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ACTION Study가 보여준 니페디핀의 임상적 의의

The ACTION Symposium in Japan

관리자 | 기사입력 2005/10/31 [09:37]

ACTION Study가 보여준 니페디핀의 임상적 의의

The ACTION Symposium in Japan

관리자 | 입력 : 2005/10/31 [09:37]
 

ogihara toshio
▲ogihara toshio
osaka university graduate school of medicine
action study에서는 안정협심증에 대한 1일1회형 니페디핀 제제의 안전성이 입증됐을 뿐만아니라 예후를 의미있게 개선시키는 것으로 나타났다.
 
 한편 action study 뿐만아니라 많은 대규모 임상시험에서 강압제의 예후개선 효과가 입증됐지만 이것이 강압작용에 의한 것인지 아니면 니페디핀만이 가진 특이한 작용인지에 흥미가 모아졌다.
아울러 영국 글래스고우대학 엘리엇 교수로부터 action study에서 나타난 니페디핀의 향후 전망에 대해  들어보고자 한다.


lecture 1
예후개선을 위한 강압의 중요성 ―jsh2004의 견해
hiroaki matsuoka  dokkyo university school of medicine\
kenjiro kikuchi  asahikawa medical college


24시간 지속적 엄격한 강압 강조


▲kenjiro kikuchi  
▲hiroaki matsuoka
 일본고혈압학회가 작년 개정 발표한 ‘고혈압치료가이드라인 2004(jsh2004)’의 특징은 ‘더욱 엄격한 강압’과 ‘24시간 지속적인 강압’의 중요성을 강조했다는 점이다.
또한 약물치료에서는 ‘ca길항제와 레닌·안지오텐신(ra)계 억제제를 중심으로 한 병용요법’과 ‘이뇨제의 적절한 이용’을 추천했다는 사실이다.
아울러 강압목표가 청·중년층에서는 그대로 130/85mmhg이지만 ‘당뇨병이나 만성신장 질환’을 가진 환자에서는 130/80mmhg 미만으로 낮추어졌다.
또 jsh 2000에서는 목표치에 어느정도 폭을 두었던 ‘고령자’의 강압목표 역시 최종적으로는 140/90mmhg 미만으로 강압시키도록 했다


강압제치료에서 ca길항제 역할은 중요


 jsh2004는 지난번 jsh2000과 크게 다르지 않다. 주요 강압제로 ca길항제를 비롯한 6가지 강압제를 들고 있다.
엄격한 강압을 고려한다면 약제 선택시 ‘강압작용’을 중요하게 생각해야 하는 것은 당연한 일이다. ca길항제의 유효율은 단일 제제로 약 80% 이상의 효과를 얻을 수 있다.
특히 1일 1회형 니페디핀 제제는 통상 용량에서 얻어지는 유효율이 93%(개발당시)로 보고돼 있다.
게다가 ca길항제는 ARB나 ACE억제제에 비해 비용 대비 효과가 우수하다.
특히 일본의 경우 뇌혈관장애 발병률이 허혈성심질환보다 확실히 높은데, 일차예방을 목적으로 한 대규모 시험을 분석한 결과, ca길항제의 뇌졸중 억제작용은 기존요법(이뇨제, β차단제)보다 의미있게 높은 것으로 나타났다. ACE억제제는 기존요법(이뇨제, β차단제)과 동등했다1).
 
 한편 합병증을 가진 고혈압환자에서는 약물선택에 있어 약간의 차이점이 있다. jsh2004에서는 만성신장질환을 동반한 고혈압환자에 ra계 억제제로 치료를 시작하도록 권장하고 있지만, 130/80mmhg 미만까지 강압할 수 없는 경우에는 장시간 작용형 ca길항제를 추가하도록 하고 있다.
또한 당뇨를 가진 고혈압환자에게는 ra계 억제제와 함께 장시간 작용형 ca길항제를 투여하도록 추천하고 있다.
관상동맥질환에 대한 ca길항제 투여는 안전성면에서 지적된 적이 있었지만 action study를 통해 1일 1회형 니페디핀 제제는 안전한 것으로 입증됐다.
일본에서 실시된 연구에서도 1일 1회형 ca길항제 복용환자는 비복용환자에 비해 심혈관질환관련사고 발병률이 낮은 것으로 보고됐다2).


ca길항제-ARB 병용 강압효과 /장기보호작용 뛰어나


 현실적으로는 jsh2004가 제시한 강압목표치를 달성하는데는 단일제제만으로는 어려워 병용요법이 필요한 경우가 많다. 병용약제를 선택할 때 참고할 수 있는 연구가 키쿠치 교수가 실시한 nice-combi study다.
이 시험은 통상 용량의 ARB로는 강압효과가 미흡한 258명을, 고용량 ARB로 증량한 군(128명)과 ARB 용량은 그대로 두고 1일 1회형 니페디핀 제제를 병용한 병용군(130명)으로 무작위로 나누어 이중맹검법으로 추적한 것이다.
그 결과, 병용군에서는 증량군에 비해 강압작용이 의미있게 증가됐으며[그림1], 요중알부민 배설량은 병용군에서만 의미있게 낮아졌다3).
따라서 ARB와 1일 1회형 니페디핀 제제의 병용은 ARB 단독보다 강압작용 및 장기보호작용이 뛰어나다고 볼 수 있다.
▲그림1 ARB와 1일 1회형 니페디핀제제 병용시 얻어지는 강압효과(nice-combi study)




lecture 2
CCB의 강압 이상의 장기보호 가능성


hori masatsugu   osaka university graduate school of medicine
kurabayashi masahiko  gunma university graduate school of medicine


ca길항제-ARB 병용 장기보호작용 상승


▲kurabayashi masahiko
▲hori masatsugu 
 고혈압을 치료하는데 있어서 엄격한 강압이 가장 중요하기때문에 강압작용이 뛰어난 ca길항제가 유용한 것은 당연한 일이다.
 또 최근에는 ca길항제가 가진 장기보호작용의 일부가 ‘강압과는 독립한 강압 이상의 작용’에 의한 것이라는 사실에 주목이 모아지고 있다.
 
 특히 여러 대규모 임상시험을 통해 유용성이 증명된 니페디핀에서는 insight study에서 나타난 경동맥 IMT 비후나 관상동맥석회화의 억제, encore study에서 나타난 혈관내피기능 개선 등 혈관보호작용, 항동맥경화작용이 나타났다[그림2].
▲그림2 세계적으로 입증된 니페디핀 유용성

두 번째 강연에서는 CCB의 메커니즘에 대해 기초연구결과를 위주로 고찰해 본다.
고혈압 등의 질환으로 혈관내피기능에 장애가 발생하면 산화스트레스 증가, 염증, 혈관평활근세포의 증식으로 인해 혈관 리모델링이나 동맥경화 병변이 발생한다.
 
 우리는 이러한 과정에서 큰 역할을 담당하는 케모카인 mcp-1에 주목하여 니페디핀의 작용을 검토해 보았다.
안지오텐신ii(aii)나 TNF-α등 세포 외부로부터 자극을 받아 nf-κbinducing kinase (nik), i-κb키나제(ikk), nf-κb이 활성화되어 mcp-1의 발현은 항진하게 된다.
 
 aii 자극을 이용한 검토에서는 니페디핀이 nik 활성을 억제시켜 mcp-1 발현을 억제하는 것으로 나타났지만, 니페디핀은 ca길항작용 외에 다른 메커니즘을 통해 nik 활성을 억제할 가능성이 있다[그림3].
▲그림3 니페디핀에 의한 mcp-1 발현억제의 메커니즘

 교토대학 마츠모리 교수는 il-6나 TNF-α자극을 이용하여 니페디핀이 암로디핀이나 딜티아젬을 웃도는 nf-κb활성억제 작용을 가졌다고 보고해 역시 그 가능성을 입증했다4).
 
 게다가 마우스 대퇴동맥에 커프(cuff)를 이용하여 만든 혈관리모델링은 니페디핀 투여로 의미있게 억제됐으며 상해된 혈관에서의 mcp-1 발현 증가 역시 의미있게 억제됨에 따라 니페디핀을 이용한 mcp-1 발현억제 작용은 혈관 리모델링도 억제할 수 있는 것으로 확인됐다.
 
 또한 우리는 ca길항제가 nadph 옥시다제 활성억제를 통한 산화스트레스 경감작용을 갖고 있다는 사실도 보고했다5).
돼지내피 세포를 이용한 검토에서 니페디핀에는 일산화질소(no) 합성효소(nos)의 활성이 증가하면서 no생산 증가 및 용량의존적 활성산소종 생산 억제가 보고됐다6).
 
 또한 오사카대학 오기와라 교수는 니페디핀이 혈관평활근세포에서 나타나는 vegf의 생산을 증가시켜 내피세포에서의 sod 발현을 증가시킨다고 보고했다7).
이러한 메커니즘을 통한 항동맥경화작용·혈관보호작용이 니페디핀의 예후 개선에 일부 기여한다고 보아도 좋을 것이다.


니페디핀에 ca길항 작용과 독립된 항동맥경화 작용 가능성


현재 일반 임상에서 가장 많이 사용되는 ca길항제와 ARB 병용에 대해 장기보호 작용의 기초연구에서 매우 흥미로운 성적이 얻어졌다.
커프를 이용하여 혈관을 상해시킨 마우스를 검토한 결과, 강압이나 혈관보호효과를 얻을 수 없을 정도의 저용량 ca길항제 또는 ARB를 병용했을 때 단독 투여시 나타나지 않았던 산화스트레스, 염증, 혈관평활근 증식 등이 의미있게 감소된 것으로 나타났다8).
ca길항제와 ARB는 다른 메커니즘을 통해 혈관리모델링이나 동맥경화를 억제시키는 것으로 보인다.
또한 이미 ca길항제를 이용한 인슐린저항성 개선작용이나 허혈성 뇌혈관장애 개선작용을 강력히 시사하는 기초 데이터도 나와있어 ca길항제를 단순히 혈관확장약이라고만 생각하는 시대는 지났다고 할 수 있다.
 
special lecture
improvement in progress by nifedipine treatment-further evidence from the action study


henry elliott, head of division of clinical pharmacology university of glasgow, uk
ogihara toshio osaka university graduate school of medicine


action study층별 분석에서 밝혀진 1일 1회형 니페디핀 제제의 새로운 유용성


 action study는 증상을 가진 안정협심증 환자를 대상으로 실시한 최초의 플라세보 대조 무작위 비교시험이다.
협심증 및 심혈관위험인자에 대해 충분한 치료를 받고있는 안정협심증 환자 7,665명을 1일 1회형 니페디핀 제제군과 플라세보군(3,840명)으로 무작위로 나누고 평균 4.9년간 추적했다.
그 결과, 안전성 1차 엔드포인트(전체 사망, 심근경색, 후유증을 동반하는 뇌졸중)에는 양쪽군 사이에 유의차는 없는 것으로 나타나 1일 1회형 니페디핀 제제의 안전성이 입증됐다.
 
 또한 유효성 1차 엔드포인트(전체 사망, 심근경색, 치료저항성협심증, 입원이 필요한 심부전 신규 발병, 후유증을 동반하는 뇌졸중, 말초혈관 혈행재건술)에도 유의차는 없었지만, 여기에 관상동맥 혈행재건술과 협심증악화(관상동맥조영으로 확인)를 추가한 복합 엔드포인트에서는 니페디핀군에서 플라세보군에 비해 억제 작용이 의미있게 나타나 1일 1회형 니페디핀 제제의 유용성도 확인됐다.
 
 시험시작 당시에 등록환자의 약 반수가 고혈압(140/90mmhg 이상)이었다는 점에서 이러한 고혈압합병환자를 층별 분석한 결과, 안전성 1차 엔드포인트는 플라세보와 동일하고 유효성 1차 엔드포인트를 포함시킨 복합 엔드포인트에서는 전체 대상례를 분석했을 때보다 더욱 큰 억제작용이 나타났다9)[그림4].
▲그림4 뇌·심혈관사고의 발병억제효과(action study 고혈압합병례)

특히 주목해야 할 점은 고혈압 합병례에서는 1일 1회형 니페디핀 제제로 심부전 신규 발병이 38%, 후유증 동반 뇌졸중이 33%, tia를 포함한 전체 뇌졸중이 28%나 억제됐다는 사실이다.


니페디핀은 강압 외에 다른 메커니즘 갖고 있어


 고혈압 합병례에서 나타난 혈압은 시험기간을 통해서 니페디핀군에서 6.6/3.5mmhg 낮게 변화한다는 점에서 1일 1회형 니페디핀 제제의 ‘24시간 지속’ ‘확실한’ 강압작용이 뇌·심혈관사고를 억제시키는 메커니즘의 하나인 것만은 틀림없다.
그러나 강압효과만으로는 설명할 수 없는 부분도 있어 이러한 관점에서 고찰해 보도록 한다.
 
‘심부전의 신규발병 억제’의 메커니즘으로는 강압을 통한 후부하 경감 외에 협심증 환자에서 나타나는 심근허혈 감소작용을 생각할 수 있다 10)
action study 역시 니페디핀을 이용한 심근허혈감소가 심근보호적으로 작용한 것으로 보이며, 협심증상을 개선시킨 운동 내성 증가에 따른 심근수축능 개선 역시 심부전 발병억제의 한 메커니즘일 가능성이 있다.
 
‘협심증 악화 감소’에 영향을 준다는 사실은 이미 여러 검토결과에서 나타난 1일 1회형 니페디핀 제제의 혈압에 의존않는 항동맥경화 작용이라고 할 수 있다.
특히 insight study에서는 1일 1회형 니페디핀 제제군과 병용한 이뇨제군의 혈압치는 완전 동일했음에도 불구하고, 사이드 암(side arm) 시험에서는 니페디핀군에서 관동맥석회화가 의미있게 억제됐다 11).
 
 역시 encore i study에서도 1일 1회형 니페디핀 제제군에서는 플라세보군에 비해 의미있게(p=0.04) 관상동맥 혈관내피기능이 개선됐다 12).
이처럼 혈압에 의존하지 않는 1일 1회형 니페디핀 제제의 혈관내피기능 개선작용은 고 콜레스테롤혈증환자에서도 보고됐다 13).
 
 한편 니페디핀군에서 나타난 ‘후유증을 동반하는 뇌졸중 억제’의 일부는 경동맥 비후에 대한 작용이 반영됐기 때문으로 보인다.
앞서 설명한 insight study의 사이드 암 시험에서 경동맥 IMT비후 정도는 병용 이뇨제군에서 증가했으나 니페디핀군에서는 4년간 두꺼워지지 않아 양쪽군에 유의한 차이를 보엿다(p=0.006)14).
게다가 insight study에서는 니페디핀군에서 신장기능이 시험기간을 통해 유지된 것으로 나타나 강압에 의존하지 않는 장기보호작용도 시사됐다 15).


동맥경화 진행 전 스테이지를 억제하는 1일 1회형 니페디핀 제제


 
 이러한 작용을 동맥경화 진행과 뇌·심혈관사고 발병의 각 스테이지에 적용시키면 [그림5]와 같이 나타난다.
▲그림5 1일 1회형 니페디핀제제의 항동맥경화작용  

action study는 동맥경화 형성의 후기를 대상으로 한 시험이고, insight study는 중기를 대상으로 했다.
 또 초기에 나타난 유용성도 보고돼16), 1일 1회형 니페디핀은 강압작용 외에 다양한 메커니즘을 통해 동맥경화진행과 뇌·심혈관사고를 억제하는 것으로 보인다.


references
1) Lancet, 356:1955-1964, 2000
2) 제26회 의학회 총회학술 강연 요지. 138, 2003
3) j. hypertens., 23:445-453, 2005
4) life. sci., 67:2655-2661, 2000
5) hypertension, 43:263-269, 2004
6) hypertension, 37:240-245, 2001
7) circulation, 106:356-361, 2002
8) hypertension, 43:263-269, 2004
9) j. hypertens., 23:641-648, 2005
10) j. am. coll. cardiol., 19:1380-1389, 1992
11) hypertension, 37:1410-1413, 2001
12) circulation, 107:422-428, 2003
13) cardiovasc. res., 42:752-760, 1999
14) circulation, 103:2949-2954, 2001
15) arch. intern. med., 164:2459-2464, 2004
16) Lancet, 335:1109-1113, 1990

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