▲ 최근 당뇨병 환자의 급속한 증가와 함께 당뇨 치료 경향 또한 과거 경구 투여에서 최근에는 인슐린을 조기에 투여하는 처방이 관련 의료진 사이에서 주목받고 있다. 이에 본지는 ‘인슐린 치료의 패러다임의 변화’를 주제로 국내 인슐린 대가들의 원고를 총 4회에 걸쳐 연재한다.연재 내용은 ‘인슐린 치료의 패러다임 변화(우정택, 경희의대)’를 시작으로 ‘기저인슐린 치료(김재현, 성균관의대)’, ‘속효성 인슐린 및 인슐린 복합제(장학철, 서울의대)’, ‘다양한 인슐린 치료법(송영득, 일산병원)’ 등이다.    1. 인슐린치료 파라다임 변화..................................우정택 교수(경희의대) 2. 기저인슐린 치료...............................................김재현 교수(성균관의대) 3. 속효성 인슐린 및 인슐린 복합제.........................장학철 교수(서울의대) 4. 다양한 인슐린 치료법 ......................................... 송영득 과장(일산병원)

속효성 인슐린 및 인슐린 복합제

 

▲ 장학철 교수

1. 제2형 당뇨병에서 인슐린 분비 장애 

제2형 당뇨병의 주요 병인은 인슐린 저항성과 인슐린 분비 장애로 알려져 있다. 인슐린 저항성은 내당능 장애 이전부터 수년 전부터 증가되지만, 보상 작용으로 인슐린 분비가 증가하여 정상 혈당을 유지한다. 내당능 장애로 진행하면서 인슐린 분비 장애가 발견된다.
 
당뇨병의 전단계인 내당능 장애 사람들의 인슐린 분비능을 평가하면, 약 30% 정도의 감소되어 있고, 또 당뇨병으로 진행된 사람에서의 인슐린 분비능은 약 50% 이상 감소되어 있다. 또 다른 연구에서는 내당능 장애 발생 이전, 수년 전부터 심각한 인슐린 분비 장애가 발견된다고 한다. 제2형 당뇨병 환자에서 초기 인슐린 분비장애는 간에서 인슐린에 의한 포도당 배출 작용의 억제가 이루어지지 않아서, 식후 혈당이 높아진다. 
 
처음 제2형 당뇨병으로 진단된 환자를 대상으로 한 UKPDS연구에서는 당뇨병 진단 후 6년이 경과하였을 때, 약 50%의 환자는 혈당 조절을 위하여 인슐린 치료가 필요하였다. 이는 당뇨병 환자에서 인슐린 분비능 감소는 지속적으로 감소함을 시사하며, 결과적으로 당뇨병 유병기간이 오래되면 많은 제2형 당뇨병 환자는 인슐린 치료를 받아야 한다.
  
2. 인슐린 유사체의 종류

현재 널리 사용되고 있는 사람 인슐린은 dna 재조합 기법을 이용하여 합성한 인슐린이다. 기존의 돼지 인슐린에 비하여 사람 인슐린은 피하에서 흡수가 빠르고 작용시간이 다소 짧은 경향을 보이고 항체 생성이 적다. regular insulin (ri)는 속효성 인슐린으로 피하주사 후 30분이 지나 효과가 나타나기 시작해서, 2-4시간에 피크에 도달하며 5-8시간 효과를 나타낸다. 중간형 인슐린인 nph는 ri에 중성 프로타민을 혼합하여, 작용시간을 약 16-18시간 연장한 인슐린으로 피하주사 후 1-3시간에 효과가 발현되고, 6-12 시간에 정점을 이룬다.

인슐린과 비슷한 igf-1의 구조에서 힌트를 얻어서 릴리사에서 개발한 lispro 인슐린은 IFG-1과는 달리 인슐린 수용체와 친화력이 인슐린과 동일하다. lispro 인슐린은 ri에 비하여 최대 혈중농도가 높고, 최대 농도에 도달하는 시간은 빨랐다. 혈당 강하효과나 혈중 제거율은 ri와 유사하지만, 작용시간은 약 3시간으로 ri의 5시간보다 짧았다. 피하주사 시에 lispro 인슐린의 최대효과 발현시간은 투여량에 따라 변화하지 않았지만, ri는 투여량이 증가함에 따라 발현시간이 길어지는 경향을 보였다. 
 
aspart 인슐린은 노보사가 개발한 초속효성 인슐린으로 lispro 인슐린과 거의 비슷한 약동학적 특성을 가지고 있다. 또 최근 아벤티스사에서 glulisine 인슐린을 개발하였고, lispro, aspart 인슐린과 비슷한 약동학적 특성과 직용시간을 가지고 있다.

초속효성 인슐린의 개발과 함께 인슐린의 작용시간을 연장한 인슐린 유사체도 개발되었다. glargine은 처음 개발된 지속형 인슐린 유사체로, 인슐린의 21번째 아미노산을 glycine으로 치환하고, 베타사슬 끝에 arginine을 2개 붙어 있는 구조로, 피하주사 시 장시간에 걸쳐서 서서히 일정속도로 흡수되어, 인슐린 농도의 피크가 없는 것이 특징이다. 최근에 노보사에서 개발한 determir는 glargine과는 달리 중성 ph를 가지고 있고, 피하주사 후에 흡수되어 혈장 알부민과 결합되는 특성을 가지고 있다.

그 밖에도 속효성 인슐린과 중간형 인슐린을 일정 비율로 혼합한 혼합형 인슐린이 있고, 최근에는 초속효성 인슐린과 중간형 인슐린 (초속효성 인슐린에 중성 프로타민을 혼합)을 일정 비율로 혼합한 인슐린도 개발되었다.    

3. 초속효성 인슐린
  
과거 인슐린 치료의 문제점의 하나는 속효성 인슐린인 ri의 피하주사 시에 정상 인슐린 분비 반응을 따르지 못한다는 것이었다. ri는 피하주사 시에 대부분 hexamer 형태를 유지한다. 모세혈관 내로 흡수되기 위해서는 dimer나 monomer의 형태로 용해되어야 하는데, ri의 용해 속도가 인슐린 작용 시간을 결정하게 된다. 따라서 식사 전 30분전에 주사를 맞아야 하고, 최대 작용시간이 혈당이 떨어지는 시간에 나타날 수 있어, 식후 저혈당이 발생할 수 있다. 인슐린 유사체인 초속효성 인슐린은 dimer 또는 monomer로 존재하여 인슐린 흡수 속도가 빨라 인슐린 작용시간이 빠르고, 3-4시간의 작용시간을 나타낸다.
　　
1) lispro 인슐린
  
제일 먼저 개발된 lispro 인슐린은 igf-1을 근간으로 개발되었는데, 사람 인슐린의 b29 lysine과 b28 proline을 역위시킴으로서 서로 결합하려는 성질이 없어져, monomer나 dimer 형태로 존재한다 (그림 1).

따라서 15분 이내로 인슐린 작용이 나타나고, 최대 작용이 30-90분에 나타난다 (그림 2). lispro 인슐린은 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 많은 임상연구가 진행되었고, 정상 식후 인슐린 분비와 비슷한 작용곡선을 보이는 것으로 보고되어 효과적인 초속효성 인슐린으로 평가되고 있다.

2) aspart 인슐린
  
두 번째로 개발된 초속효성 인슐린 유사체는 aspart 인슐린이다. 인슐린 b28 아미노산이 proline에서 aspartic acid로 치환되었다. 인슐린 수용체에 대한 친화력은 동일하지만, 서로 결합력은 떨어져, lispro 인슐린과 유사한 작용곡선을 나타내며, 혈당 강하 효과도 비슷하다. 
 
3) glulisine 인슐린
 
glulisine 인슐린은 인슐린의 b3 아미노산을 asparagine에서 lysine으로, 또 b29 아미노산을 lysine에서 glutamic acid로 치환한 구조를 가지고 있다. glulisine 인슐린의 약동학적 특성은 lispro 인슐린, aspart 인슐린과 거의 유사하다.

4. 혼합형 인슐린

현재 국내에는 ri와 nph 인슐린을 혼합한 혼합형 인슐린을 비롯하여 최근에는 초속효성 인슐린이 포함된 혼합형 인슐린이 사용 가능하다. lispro 인슐린으로 만든 humalog mix25와 aspart 인슐린으로 만든 novomix30이 국내에서 사용되고 있다. 기존의 nph/ri 70/30 혼합 인슐린과 초속효성 인슐린으로 만든 혼합 인슐린을 비교한 임상연구에서 보면, 식후 혈당을 유의하게 감소시켰지만 당화혈색소 농도에는 유의한 결과를 나타내지 못하였다. 하지만 펜형 인슐린제제로 되어 있어 사용이 편하다는 장점을 가지고 있고, 일부 연구에서는 노인에서 야간 저혈당의 발생이 감소한다는 보고도 있다.