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만성신질환자의 합병증 관리에 대한 최신지견-1

관리자 | 기사입력 2010/04/12 [10:18]

만성신질환자의 합병증 관리에 대한 최신지견-1

관리자 | 입력 : 2010/04/12 [10:18]
 
▲ 박정식 교수(울산의대)   
1. Treatment of diabetes in CKD patients: are sulphonylureas all the same?   // 김성균 교수(한림의대)

2. Discussion

3. Treatment of hypertension in chronic kidney disease(CKD) patients: the role of RAAS blockade   //김수완 교수(전남의대)
 
4. Discussion



 
패널
이태원 교수(경희의대), 조원용 교수(고려의대), 이강욱 교수(충남의대)
김영훈 교수(인제의대), 임춘수 교수(서울의대)

 
Treatment of diabetes in CKD patients: are sulphonylureas all the same?



▲ 김성균 교수/한림의대     
당뇨병성 신증의 역학과 병인


전세계적으로 당뇨병 환자는 급격하게 증가하고 있으며, 2025년에 3억 8천만 명에 달할 것으로 예상되고 있다. 오스트리아의 경우 투석을 시작하는 당뇨병 환자의 수는 7년간 2배 증가한 것으로 보고되었으며, 우리나라도 당뇨병성 신증으로 투석을 받고 있는 경우가 50%를 상회하는 것으로 알려져 있다.
 
당뇨병성 신증은 말기신질환과 투석의 가장 중요한 원인이다. 알부민뇨증은 모든 원인으로 인한 사망과 심혈관계 질환으로 인한 사망의 강력한 예측인자이다.
 
또한 당뇨병 환자의 20%는 신질환으로 사망하며, 일단 당뇨병성 신증 환자가 투석을 받기 시작하면 사망 위험이 3년 이내 50%가 되는 것으로 알려져 있다.

당뇨병성 신증의 병인으로는 대사적 원인, 유전적 원인, 혈역학적 원인이 있으며, 결국은 혈관투과성(vascular permeability)에 문제가 생기면서 단백뇨가 생기고 이것이 진행하여 신기능이 악화된다.

당뇨병성 신증의 스크리닝

당뇨병성 신증의 스크리닝(감별진단)에 대해 살펴보면, 우선 거대알부민뇨에 대한 dipstick test를 실시하고 확진검사(confirmatory test)를 해서 양성으로 나오면 망막증(retinopathy)에 대한 스크리닝을 하고, 음성으로 나오면 미세알부민뇨에 대한 dipstick test와 확진검사를 해서 초기 신증(incipient nephropathy)이 있으면 치료를 시작한다. 당뇨병성 신증일 때 혈압은 항상 측정하도록 권고되고 요중 알부민량은 제2형 당뇨병은 매년 검사하고, 제1형 당뇨병은 진단 5년 후 부터 매년 검사하도록 권고된다.

알부민뇨증을 어떻게 정의할 것인가에 대해서는 논란이 많다. 진단을 위한 검사방법으로는 24시간 요검사가 고전적인 방법이지만 현실적으로 어려움이 많아 대부분 요중 알부민/크레아티닌 비 혹은 요중 단백질/크레아티닌 비를 사용하고 있다.
 
KDIGO consensus에서는 남, 녀로 구분하여 정상치를 다르게 정의하고 있으며 요중 알부민 수치가 30mg/d 미만이면 정상, 30-300 mg/d 이면 미세알부민뇨증 300 mg/d이면 거대알부민뇨증으로 분류하고 있다. 알부민뇨증은 신병증의 진행에 상당히 중요한 예측인자로 알려져 있다.
 
알부민뇨증의 진단을 위한 검사방법 중 24시간 동안 뇨를 모아서 검사를 하는 방법은 좀 더 정확할 수 있지만 뇨를 모으는 것이 부정확할 수 있어서 요즘은 시행하지 않고 있다. 또한 GFR의 측정지표로서 지금은 거의 modified MDRD를 사용하고 있으며 최근 5년 동안은 Cystatin C가 정확하다고 보고되고 있다. 

혈당조절을 통한 신질환 진행 억제

당뇨병성 신증의 자연경과를 보면 stage I, II, III, IV, V로 나눌 수 있는데 단계가 진행됨에 따라 사구체여과율(GFR)은 감소하고 단백뇨는 증가하는 것으로 알려져 있다.
고혈당은 그 자체가 신질환과 연관되어 있으며, 신질환을 포함한 목표장기 합병증을 일으키는 원인인 것으로 알려져 있다. 그리고 고혈당을 강력하게 치료하면 신질환의 진행을 예방할 수 있다는 데이터가 많이 보고되어 있다. 이에 당뇨병 환자에서는 HbA1c를 7% 미만으로 조절해야 한다고 권고되고 있다. 

DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)는 1,441명의 IDDM (Insulin dependent diabetes mellitus) 환자를 대상으로 적극적인 혈당조절군과 일반적인 혈당조절군으로 나누어 6.5년간 추적관찰하였다. 그 결과, 양 군에서 HbA1c가 확실히 차이가 났으며 신병증에 대해서는 적극적인 혈당조절군에서 일차종말점은 34% 감소하였고 이차종말점은 56% 감소하였다<슬라이드 1>.

 
DCCT 연구 대상의 환자들을 연구 종료 후 10년간 follow up한 DCCT/EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) study에서는 적극적인 혈당조절군에서 미세혈관합병증의 발생 위험이 유의하게 감소되었는데 망막병증과 미세알부민뇨증의 발생이 모두 더 적게 나타났다. 이 연구를 통해 조기의 철저한 혈당조절이 얼마나 중요한 지 알 수 있게 되었다.

UKPDS 연구는 5,102명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 11년간 추적관찰하였으며 일반적인 혈당조절군과 적극적인 혈당조절군을 비교하였다. 연구 결과, 적극적인 혈당조절군에서 모든 원인으로 인한 사망의 상대위험도가 14% 감소하였고 그 외 다른 outcome에서도 좋은 효과를 나타냈다<슬라이드 2>. 미세알부민뇨증도 적극적인 혈당조절군에서 더 적게 발생하였다.

ADVANCE 연구는 11,140명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 5년간 추적관찰한 것으로, 일차평가지표는 미세혈관 및 대혈관 합병증의 발생으로 하였고 미세혈관질환은 새롭게 발생하거나 악화된 신병증과 당뇨병성 안질환으로 하였으며, 대혈관질환은 비치명적 뇌졸중 및 심근경색 또는 심혈관질환으로 인한 사망으로 정하였다.
 
혈당조절군에 대한 연구 결과를 살펴보면, 표준적인 혈당조절군에 비해 적극적인 혈당조절군에서 HbA1c가 더 많이 감소하였다(7.3% vs 6.5%). 일차평가지표에서 복합적인 미세혈관 및 대혈관 사건의 발생이 표준적인 혈당조절군에 비해 적극적인 혈당조절군에서 10% 감소하였는데, 세부적으로 보면 주요 미세혈관계 사건의 발생은 14%, 주요 대혈관계 사건의 발생은 6% 감소하였다<슬라이드 3>.

 
적극적인 혈당조절군에서는 91%의 환자가 Diamicron MR을 사용하였는데 총 신질환 사건은 11%, 새로운 혹은 악화된 신병증은 21%, 거대알부민뇨증은 30%의 상대위험도 감소를 나타냈다<슬라이드 4>.

GUIDE (GlUcose control in type 2 diabetes:DIAMICRON MR versus glimEpiride) 연구는 제2형 당뇨병 환자 845명을 대상으로 head to head로 Diamicron MR과 glimepiride의 효과를 직접 비교한 것이다. 연구 결과, HbA1c 감소율은 glimepiride 투여군보다 Diamicron MR 투여군에서 더 높았다. 또한, 저혈당 발생률도 Diamicron MR군에서 더 낮게 나타났다<슬라이드 5>.

당뇨병성 신증에서 Diamicron mr의 효과

KDOQI 가이드라인에서는 Diamicron MR을 3, 4단계의 만성신질환자와 말기신부전 환자에서 사용할 수 있는 것으로 권고하고 있는데, 그 이유는 Diamicron MR이 용량을 감량할 필요도 없고 체내 순환하는 활성대사체가 없으며, 당뇨병을 동반한 신질환 환자에서 저혈당 위험이 적기 때문이다.
 
Diamicron MR은 독특한 free radical scavenger ring이 있어서 산화스트레스를 감소시키며, 신장에서 직접적인 보호 효과를 나타내는 것으로 생각되고 있다<슬라이드 6>. Lancet 2005에 발표된 논문에서도 gliclazide는 신장 기능이 저하된 환자들에게 저혈당의 위험이 낮은 이점을 가지는 것으로 보고되었다.


결론

당뇨병성 신증 환자에서 Diamicron MR은 혈당을 효과적으로 조절하며, 저혈당 위험이 낮고, 항산화 효과도 가진다. 또한, 단시간 작용형 제제로 문제가 발생하더라도 빨리 제거되는 장점이 있다. 그리고 Diamicron MR은 여러 가지 임상연구들을 통해 충분한 evidence를 가지고 있다.  

 
Panel Discussion 

좌장: 우리나라의 경우 만성신질환자에서 당뇨병의 비율이 어느 정도 되는지, 당뇨병으로 인해 오는 신장질환으로는 무엇이 있고 어느 정도 문제되는지 등 전반적인 것에 대해 말씀 부탁 드리겠습니다.

이강욱 교수: 말기신부전(ESRD)의 원인으로 당뇨병성 신증이 1위로 올라선 것이 1990년대 중반쯤으로 기억됩니다. 그 전에는 말기신부전의 원인으로 만성 사구체신염이 제일 많았는데 지금은 당뇨병성 신증이 부동의 1위를 차지하고 있으며 일본, 미국 등의 선진국과 같은 형태로 가고 있는 것 같습니다. 전체 말기신부전 환자의 비율(proportion)을 보면 가장 많이 증가한 부분이 당뇨병성 신증때문에 말기신질환으로 되는 것입니다.
 
우리가 신장내과 의사이지만 당뇨병에 대해 잘 알고 있어야 할 것 같습니다. 그 동안 혈당조절에 대해 관심을 잘 안 가지고 내분비내과에만 맡기고 했는데, 그런 경우에 전체적인 환자 관리(total care)가 잘 안되었습니다. 신장내과 의사가 당뇨병도 조절해 주고 신질환도 같이 관리해 주는 것이 가장 합리적일 것이라 생각됩니다.
 
하지만 가장 고민스러운 것이 혈당조절을 어떻게 하느냐입니다. 김성균 선생님이 말씀하신 것처럼 경구용 혈당강하제는 크레아티닌이 1.5 또는 2가 넘으면 사용하지 말라고 대부분의 책에 나와 있고 최근에 나온 약이 몇 개 있지만 부종 때문에 못쓰는 경우가 있는데, Diamicron MR은 비교적 안전하게 쓸 수 있어서 좋은 것 같습니다. 우리 신장내과 의사도 당뇨병 조절에 관심을 가지고 직접 조절하는데 뛰어 들어서 이쪽으로 공부도 많이 해야 할 것으로 생각됩니다.

좌장: 우리가 당뇨병 치료를 열심히 같이 해야 한다는 것은 다들 동의하시는 것 같습니다. 그렇다면 어떻게 치료할 것인가가 문제인데, 당뇨병 치료법도 여러 가지가 있습니다. 인슐린, 경구용 혈당강하제, 음식 등 여러 가지 방법이 있는데, 신질환이 결부된 환자의 당뇨병 치료는 일반적인 당뇨병 환자의 치료와는 다를 것이라 생각되는데 어떻게 생각하시는지요?

조원용 교수: 과거에는 혈당조절을 철저히 하다 보면 저혈당이 생기고 콩팥은 나빠질 수 있지만 저혈당이 오면 환자가 위험해지므로 가급적이면 혈당을 느슨하게 조절하라는 것을 원칙으로 했습니다. 하지만 최근 들어 나온 여러 임상연구에서 혈당조절을 철저히 하면 할수록 신기능이 마지막 단계(end stage)에 다다랐다고 하더라도 그 외 다른 합병증의 발생이 적은 것으로 보고되어 혈당조절을 굉장히 열심히 하고 있는 상황입니다.
 
가이드라인에서도 HbA1c를 7% 이하로 낮추라고 권고하고 있는데, 혈당을 철저히 조절하는 경우 저혈당에 빠지게 되는 것이 문제가 됩니다. 그래서 가급적이면 장시간 작용형(long-acting) 약물에서 단시간 작용형(short-acting) 약물로 바꾸고 신장에서 대사되지 않는 약물을 사용하였습니다. 하지만 이렇게 약한 약울 사용하였더니 혈당조절이 잘 안되었습니다. 당뇨병이 동반된 신질환 환자에서 관심을 가져야 하는 것은 혈당조절을 가급적이면 철저히 해야 한다는 것과 혈당조절을 철저히 하면 신질환의 진행을 막을 뿐더러 다른 합병증을 막을 수 있다는 것입니다. 이를 염두해 두고 가급적이면 저혈당에 빠지지 않을 약을 사용해야겠습니다.
 
또한 콩팥이 나빠지게 되면 먹는 것이 충분해지지 않으므로 고혈당이 되고 당뇨병 약을 쓰면 저혈당으로 환자들이 응급실로 오게 되는 딜레마에 노출됩니다. Diamicron MR이 저혈당을 줄여 준다면 이런 약을 써서 혈당조절을 철저히 하면서도 위험성을 벗어나는 방향으로 가야 한다고 생각합니다.

좌장: 저도 몇 년 전만 해도 레지던트에게 당 수치는 250 mg/dL 정도면 되겠다고 했는데 지금은 매우 철저하게 조절하도록 하고 있습니다. 혈당을 잘 조절해야 한다는 것에 대한 여러 가지 연구결과가 나와 있는데, 그 중 많이 인용되는 것이 DCCT입니다. 하지만 이 연구는 우리나라에서는 아무런 의미가 없는 데이타입니다. 우리나라의 경우 IDDM 환자는 2% 미만인 것 같습니다. 그래서 제2형 당뇨병에 대해 얘기하는 것이 원칙일 것 같은데, 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구로는 UKPDS 연구가 대표적입니다. UKPDS 연구 이후에 나온 대규모 연구로는 ADVANCE 연구가 있습니다. 우선 UKPDS 연구에 대해 잠깐 요약 말씀부탁드립니다.

김영훈 교수: UKPDS 연구의 내용을 보면, 당뇨병을 철저히 조절하는 것은 당뇨병으로 진단받자 마자 하는 것이 좋으며, 혈당조절을 엄격하게 했을 때 미세혈관합병증을 줄이는 것에는 이점이 있지만 대혈관합병증의 발생을 감소시키는 근거는 미약하다고 나왔습니다. 그러므로 대혈관질환이 발생하기 전에 미세혈관질환이 발생하는 것을 막는 것이 좋겠다는 내용인 것 같습니다. 올해 ‘세계 콩팥의 날’의 주제가 만성 콩팥병과 당뇨병이고, 말기신질환 환자에서의 당뇨병 비율이 우리나라가 전세계적으로 가장 높다고 작년에 발표가 되었습니다. 그러므로 당뇨병을 발견하자마다 바로 엄격하게 조절하는 것이 좋겠다는 생각이 듭니다.
 
요즘은 약 자체가 전부 장시간 작용형으로 변하고 있는데 아까도 조원용 선생님이 말씀하셨던 것처럼 저혈당을 막으려면 단시간 작용형 약물을 사용하는 것이 좋고 Diamicron MR은 대사체가 순환하지 않아서 좋다고 합니다. 장시간 작용형 약물을 개발해서 장시간으로 사용하라고 하는 것이 결코 장점만 될 수는 없다고 생각되는데, 혹시 MR 제제를 사용했을 때 저혈당이 더 많다는 그런 데이터는 없는지 궁금합니다. 고령이나 투석 환자에서 혈당을 얼마나 엄격하게 조절할 것인지에 대해서는 논의가 있어야 할 것으로 생각됩니다.

좌장: UKPDS 연구 결과를 다시 요약해서 말씀 드리면, sulphonylurea가 인슐린만큼 안전하고 강력하며, metformin은 비만 환자에서 심혈관질환을 막는데 효과가 있는 것으로 발표되었습니다. 또한 DCCT처럼 제1형 당뇨병뿐만 아니라 제2형 당뇨병에서도 미세혈관합병증을 막는데 효과가 있으며, 대혈관질환의 발생을 막는 것에는 별로 효과가 없는 것으로 나왔습니다. 이 연구에서는 HbA1c를 7%까지 낮추는 것을 목표로 했습니다. 혈당을 철저히 조절해야 한다는 것이 확실하게 알려졌고 어떤 약물이 좋은지에 대해서는 언급이 없는 것 같습니다. 그래서 작년에 나온 것이 ADVANCEe 연구입니다. ADVANCE 연구의 의미와 중요성에 대해 부탁드립니다.

김성균 교수: ADVANCE 연구는 만 천명 정도의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 2×2 factorial, 무작위 연구로 철저한 혈압조절군과 철저한 혈당조절군에서 미세혈관 및 대혈관합병증에 대한 endpoint가 어떻게 될 것인지를 봤습니다. 혈당조절군을 봤더니 HbA1c가 대조군은 7.3%였고 시험군은 6.5%였는데, 가이드라인처럼 7% 이하로 조절했더니 미세혈관 및 대혈관합병증의 상대위험도가 10% 정도 감소되었습니다. 

좌장: 혈압조절군에 대한 것도 말씀해주시면 고맙겠습니다.

김수완 교수: ADVANCE 연구는 ACCORD 연구와 비교가 되는데요. ACCORD 연구에서는 상당히 부정적인 쪽으로 나왔습니다. 물론 인슐린 사용률, TZD 사용률 등 약을 사용한 것이 달라서 체중증가가 많았다는 등 여러 가지 원인을 제시하고 있으며, ACCORD 연구에서는 intensive군에서 오히려 사망률이 높게 나왔으며 너무나 급격하게 HbA1c를 떨어뜨리려고 했다는 등의 여러 가지 원인을 제시하고 있습니다.

그래도 현재 이 두 가지 약물을 종합해서 결론을 내리면 HbA1c를 너무 엄격하게 조절하는 것은 아직은 consensus를 얻지 못한 내용이 아닌가 생각됩니다. 물론 잘 조절해야 하는데 그 목표를 6.5% 혹은 6.0%까지 내리는 것은 많은 사람들의 consensus를 이루지는 못한 개념이지 않은가 합니다.

좌장: 6.5% 정도는 괜찮지 않은지요? 결국은 제2형 당뇨병에서 대규모 연구는 UKPDS, ADVANCE, ACCORD 세 가지인 것 같습니다. 세 연구 모두 대혈관합병증을 막는 것에서는 뚜렷한 효과가 없었습니다. ADVANCE 연구는 일차평가지표(primary endpoint)를 2개 합친 것을 했기 때문에 나왔고, ACCORD에서는 더 나쁘게 나왔습니다.
 
결론은 우리가 관심있는 미세혈관합병증에는 효과가 있었습니다. 제 개인적으로는 인슐린 투여량이 증가하면 인슐린 자체가 여러 가지 좋지 않은 효과가 많기 때문에 인슐린을 투여하는 사람에서도 요즘은 sulphonylurea를 같이 사용하고 있습니다. 인슐린 용량이 너무 올라가면 인슐린에 의한 죽상경화 등이 발생할 수 있습니다. 지금 봐서 HbA1c 7%는 조금 더 낮출 수 있겠고, 6%는 조금 불안하므로 6.5%가 괜찮을 것 같습니다. 
 
ADVANCE 연구는 많은 환자를 대상으로 했고 우리 실정에 잘 맞습니다. UKPDS는 당뇨병이 처음 발생한 환자이므로 우리에게 오지 않는 환자를 대상으로 한 것이고 ADVANCE 연구는 우리 신장내과의가 관심을 갖는 환자 그룹에서 나온 데이터 같습니다. 아마 만 명 정도를 대상으로 했기 때문에 sub-analysis가 나올 것으로 생각됩니다. 신장내과 분야에서는 경구용 혈당강하제를 가지고 한 연구가 별로 없기 때문에 sub-analysis를 기대해 보는 것도 좋을 것 같습니다. 
 
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