자궁경부암 예방백신의 임상연구 현황

▲박종섭 교수<가톨릭의대>

1. 서론

2007년 7월 발표된 우리나라 주요 암 발생 및 생존 통계에 따르면 한국인의 암 발생은 꾸준히 증가하는 추세이며, 우리나라 국민이 평균 수명까지 생존할 경우 암에 걸릴 확률은 남성이 27.7%, 여성이 22.2%라고 한다. 한국 여성에서 자궁경부암은 위암, 유방암, 대장암 다음으로 발생 빈도 4위를 기록하고 있으나, 이는 침윤성 자궁경부암에 대한 통계로 흔히 0기 자궁경부암이라고 불리는 상피내암까지 포함시킬 경우 아직까지는 한국 여성에서 발생 빈도 2위를 차지하고 있다. 더욱이 자궁경부암은 철저한 정기 검진을 통해 조기 발견 및 완치가 가능한 대표적인 암이지만, 아직까지 많은 여성들이 산부인과 검진이 부끄럽다는 이유로 검진을 미루다 자궁 건강과 목숨까지 위태롭게 하는 경우가 많다.

자궁경부암의 발생을 감소시키기 위해서는 효과적인 정기 검진 시스템을 도입하여 자궁경부암의 조기 진단 비율을 향상시키는 방법과 자궁경부암을 유발하는 인유두종바이러스(human papillomavirus, hpv) 감염을 관리하는 방법을 고려할 수 있다. hpv는 생식기 감염을 일으키는 dna 바이러스로 자궁경부암 발생과 관련 있는 고위험군 hpv와 자궁경부암 발생과 관련 없지만 자궁경부 및 외음부에 발생하는 생식기 사마귀의 일종인 콘딜로마(condyloma)를 일으키는 저위험군 hpv의 두 종류로 분류할 수 있다. 고위험군 hpv에는 hpv 16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59 등이 대표적으로 이중 hpv 16 및 hpv 18은 전세계적으로 약 70%의 자궁경부암에서 검출되고 있다. hpv 감염 이후 자연적으로는 이에 대한 면역이 형성되지 않으므로 고위험군 hpv에 의한 지속적 감염 (persistent infection)은 자궁경부암 발생의 중요한 위험 인자가 된다.

hpv 예방 백신을 개발하기 위해 hpv 감염에 대한 지속적인 면역성을 유지하면서 hpv의 병원성은 제거하는 것이 중요하다. 약 20년 가까이 이상적인 hpv 예방 백신을 개발하기 위한 대규모의 연구가 진행되어 현재에는 hpv의 외막을 형성하는 hpv l1 단백질을 주된 항원으로 하는 예방 백신이 전세계적으로 임상시험을 성공적으로 완료하고 시판을 승인 받은 상태이다.

곤충 세포나 효모(yeast) 등을 이용한 세포 배양으로 hpv l1 단백질과 동일한 외형과 입체 구조를 가지는 l1 바이러스양 입자 (virus like particle, vlp)를 대량 생산하는 것이 가능하게 되어 hpv 예방 백신을 상품화 할 수 있었다. l1 vlp를 투여할 경우 l1 단백질에 대한 중화 항체 (neutralizing antibody)를 형성하고, 전신적으로 강력하면서 지속적인 세포 독성 t 세포 (cytotoxic t lymphocyte, ctl) 면역 반응을 유발하여 hpv 감염과 관련 질환을 예방하는 것이 hpv 예방 백신의 작용 원리이다. 자연 상태의 바이러스 외막과 유사한 모습인 l1 vlp를 투여하는 hpv 예방 백신이 동물 실험과 순차적인 임상 연구들을 통하여 부작용이 거의 없으면서, 면역 효과도 우수하다는 것이 입증되어 예방적 백신 (prophylactic vaccine)으로 매우 가치가 있을 것이라는 희망적인 연구 결과들이 발표되었고, 이를 토대로 하여 15~25세의 젊은 여성을 대상으로 hpv 감염 및 관련 질환에 대한 예방 효과를 알아보기 위한 대규모 임상 시험이 여러 나라에서 진행되고 있다.

2. hpv 예방 백신에 대한 최신 임상 연구 결과 요약

　hpv l1 vlp의 용량과 안정성에 대한 임상 연구 결과 vlp 투여 이후 혈청 igg 항체 반응이 높게 나타났으며, 이 항체 반응은 많은 양의 바이러스 감염에도 예방적이었고, 오랜 기간 지속되었다. 성공적인 면역 반응은 l1 protein에 대한 항체 반응에 전적으로 의존하였으며 지속적인 항체 역가를 유지 시키기 위해 adjuvant를 첨가하였다. 2007년 현재까지 미주, 유럽, 호주 및 몇몇 아시아 국가에서 15~26세 여성을 대상으로 1가 (monovalent, hpv-16), 2가 (bivalent, hpv-16/18), 4가 (quadrivalent, hpv-6/11/16/18) 백신에 대한 대규모 임상 연구가 완료되었거나 진행 중이며, 글락소스미스클라인 사 (GSK)의 2가 예방 백신과 머크 사 (MSD)의 4가 예방 백신의 경우 상품화 되어 전세계적으로 사용 승인을 받았거나 앞두고 있는 상황이다. 각각의 예방 백신은 6개월간 3차례 20~40 μg의 hpv vlp와 adjuvant를 근육 주사하도록 되어 있으며, 백신 투여군의 99% 이상이 혈청 항체 양성 반응을 보였고 적어도 5년 동안은 자연 감염에서 관찰되었던 것보다 50배 이상 높은 항체 역가를 유지한다는 사실이 입증되었다.

2006년 harper 등에 의해 발표된 약 5년간의 임상 연구에 의하면 2가 hpv 예방 백신은 hpv-16/18에 대한 감염을 96% 예방하며, hpv-16/18과 관련된 cin 병변에 대해 100%의 예방 효과를 보인다는 것이 밝혀졌다. 2가 백신은 hpv-16/18에 의한 감염뿐만 아니라 hpv-45/31에 대해서도 상당한 정도의 교차 예방 (cross-protection)을 제공하였다. 특히 2가 백신의 adjuvant로 사용되는 as04 system은 백신에 의한 강력한 면역 반응을 지속적으로 유지시켜주는 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. villa 등도 2006년 4가 hpv 예방 백신에 대한 5년간의 임상 연구 결과를 발표 하였는데, 4가 백신에 의한 hpv 지속 감염 (persistent infection)에 대한 예방 효과는 96%, hpv-16/18 감염과 관련된 자궁경부 병변 및 hpv-6/11 감염과 관련된 외음부 콘딜로마 (condyloma) 발생을 100% 예방해 주는 것으로 밝혀졌다.

2007년 2가 및 4가 hpv 예방 백신 효과에 대한 보다 대규모의 임상 시험 결과가 발표되었다. paanoven 등은 15~25세 여성 18,644명을 대상으로 한 2가 백신의 임상 시험 결과 hpv 2가 백신에 의해 90.4%의 cin 2 이상 중증 자궁경부 병변을 예방하였고 예방 접종 1년 후 hpv-16/18 지속적 감염에 대한 75.9%, hpv 45, 33, 52에 의한 지속적 감염에 대해 각각 62.3%, 45.1%, 46.5%의 예방 효과를 보인다는 사실을 발표하였다. 15~26세 여성 12,167명을 대상으로 한 4가 백신의 임상 시험 결과는 future ii 연구 그룹에서 발표 하였는데 접종 전 hpv 감염 여부와 관련 없이 백신 접종 일정에 잘 따른 경우 cin 2 이상의 병변에 대해 98%의 예방 효과를 보였고 백신 접종 일정을 잘 따르지 않은 군까지 포함할 경우 44%의 cin 2이상 병변을 예방하는 효과를 보였다. 4가 백신에 대한 외음부 병변 예방 효과는 백신 접종 일정에 잘 따를 경우 거의 100%였다.

백신 투여의 안전성(safety)과 관련하여 2가 및 4가 hpv l1 vlp 백신은 모두 안전하게 투여할 수 있으며, 중대한 부작용은 없었던 것으로 보고되었다. 가장 흔한 부작용은 투여 부위 통증, 발적 등이었으며, 부작용 발생으로 인해 투여를 중단했다는 보고는 없었다. 최근 발표된 hpv 예방 백신의 대표적인 임상 시험 결과에 대해서는 표 1에 요약하였다.

표 1. hpv 예방 백신에 대한 최신 임상 연구 요약

	2가 백신 (bivalent vaccine)	4가 백신 (quadrivalent vaccine)
발표 문헌	paanoven et al., Lancet 2007; 369: 2161-70	future ii study group n engl j med 2007; 356: 1915-27
백신 생산 회사	글락소스미스클라인 사 (GSK)	머크 사 (MSD)
백신 구성 (vlp) adjuvant	hpv-16/18 l1 vlps alumnium hydroxide+ as04	hpv-6/11/16/18 l1 vlps alumnium hydroxide
접종 일정	0, 1, 6 개월마다 근육 주사	0, 2, 6 개월마다 근육 주사
연구 결과 대상자 수 대상 연령 연구 기간 예방 효과 지속 감염  자궁경부 병변 (cin)	18,644명 (대조군 9,325, 시험군 9,319) 15-25세  평균 14.8개월   hpv-16/18: 75.9% (12개월 이후) 90.4% (cin 2 이상)	12,167명 (대조군 5,260, 시험군 5,305) 15-26세  평균 3년   hpv-16: 97%, hpv-18: 100% 98% (cin 2 이상, per-protocol)

3. 결론

 hpv 예방 백신에 의한 자궁경부암 감소 효과는 전 국가적인 접종 사업이 성공적일 경우 약 70% 정도로 예상된다. 이는 hpv 예방 백신의 보급 이후에도 자궁경부의 전암 병변을 조기 진단하기 위해 효과적인 자궁경부암 정기 검진 시스템이 지속적으로 시행되어야 함을 의미하며, hpv-16/18 이외의 고위험군 hpv 감염과 관련 병변이 지니는 상대적인 중요성이 증가하므로 정기적인 hpv 검사에 의해 고위험군 hpv의 지속적인 감염을 효과적으로 발견할 수 있어야 하겠다.

 현재까지 hpv 예방 백신에 대한 임상 연구가 대부분 15~25세의 젊은 여성을 대상으로 하며, 그 연구 기간이 5년 이내이므로 25세 이상 가임기 여성에서의 예방 백신의 효과, 예방 접종 5년 이후의 추가 접종의 필요성에 대한 임상 시험이 필요하다. 이러한 연구 결과를 토대로 여성 건강을 증진시킬 수 있는 새로운 임상 지침을 마련할 수 있기를 기대한다.