피부염 개선효과가 나타났으며 성인을 대상으로 실시된 장기간의 3상 임상에서도 Tacrolimus연고가 corticosteroid제제보다 easi score에서 더 큰 개선율을 보이는 것으로 나타났다.
 
또한 경도, 중등도~중증의 소아 환자 및 성인 환자를 대상으로 Tacrolimus연고와 pimecrolimus 1% 크림의 효과를 비교한 4상 임상에서도 Tacrolimus연고의 치료 성공률이 더 큰 것으로 나타났다.<그림 1>

▲ 그림1

 결론적으로 Tacrolimus 연고의 사용은 이미 대규모 연구, 약 1만7,000명의 환자를 대상으로 시행한 연구에서 밝혀졌듯이 아토피피부염의 빠르고 효과적인 치료, 4년 이상의 지속효과, corticosteroid 및 pimecrolimus 보다 우수한 효과 등이 그 장점이라 하겠다.
 
안전성
 
Tacrolimus 연고의 안전성은 여러 연구를 통해 입증되었는데 7,923명의 아토피피부염 환자를 대상으로 실시한 3상 임상에서 Tacrolimus 0.03% 또는 0.1%연고를 1일 2회 적용했을 때 가장 일반적인 부작용인 피부 작열감과 소양감은 가벼운 정도로만 나타났다.
 
부작용은 치료초기에 나타났으며 질환이 호전됨에 따라 현저히 감소하였고 소양감을 보인 환자의 2.3%와 피부 작열감을 보인 환자의 1.9%에서만 약물 적용을 중단했다. 부작용 발생률은 아토피피부염의 경중과 관련이 있었는데 증상이 심할수록 발생률이 증가했다.
 
Tacrolimus연고와 pimecrolimus크림의 안전성을 비교한 연구에서는 약물 적용부위에서 나타난 부작용이 두 약물간에 차이가 없었으며 불충분한 효능이나 부작용으로 인해 시험에서 제외된 환자는 Tacrolimus군보다 pimecrolimus군에서 더 많은 것으로 나타났다(0% vs 4.6%, p=0.002).

낮은 전신흡수율
 
Tacrolimus는 스테로이드보다 지용성이 크고 피부 친화력이 높아 체순환계로의 흡수가 극히 낮으며, 분자량이 커서 정상피부에는 거의 투과되지 않는다.
또한 피부가 치유되면서 피부를 통한 흡수가 감소하게 되므로 전신부작용의 위험도 점차적으로 감소하게 된다. 성인 및 소아 아토피피부염 환자를 대상으로 Tacrolimus 0.1% 연고를 적용한 후의 혈중농도를 간이식 환자에 Tacrolimus를 경구 투여한 경우와 비교한 연구에서도 아토피피부염 환자의 전신 흡수율은 1일째와 14일째 모두에서 매우 낮은 것으로 나타났다.(경구투여의 1/50~1/20)<그림 2>

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콜라겐 합성·피부위축에 대한 영향

아토피피부염 환자의 콜라겐 합성과 피부위축에 대한 Tacrolimus의 영향을 외용 스테로이드와 비교했다. Tacrolimus연고를 1년간 적용시 procollagen propeptide의 농도는 외용 스테로이드(3.9%)와 비교하여 매우 높았으며(+140.9%, p<0.001), 피부 또한 두꺼워졌다.<그림 3>

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 즉 Tacrolimus연고는 장기간 사용시에도 피부위축을 일으키지 않으며 외용 스테로이드 사용으로 인한 피부위축을 회복시키는 것으로 나타났다.


면역반응에 대한 영향
 
아토피피부염 소아환자를 대상으로 폐렴구균 백신에 대한 일차 항원반응을 포함한 b-cell 및 T-cell면역반응에 대한 외용 Tacrolimus연고의 영향을 평가했다. 그결과 백혈구수, 림프구 subset, CD4/CD8 ratio, 면역글로불린 수치, 파상풍과 인플루엔자에 대한 항체역가 및 림프구 증식 반응에 변화가 없는 것으로 나타났다. 12종류의 폐렴구균 혈청에 대한 항체역가가 백신접종 이전에는 환자 23명 중 2명에서 관찰됐으나(2%), 백신접종 이후에는 16명(70%)에서 관찰됐다. 외용 Tacrolimus연고는 폐렴구균 백신의 항체생성 및 B-cell과 T-cell면역반응에 영향을 주지 않는 것으로 보인다.
 
Tacrolimus 치료후 항원 활성에 대한 피부반응 시험을 실시했을 때 세균 및 진균 항원에 대한 반응이 정상으로 나타났는데 이는 피부염 환자에서 전형적으로 나타나는 th-1형 반응이 초기에 감소하는 것을 의미한다.

피부암/림프종 발생에 대한 영향
 
최근 미 FDA 소아자문위원회(FDA pediatric advisory committee)는 topical calcineurin inhibitors(tcis)의 안전성 문제를 제기했으며 허가내용에 대한 적절성 여부를 검토했다. 하지만 1만9,000명을 대상으로 한 대규모 다국적 임상시험이나 미국에서 보고된 170만 명에 대한 PMS자료 등에서 Tacrolimus연고의 사용과 직접 관련하여 림프종이나 피부암이 발생했다는 증거는 없다. 정상인과 비교해 볼 때 Tacrolimus연고의 장기간 사용으로 인한 피부암이나 림프종의 증가는 없었으며 이는 FDA에 보고된 낮은 암종이나 림프종 발생률과 일치한다. 
 
기타 질환에서의 임상효과
 
Tacrolimus연고는 아토피피부염 외에도 지루성 습진, 건선, 편평태선, 경화성태선, 피부궤양 같은 여러 피부질환 치료에 우수한 효과를 나타내는 것으로 보고되고 있다. 또한, Tacrolimus의 면역조절 작용이 백반증, 만성 광선피부염, 전신 홍반루푸스, 류마티스 궤양성 피부염, 울혈성 피부염을 효과적으로 치료하는 것으로 알려져 있다.

결론
 
Tacrolimus연고의 우수한 효능 및 장기 안전성은 이미 많은 임상연구를 통해 입증됐다. Tacrolimus연고는 기존의 스테로이드 치료로 인해 부작용이 발생한 병변에도 효과적이며 스테로이드 사용이 제한적인 병변에도 안전하게 사용할 수 있어 최근 세계적으로 아토피피부염 치료의 주 치료제로 대체되고 있다. ▣