▲ 좌장 한덕종 교수(울산의대) 1. New paradigm of immunosuppression with Rapamune(Sirolimus) after Kidney Transplantation  // Rainer Oberbauer M.D.(Medical University of Vienna)   2. Sirolimus conversion from CNI-based immune suppression regimen in kidney transplant recipients // 박재범 교수(울산의대) 3. Conversion from CNI to sirolimus in renal transplant recipients with mild to moderate graft insufficiency // 주동진 교수(연세의대)         Panel 김성주 교수(성균관의대)  김유선 교수(연세의대)  문인성 교수(가톨릭의대)

New paradigm of immunosuppression with Rapamune(Sirolimus) after Kidney Transplantation

▲ Rainer Oberbauer M.D.

■ SRL 임상시험

시롤리무스 (SRL)를 미코페놀레이트모페틸 (MMF)과 병합 사용한 임상시험에는 SYMPHONY, ORION, Study 318, F-Glotz 및 Egypt-Hamdy가 있다.

또한, 미국 고위험군 환자들을 대상으로 한 RMR trial에서 SRL은 칼시뉴린억제제 (CNI)와 함께 사용되었다.

RMR은 ‘Rapamune Maintenance Regimen trial (라파뮨 유지요법 임상시험)’로, 여기에서 나온 결과들을 근거로 하여 라파뮨은 한국과 대만에서 승인을 받았다. SRL이 벨라타셉트와 병용된 예비시험도 있었다. SRL 조기 전환에 대한 임상시험으로는 SMART, STN, CONCEPT가 있고, 후기 전환에 대한 임상시험에는 CONVERT가 있다.

■ 신장이식 후 주요 결과

이식 후 결과를 평가할 때 이식편의 생존률 뿐만 아니라 여러 다른 이슈들을 고려해야 한다. 이식편 기능이나 BCAR (생검으로 확인된 급성 거부반응)과 같은 초기 결과는 특히 유럽에서 이슈화되고 있는데, 그 이유는 유럽에서는 사체 공여자가 전체 간 이식의 80%를 차지하기 때문이다. 상처, 설사 및 진전과 같은 수술 후 중증 이상반응도 관리해야 한다. 중간 결과는 신기능, 면역억제제 독성, 심혈관질환, 빈혈 등을 포함한다. 또한, 생존률도 고려해야 한다.

■ SRL/MMF의 신규 병용

1. SYMPHONY

SYMPHONY 임상시험은 최대 규모의 이식 연구이며, 표준용량의 사이클로스포린 (CsA), 저용량 CsA, 타크로리무스 (TAC) 및 SRL를 사용했다.

그런데, SRL군에서 거부반응률이 높게 나온 관계로 임상 결과는 그다지 좋지 않았다. BCAR는 저용량 SRL군이 가장 높았고, 다음으로는 표준용량 CsA군, 저용량 CsA군, 저용량 TAC군 순으로 높게 나타났다 (Ekberg H et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2562-75 & Am J Transplant 2009; 9: 1876-1885)

하위군 분석에서, SYMPHONY 연구에 참여한 나라 별 거부반응률을 조사했다. 여러 나라들을 비교한 결과, 이식이 실시된 지역에 따라 임상적 결과에 차이가 있었다. 즉, 전체 평균 BCAR에 비해 스페인과 터키는 BCAR이 낮은 반면, 독일 BCAR는 훨씬 높아 거의 60%에 달했다 (Demirbas A et al. Transpl Int. 2009 Dec;22(12):1172-81). 독일의 BCAR이 높은 이유는 독일에서는 사체공여자 또는 경계성 (marginal) 공여자가 99.5%를 차지하고 있어 이식편의 질이 떨어지기 때문이다.

2. ORION

신장 이식 수여자들을 SRL+TAC 철회군 (n=152), SRL+MMF군 (n=152), TAC+MMF군 (n=139) 세 군에 무작위 배정했다. 그런데, SRL+MMF군은 거부반응률이 너무 높아 주최측에서 조기종료 했다 (Flechner S et al. Am J Transplant. 2011;11:1633).

환자 등록의 진행이 너무 늦은 관계로 시험약물이나 임상연구에 경험이 부족한 남아메리카의 임상기관들을 포함시켰다.

거부반응을 예방하기 위해서 이식 후 환자들을 주의 깊게 관찰해야 함에도 불구하고, 이들 중 몇몇 기관에서는 이식 후 어느 정도 시간이 지난 후 뒤늦게 SRL의 최저혈중농도를 처음 측정하기도 했다.

이런 이유로 SRL+MMF군의 결과가 좋지 않았던 것으로 추정된다.

3. Study 318

지연된 이식편 기능은 SRL+MMF군과 CsA+MMF군이 유의하게 다르지 않았다 (각각 20.4% vs 22.4%, p=0.636).

4. F-Glotz

SRL (+MMF+ST)과 항치모글로부린 (ATG) 유도요법으로 치료받은 신장 이식 수여자들은 TAC (+MMF+ST)로 치료받은 환자들보다 사구체여과율 (GFR)이 더 높아 신장 기능은 좋았지만<그림 1>, 이상반응, 약물중단, 이식편 소실 위험은 더 높았다 (ITT population, n=141) (Glotz D et al. Transplantation 2010;89: 1511-1517).
5. Egypt -Hamdy

이 연구는 전향적, 무작위, 대조 임상시험으로, 생체 공여자에게 신장을 이식 받은 환자 132명이 등록되었다.

모든 환자에게 바실릭시맙과 스테로이드로 유도요법을 실시한 후, 환자들을 두 다른 면역억제제 유지요법에 무작위 배정하고 스테로이드와 함께 SRL+저용량 TAC 또는 SRL+MMF을 투여했다.

평균 약 5년 넘게 추적한 결과, SRL+MMF군은 SRL+저용량 TAC군에 비해 이식 후 2년부터 추적기간이 끝날 때까지 신장 기능이 유의하게 더 좋았다<그림 2>. (Hamdy AF et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Jun;19(6):1225-32).
■ SRL/CNI의 신규병용

1. US 고위험군 연구

고위험 신이식편 수여자 448명을 두 군에 무작위 배정한 후, 이식 전에 스테로이드와 함께 SRL+TAC 또는 SRL+CsA를 투여했다. 그 결과, 두 치료군은 일차 효능평가 (BCAR, 이식편 손실 또는 사망)에서 동등한 효능을 나타내었다. 또한, 두 군은 1년간 효능실패율 (efficacy failure rate) 프로파일에서 비슷한 추이를 보였다 (Transplantation 2008;86: 1187-1195). BCAR는 SRL+TAC군 13.8%, SRL+CsA군 17.4%로, 유의한 차이가 없었다.

2. RMR Study

신장 이식 후 면역억제제로 SRL+CsA+ST를 3개월 동안 투여하고, 환자들을 삼제요법을 유지한 군 (SRL+CsA+ST, n=215)과 CsA를 중단한 대신 SRL의 최저혈중농도를 증가시킨 군 (SRL+ST, n=215)을 무작위 배정한 후 치료 결과를 비교했다. 그 결과, CsA를 중단한 SRL+ST군에서 이식편 생존률이 유의하게 더 높았고, calculated GFR 또한 더 좋았다 (43.8 vs. 58.3 ml/min, p < 0.001).

공여자 연령에 따른 5년간 GFR 변화를 분석한 결과, 젊은 생체 공여자에게 이식받은 SRL+ST군 환자가 신장기능이 가장 좋았다. 따라서, 젊은 생체 공여자의 신장을 이식 받게 되는 경우 당분간 CsA나 CNI을 중단하는 것도 생각해볼 수 있다 (Oberbauer R et al. Transpl Int. 2005 Jan;18(1):22-8). 이식 후 발생하는 악성종양이나 비피부암에 대한 임상연구 결과를 보면, 비피부암 발생률은 SRL+ST군이 SRL+CsA+ST군 보다 유의하게 더 낮았다. SRL+ST군에서 피부암이 발생할 상대적 위험도는 SRL+CsA+ST군 대비 1/3 수준에 불과했다 (Campistol et al. JASN 2006, 17:581-9)

3. SRL-BELA a pilot study

생체 및 사체 공여자로부터 신장 동종이식을 받은 수여자들을 세 군에 무작위 분류하여 벨라타셉트+MMF, 벨라타셉트+SRL 또는 TAC+MMF를 투여했다. 6개월까지 급성 거부반응은 각 치료군에서 4명, 1명, 1명 발생했다 (Ferguson R et al. Am J Transplant. 2011; 11: 66-76)

■ 조기전환

1. SMART

신장 이식 후 10-24일 사이에 CsA-based regimen을 SRL-based regimen으로 조기 전환시킬 때 결과에 어떤 변화가 있는지 평가하기 위한 전향적, 공개, 다기관, 무작위 임상시험이다.

환자들에게 CsA+ATG 유도요법+MMF+ST를 투여한 한 후, CsA를 SRL로 조기 전환한 군 (SRL 전환군)과 CsA를 유지한 군 (CsA 유지군)에 무작위 배정했다.

일차 효능평가는 신기능으로 했고, 신기능은 12개월 후 S-creatinine 및 estimated GFR 수치를 근거로 판정했다.

그 결과, SRL 전환군의 신기능이 CsA 유지군보다 유의하게 더 좋았다.

따라서, CNI를 중단하고 SRL로 조기 전환한 후 MMF와 병용 치료하는 방법은 신기능을 개선시킬 수 있는 유용한 전략일 수 있다 (Guba M et al. Transplantation 2010;90: 175-183).

2. SPARE-THE-NEPHRON (STN) Trial

2년간 공개, 다기관으로 진행된 이 연구에서는 신장 동종이식 환자에서 신기능을 보호하기 위해 CNI 없이 MMF+SRL을 사용했다. 총 299명을 MMF+CNI군 (n=151)과 MMF+SRL군 (n=148)에 무작위 배정했다.

각 군에 해당하는 시험약물로 1년 동안 치료한 결과, 1년 후 GFR 측정치의 기저치 대비 변화 폭은 MMF+CNI군보다 MMF+SRL군에서 유의하게 더 크게 나타났다. 그런데, 2년 후에는 치료군간 유의한 차이가 없었다.

3. CONCEPT Study

이 연구는 이식 후 3개월에 CsA-based regimen을 SRL-based regimen으로 전환한 후 그 결과를 평가하기 위한 전향적, 공개, 다기관, 무작위 임상시험이다. 여기에서는 기본적으로 MMF+CNI와 MMF+SRL를 비교했다.

환자들을 CsA 유지군 (n=97) 또는 SRL 전환군 (n=95)에 무작위 배정했다.

그 결과, BCAR 발생률은 SRL군이 더 높은 경향이 있었지만, CsA 유지군과 유의한 차이는 없었다 (17% vs. 8%, p = 0.071). 그런데, 이식 후 3개월에 CsA에서 SRL로 전환함으로써 GFR이 높아져, 신기능이 개선된 것으로 나타났다<그림 3> (Lebranchou Y et al. Am J Transplant. 2009 May;9(5):1115-23).
급성 거부반응은 크레아티닌 수치가 감소하는 것으로 보고 쉽게 발견할 수 있기 때문에 장기적인 결과에 중요한 영향을 주지 않는 편이다.

BCAR는 이식 후 초반 상황을 파악하기 쉽고 간편하기 때문에 유용하게 사용되고 있다. 하지만, BCAR로 효능 평가 (endpoint) 하는 것이 적절한지에 대해서는 다소 논란이 있다. Servais A 등은 CONCEPT 임상시험에 참여했던 환자들을 대상으로 면역억제제의 전환이 사이질 섬유화 (IF)에 어떤 영향을 주는지 조사했다.

그 결과, CsA에서 SRL로 전환했던 신장 이식 수여자들의 신기능이 유의하게 개선되었음에도 불구하고, 1년 후 생검에서 사이질 섬유화에는 유의한 변화가 없었다 (Am J Transplant. 2009 Nov;9(11):2552-60).

■ 후기전환, CONVERT Study

신장 이식을 받은 지 6~120개월이 되었고 면역억제제로 CsA 또는 TAC를 투여받은 동종이식 환자 830명을 CNI 유지군 (n=275) 또는 SRL 전환군 (n=555)에 무작위 배정했다. 104주에 실시한 ITT 분석에서 환자 생존률, 이식편 생존률, BCAR은 두 치료군간 비슷했다 (Schena P et al Transplantation 2009; 87: 233?242).

Alberu J 등은 면역억제제를 전환한 후 2년 동안 발생한 악성종양의 수 (per 100 person-years of exposure)는 CNI 유지군보다 SRL 전환군이 유의하게 더 낮다고 보고했다 (6.0 vs 2.1, p<0.001). 또한, 같은 기간 동안 비흑색종 피부암 발생률도 SRL 전환군이 유의하게 더 낮았다 (4.3 vs 1.2, p<0.001).

기타 모든 암의 발생률은 두 군간 유의한 차이가 없었으나, 숫자 상으로 는 CNI 유지군이 SRL 전환군보다 약 두 배 더 높았다 (2.1 vs 1.0, p=0.058).

대상 환자 수가 적어 통계학적 유의성에 미치지 못했던 것으로 사료된다 (Transplantation 2011; 92: 303?310).

■ 요약

SRL을 처음 투여받는 환자에게는 저용량에서 CNI/CoSb (+유도요법)와 같이 투여해야 한다. 그런데, BENEFIT trial에서는 벨라타셉트가 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus)에 기인한 PTLD의 발생위험을 높이는 것으로 밝혀졌다. 이 경우, SRL이 PTLD 발생률을 감소시키므로, 벨라타셉트와 SRL의 병용요법이 유용하다.

면역억제제를 조기 전환함으로써 GFR을 5~10% 증가시킬 수 있다. 그런데, 장기적으로는 치료이득과 이상반응 간 균형을 유지하는 것이 중요하다.

SRL의 내약성은 TAC만큼 좋은 것으로 알려져 있다. SRL을 모든 환자에게 일률적으로 적용할 수는 없으며, 가장 많은 치료 이득을 얻을 수 있는 환자를 선별하는 것은 의사의 몫이다. ▣


Sirolimus conversion from CNI-based immune suppression regimen in kidney transplant recipients

▲ 박재범 교수

이식에서 중요한 역할을 하는 Calcineurin inhibitor(칼시뉴린 억제제, CNI)는 면역억제요법의 핵심이라고 할 수 있는데, 장기간 사용시 CNI성 신장독성을 유발하여 이식편 기능이 떨어지게 된다는 단점이 있다.

신장 이식 후 약 10년 이내에 96.8%에서 CNI 독성이 발생하였다고 보고된 바 있으며(NEJM 2003;349:2326), 신장 이식 외 타 장기 이식에서 이식 후 5년 이내에 만성신장부전이 발생할 위험은 5~20%라고 보고된 바 있다 (NEJM 2003;349:931).

mTOR 억제제 계열의 silorimus (시롤리무스, SRL)는 CNI 계열의 cyclosporine (사이클로스포린, CsA) 또는 tacrolimus(타크로리무스, Tac)과는 달리 신장 이식 수여자에서 신장 독성을 유발하지 않는 것으로 알려져 있어(AM J Transplant 2002;2:436), CNI 대체 약물로 떠오르고 있다.

■ 신장 이식 수여자에서 SRL 전환에 대한 임상시험 방법

1. 방법 ; 본 임상시험은 2008년 4월에서 2011년 8월까지 환자들을 모집하여, 단일기관, 단일군으로 12개월 간 경과 관찰로 진행되었다.

2. SRL 전환 프로토콜 ; 초기 CAN (만성 이식편 신장병증) 또는 CNI 독성을 나타내는 신장 이식편 수여자들을 대상으로 했다. 이식 후 면역억제제는 CNI based regimen (CsA/Tac+MMF/Aza+PD)을 사용했고, 이식 후 6개월 이후에 SRL로 전환시키기 위해 SRL를 부하용량으로 추가하고 CsA/Tac 투여량은 한 달에 걸쳐 서서히 줄이면서 중단시켰다.

SRL 부하용량은 첫 날은 12mg/일로 했고, 그 후로 5mg/일로 감량했다. 한 달의 전환 기간이 끝난 후, SRL의 최저혈중농도 (trough level)가 8~12ng/mL를 유지하도록 용량을 조정했다. SRL 전환 후 12개월에 프로토콜 생검을 실시했고, 크레아티닌, 단백뇨를 측정했다.

3. 종말점 ; CNI에서 SRL로의 전환이 신장 기능에 미치는 영향을 평가하기 위해, 일차 종말점은 전환 후 12개월의 크레아티닌, GFR (사구체여과율, MDRD formula)로 했다.

이차 종말점은 BPAR (생검으로 확인된 급성거부반응) 발생률, 전환 전과 전환 후 12개월에 비교한 생검으로 확인된 CAN의 중증도 변화, 12개월에 평가한 환자 이식편 생존률, 12개월에 평가한 단백뇨로 했다.

4. 참여 및 제외기준 ; 참여 기준은 18세 이상의 성인 신장 이식 수여자로 임상연구가 시작되기 전에 최소 6개월간 CNI (CsA나 타크로리무스)로 치료받고 있던 자, 단백뇨가 없거나 있어도 300mg/일 이내인 자, 신장이식을 받은 지 6개월~10년인 자, 임상에 참여하기 최소 1개월 전에 측정한 혈청 크레아티닌 수치 변화가 그 전 측정치 대비 20% 이내인 안정된 신장기능을 가진 자 등으로 했다. 제외 기준은 임상 등록 3개월 이내에 급성 거부반응에 대한 치료를 받은 자, 다장기 이식을 받은 자 등으로 했다.

■ SRL 전환 임상시험 결과

1. 환자군 특성 ; 모집 기간 중 환자 총 22명이 등록했고, 그 중 4명이 탈락해서 임상을 완료한 환자는 18명, 프로토콜 생검을 받은 환자는 17명이었다. 탈락 이유는 범혈구감소증 (1명), 구내궤양 (2명), 설사 (2명)였다.

환자군 특성을 보면, 사체공여자 또는 생체 공여자 이식은 각각 3명, 19명이 있었다. SRL로 전환 전에 투여 받은 CNI는 Tac 17명, CsA 5명이었다. 전환 시 환자들의 평균 혈청 크레아티닌은 1.8 mg/dL였고, 이식 후에서 전환까지의 평균 기간은 21.5개월이었다.

2. 신장기능 ; 전환 전후, 혈청 크레아티닌 (mg/dL)은 1.8 에서 1.65로 감소, GFR (ml/min/1.74m2)은 36.0에서 45.5로 증가했으나, 모두 유의성은 없었다. 혈청 크레아티닌 수치 변화가 +0.3 이상인 경우를 신장기능 개선, -0.3에서 +0.3 사이인 경우는 신기능 유지, -0.3 이하인 경우 신기능 악화로 정의할 때, 개선된 환자는 8명, 유지된 환자는 7명, 악화된 환자는 3명이 있었다. 전환 전후 생검 소견에는 유의한 변화가 없었다.

3. 전환과 신기능 변화간 관련성 ; 환자들의 신장기능변화에 따라 분류한 후, 전환 시 혈청 크레아티닌 수치 및 GFR, 이식 후 전환까지의 기간, 전환 전 생검 소견을 조사했다. 그 결과, 전환 전 환자의 상태는 전환 후 신장기능변화와 유의한 관련이 없었다<그림 1>.


전환 시 GFR이 40 이상으로 높았던 환자들이나 이식 후 전환까지의 기간이 24개월 미만으로 짧은 환자들은 그렇지 않은 환자들에 비해 전환 후 12개월에 신장 기능이 개선되었거나 유지될 확률이 더 높은 경향을 나타내었다.

4. 증례 보고 ; 사체 공여자로부터 신장 이식을 받은 지 37개월이 된 54세의 여성은 Tac based regimen으로 치료받았다. SRL로 전환한 후 28주간 추적한 결과, 혈청 크레아티닌은 감소하고 GFR은 증가하는 양상을 나타내었다. 전환 전 및 전환 후 12개월에 생검을 실시한 결과, 신장 질환의 만성화를 나타내는 ci 및 ct 점수에는 유의한 변화는 없었으나, 전환 전에 CNI toxicity의 소견인 isometric vacuolization이 관찰되었는데, 전환 후 12개월에는 소실되었다<그림 2>.


■ 결론

칼시뉴린 억제제에서 시롤리무스로 전환함으로써 장기적으로 이식편 신장의 기능을 개선시키거나 유지시키는데 유리할 수 있다. 향후, 적절한 전환 시점은 언제인지, 어떤 인자들 (GFR, 단백뇨, 급성거부반응, 병리학적 소견 등)이 장기적으로 시롤리무스 전환 후 임상적 또는 조직학적 결과를 나타내 줄 수 있는지에 대한 연구가 더 이루어져야 할 것이다. ▣

 
Panel Discussion

Q 라파뮨이 췌장 섬세포에 미치는 영향에 대해 설명해 주십시오.

A 이에 대한 첫 프로토콜에서는 TAC와 SRL 병합요법을 사용했습니다. 약 5년 전 NEJM에 췌장 섬세포 이식에 대한 첫 80 증례가 게재되었습니다. 하지만, 대부분의 수여자들은 인슐린 없이 지내려면 췌장 섬세포를 두 세번 재주사 받아야 할 필요가 있기 때문에, 초반에 있었던 열정은 좀 가라앉는 추세입니다. 다른 몇몇 프로그램도 있었는데, 그 결과들을 보면 어떤 선별된 환자들에게는 고형 (solid) 췌장 이식이 더 나은 선택인 것 같습니다. 

Q 실험실적 결과들을 보면 라파뮨은 이중작용이 있어, 면역억제작용이 있지만 친염증성 (proinflammatory) 작용도 있다고 합니다. 라파뮨을 사용하면 기억세포 반응이 더 높고, 따라서 백신 예방접종 (vaccination prophylaxis)을 하는 경우 라파뮨이 효과적이라고 합니다. 실제로 다른 장기 이식, 다른 약과의 병합 또는 여러 다른 상태의 환자에서 라파뮨은 친염증성 작용도 있을 것 같습니다. 백혈구 실험 결과를 보면, 라파뮨을 사용하면 거부반응이 악화된다고 합니다. 이는 실험적인 결과였지만, 사람에서도 이런 부작용이 나타날 수 있을 것 같습니다. 

A mTOR를 사용하면 CNI에 비해 조절T세포 (regulatory T cell)가 더 높은 비율로 존재하기 때문에, 이 현상이 과연 임상적 결과로 연결될지 모르겠지만 일단 저는 조절T세포가 더 많이 남아있는 mTOR regimen을 쓸 것입니다. 또, 우리는 이제 오랜 경험으로 시롤리무스에 대해 잘 알고 있습니다. 또, 어떤 환자가 치료 이득을 얻을 수 있는지 압니다. 아마 GFR이 좋은 환자들이 잘 내약한다면 장기적으로 가장 큰 효과를 볼 것입니다.

그런데, 다른 질병의 경우 약이 만족스럽지 않으면 다른 약으로 잘 바꾸면서, 면역억제제의 경우에는 잘 안 바꾸려는 경향이 있습니다. 하지만, CONVERT study 결과에서 볼 수 있듯이, 약물을 전환해도 거부반응률이 증가하지 않고 안정적이었습니다. 어떤 이유간에, 환자가 내약할 수 없거나, 이상반응이 생겼거나, 원하지 않는 어떤 이유가 있다면 또는, 환자가 라파뮨 regimen으로 치료 이득을 얻을 수 있을 것 같으면 그냥 전환을 시도해 보는 것도 괜찮을 것 같습니다. 

Q 라파뮨으로 전환하는 경우, 크레아티닌 수치가 낮게 안정적으로 유지되는 등 임상적으로는 별 문제가 없습니다. 하지만, 1년 후에 생검을 해보면 조직학적으로 섬유화가 관찰되거나 종종 섬유화가 악화된 소견을 보입니다. 같은 경험이 있으신지요?

A CONVERT study에서 전환하기 전과 전환한 후 2년 시점에 생검을 실시했었습니다. 참여시점에 약 800건의 생검을 했고, 2년 후에 다시 생검을 했습니다. 2년 후에는 800명 중 약 65%가 생검을 받았습니다.

그 결과, 간 섬유화 정도에는 차이가 없었지만, GFR는 더 증가했습니다. 이와 같이 신장을 섬유화 시키는 정도는 같고 GFR이 10% 더 높다면, GFR을 개선시키기 위해서는 그약을 사용할 것입니다. 요즘에는 선택할 수 있는 약들이 많아서 하나 밖에 없었던 초창기보다 더 융통성 있게 사용할 수 있습니다.

Q RMR study의 대표 저자인데, 논문에 의하면 시롤리무스 최저혈중농도가 20ng/ml를 넘습니다. 그런데, 한국에서 사용한 경험에 의하면 7~15ng/mL 정도로, 우리 데이터와 두 배 정도 차이가 납니다. 그 이유는 무엇입니까? 

A 맞습니다. 당시 최저혈중농도는 상당히 높았습니다. 이 것은 신약이었고, 적절한 농도 수준이 뭔지 아무도 몰랐고, 거부반응이 생기면 안되기 때문에 일단 높은 농도에서 시작하는 경향이 있었기 때문입니다. 이는 사이클로스포린이 처음 나왔을 때도 마찬가지였습니다. 처음에는 높은 농도에서 쓰다가, 나중에 반 용량으로 줄여도 괜찮다는 것을 알게 되었습니다. ▣


Conversion from CNI to sirolimus in renal transplant recipients with mild to moderate graft insufficiency

▲ 주동진 교수

연세대학병원의 2009년 자료에 의하면, 지난 30년간의 이식편 생존률은 근래에 접근할수록 더욱 향상되고 있다. 이와 같이 의학 및 수술기술이 발전함에 따라 이식편의 장기 생존률은 크게 향상되고 있지만, 아직도 불충분한 것이 사실이다.

이러한 장기 생존율에 악영향을 끼치는 요소로는 만성거부반응, 감염, 심혈관 및 뇌혈관질환, 칼시뉴린 억제제 (CNI) 독성, 면역학적 요소, 비순응 등 여러 가지가 있을 수 있다. 그 중에서도 칼시뉴린 억제제에 의한 독성은 조절이 가능하며 개선할 수 있는 요소가 될 것이다. 이를 위해 많은 노력들이 진행되고 있다.

CNI 독성을 줄이기 위해서는 CNI의 사용을 서서히 줄이면서 중단하는 방법이나, 최소한의 CNI를 사용하면서 시롤리무스 (SRL)와 같은 다른 계열의 면역억제제로 전환하는 방법 등을 쓸 수 있다. 이에, 중증도의 신기능 저하를 보인 신장이식 환자에서 CNI를 SRL로 전환함으로써 CNI 독성이나 이식편 부전을 개선시킬 수 있는지에 대한 임상시험이 계획, 시행되었다.

■ 시험계획 및 방법

1. 시험계획 : SRL을 부하용량을 투여한 후 매주 CNI의 투여량을 25%씩 줄여 4주 만에 SRL로 전환했다. SRL 부하용량은 6mg/일로 했고 그 후에는 2mg/일로 감소시키고, SRL의 혈중농도 목표를 7~15ng/ml로 유지했다. CNI와 함께 투여했던 MMF 또는 MPA는 SRL로 전환한 후에도 계속 병용 투여했다.

MMF나 MPA를 사용하지 않는 경우, SRL 부하용량을 8mg/일, 유지용량은 4mg/일로 증량하도록 했고 목표 혈중 농도는 10~18ng/ml로 유지하였다. SRL로 전환하기 전과 전환한 후 1년 시점에 각각 이식신의 생검을 실시했다.

2. 참여 및 제외기준 : 참여 기준은 18세 이상의 성인 신장 이식 수여자로 임상연구가 시작되기 전에 최소 3개월간 CNI를 투여 받고 있던 자, GFR (Cockcroft-Gault)이 40~90mL/min 이상이거나 단백뇨가 300mg/일 이내인 자, 신기능이 안정적이지만 경도에서 중등도의 신부전이 있는 자 (안정적인 신기능이란 한달 동안 혈청 크레아티닌 수치 변화가 20% 이내인 경우), 신장 이식을 받은 지 6개월 ~ 5년이 지난 자 등으로 했다.

제외 기준은 다장기 이식자, 최근 3개월 이내에 급성거부반응이 발생한 자, SRL에 약동학적 영향을 주는 약물을 복용한 자, SRL에 알레르기를 나타내는 자, B/C형 간염 양성, HIV 양성, 4주 이내에 주요 수술을 받은 병력이 있는 자 등으로 했다. 신생검에서 나타난 CNI 독성은 Mihatsch 등이 제안한 수정된 Banff 분류의 ‘ah’ 점수에서 세동맥 유리질화의 모양과 개수를 근거로 하여 점수화하여 평가했다.

■ 결과

1. 환자군 특성 : 연세대학 세브란스 병원 및 서울성모병원에서 총 46명의 환자들이 선별되었고, 그 중 45명이 등록되었다. 이 단계에서 전환 전 생검을 실시했다. 4주에 걸쳐 CNI에서 SRL로 전환했다. 그 중 4명이 탈락했고, 사유는 급성췌장염 (1명), 부종 (1명), 폐렴 (2명)이었다. 따라서, 총 41명에 대해 1년간 추적 관찰했고, 전환 후 1년 시점에 생검을 받지 못한 환자 4명을 제외하면 임상을 완료한 환자는 총 37명이었다. 전환 전에 CNI로 타크로리무스 (TAC)와 사이클로스포린 (CsA)을 투여 받았던 환자는 각각 28명, 17명이었다.

2. 임상적 특성 : 환자 중 남자는 39명, 여자는 7명이었다. 환자들의 평균 연령은 37.1±10.9세, 이식 후 SRL 전환까지의 평균기간은 28.6±16.8개월, CNI 전환 성공률은 100%였다.

급성거부반응은 1건 (3.1%) 발생했는데, 고용량 스테로이드 치료 (steroid pulse therapy)로 회복되었다. 혈청 크레아티닌 (mg/dL)은 전환 전 1.62에서 전환 후 52주에 1.49로 감소하여, 유의한 차이를 나타내었다 (p<0.05). GFR (by MDRD formula, ml/min/1.73㎡)은 57.28±10.93에서 61.21±11.51로 유의하게 개선되었다 (p<0.05).

CNI에 노출된 기간을 6개월~1년, 1~3년, 3~5년으로 분류하고, 이에 따른 크레아티닌 청소율을 조사한 결과, 이식 후 1년 이내에 SRL 전환한 환자군에서만 유의한 신기능 개선이 관찰되었다. 그 외 환자군에서도 개선 양상을 나타냈지만, 유의성은 없었다<그림 1>.


3. 이상반응 : 45명의 환자에서 총 158건의 이상반응이 보고되었다. 그 중 SRL와 관련이 없는 이상반응이 63건 (39.9%), 관련이 있다고 생각되는 경우가 55건 (34.8%), 관련이 있을 가능성이 있는 경우가 40건 (25.3%)이었다. 이상반응은 감염이 가장 많았고, 그 다음은 소화기 장애, 대사성 질환 순으로 높았다.

SRL는 지질프로파일에 문제를 유발한다. 따라서, 환자들의 지질 프로파일을 조사한 결과, 중성지방 및 총콜레스테롤은 SRL로 전환한 후 4주까지 증가하다가 스타틴으로 치료를 받으면서 수치가 조절되는 양상을 보였다 <그림 2>.


또한, 단백뇨도 SRL의 부작용으로 나타날 수 있는데, SRL 전환 후 환자들의 뇨중 미세단백의 수치가 전환 후 4주부터 임상기간 내내 지속적으로 유의하게 증가했다.

4. CNI 독성 : 생검 결과인 Mihatsch에 의한 ‘ah’ 점수에 따른 CNI 독성을 보면, 16명은 CNI 독성 점수 변화가 없었고, 10명은 점수가 감소, 11명은 점수가 증가했다. 하지만, 이들 모두 유의한 차이는 없었다.

CNI에 노출된 기간에 따른 독성 점수 분포를 보면, CNI 독성점수가 grade 2/3인 환자 비율은 CNI에 노출된 기간이 3~5년인 환자군에서 가장 높았다<그림 3>.


■ 결론

본 임상연구에서 이식 후 면역억제제로 칼시뉴린 억제제를 6개월~5년간 투여 받던 환자에서 칼시뉴린 억제제를 시롤리무스로 전환하는 것은 효과적이고 안전했다. 시롤리무스로의 전환은 경도 - 중등도의 신부전을 가지는 신장 이식 수여자에서 이식편 기능을 개선시켰다. 하지만, 이러한 효과는 조직학적 개선을 수반하지는 않은 것으로 나타났다. ▣


Panel Discussion

Q 전환 후 조직학적으로 개선되지 않는 이유는 무엇입니까?

A 우리는 Dr. Mihatsch가 제안한 CNI 독성 점수를 사용했습니다. 그런데, 연구에 참여했던 대부분의 환자들은 CNI에 노출된 지 6개월이 넘었을 뿐만 아니라 3년이 넘은 환자도 있었기 때문에, CNI 독성을 평가하기에 충분하지 않았습니다. 그 정도 노출 기간이면 조직학적 형태가 고정화되어 조직학적 변화는 더 이상 가역적이 아닌 비가역적 상태가 되어 버립니다.

우리 병원의 조직학 전문가인 정 박사님은 CNI 독성에 영향을 주는 다른 요소가 있다고 했습니다. 세뇨관 손상 등이 있는데, 이들은 가역적입니다. 하지만, 우리는 AH (세동맥 유리질화) 점수만 측정했고, 이는 구조가 이미 동맥병증으로 변한 후이기 때문에 조직학적 소견이 가역적이지 않았던 것 같습니다.
 
호주의 한 연구에서는 100명의 신장 이식환자들을 대상으로 매년 프로토콜 생검을 하여 형태학적 변화를 관찰했습니다. 그 결과, CNI 독성으로 인한 것으로 간주되었던 섬유화나 세뇨관 위축이 3~6개월이면 이미 비가역적으로 발생한다는 것을 발견했습니다. 따라서, 더 조직학적 변화가 확고해지기 전에 더 빨리 전환시키는 전략은 어떨까라는 의견도 있습니다.

Q CNI 독성은 잘 알려져 있는데, SRL 독성에 대해서는 어떻게 생각하십니까?

A 독성과 약효는 동전의 양면과 같은 것입니다. 이는 용량의 문제입니다. 랫트 실험에서 시롤리무스를 최저혈중농도 30~50ng/mL로 사용하면 세뇨관 독성을 유발한다는 연구 결과가 있었습니다. 예를 들면 아스피린도 과량을 사용하면 출혈이 멈추지 않는 등 부작용이 생기는 것과 마찬가지입니다.

Q시롤리무스 유발성 폐렴에 대해 알고 계십니까? 이번 임상 전에 다른 임상연구를 진행했었는데 목표 최저혈중농도가 이번 임상보다 더 높은 12~24 mg/ml였습니다.

그런데, 환자 몇 명이 시롤리무스 유발성 폐렴을 경험했습니다. 시롤리무스 유발성 폐렴은 시롤리무스 농도와 용량의존적인 관계가 있다는 논문을 본 적이 있습니다. 또, 시롤리무스는 폐포에 과민성을 유발한다는 보고도 있습니다. 폐포단백증도 생긴 환자가 한 명 있었는데, 이 또한 시롤리무스와 관련성이 매우 깊었습니다. 이런 경험이 있습니까?

A 예측불가해서 어떤 환자에게 발생할지 모릅니다. 시롤리무스가 처음 나왔을 때 시롤리 무스는 정제가 아닌 액제 형태로 나왔는데, 초기 영국에서 이를 복용한 환자에서 구내궤양과 폐렴이 보고된 바 있습니다. 아마도 용매 때문에 그런 부작용이 생긴 것이 아닐까라고 했는데, 요즘도 부작용은 같습니다.

Q 이식 후 추적관찰 중 비피부암 환자 (non skin cancer patients)들이 있는데 시롤리무스 사용하면서 이런 환자를 경험한 적이 있습니까

A mTOR에 관한 연구들을 모두 종합해보면, 항암효과가 좀 있는 것 같습니다. 예를 들면, IV로 투여되는 템시롤리무스의 경우 신장세포암 등 암의 치료 또는 전 치료에 사용됩니다.

사용하는 시기에 따라 예방 목적인지 치료 목적인지 달라집니다. 환자가 내약하지 못하면 다른 약물로 전환시킬 수 있습니다. 하지만, 사이클로스포린이나 빌리타셉트 등 다른 약들이 이와 비슷한 특성을 가지고 있는지 잘 모르겠습니다.

Q 라파뮨의 혈중최저농도, 이식 시기, 그리고 병용약물은 무엇입니까? 

A 각각에 대해 선택할 수 있는 옵션이 너무 많고 환자 개개인에 따라 달라집니다. 최저혈중농도는 주로 5~10 ng/mL정도로 하고 이식 후 초기에는 8~12 ng/dL정도로 합니다. ▣