2025년 3월 29일~30일 양일간 대웅제약 주최로 ‘Daewoong STOBOCLO launching symposium’가 개최됐다. 이번 심포지엄에서 발표된 울산의대 김성수 교수, 아주의대 정주양 교수, 을지의대 허진욱 교수의 강연 내용을 요약 정리해 게재한다.
1. Denosumab을 이용한 골다공증 치료의 새로운 시대 - 김성수 교수
골다공증은 주로 손목과 척추, 대퇴부에 많이 발생하며 여성 환자가 많지만 남성 환자도 많은 편이다. 류마티스 전문의에게 골다공증은 한 마디로 설상가상이라 말할 수 있다. 류마티스 질환 자체도 뼈를 약하게 만들고 치료를 위해 복용하는 steroid는 뼈를 더욱 악화시키는데, 이런 상황에서 골다공증까지 생기면 말 그대로 설상가상인 셈이다. 골다공증(osteoporosis)는 조골세포(osteoblast)와 파골세포(osteoclast)의 불균형에 의해 발생하며 발생 원인에 따라 일차성 골다공증과 이차성 골다공증으로 나눌 수 있다.
파골세포에 의해 뼈가 흡수되었다가 조골세포에 의해 다시 재생되는 일련의 과정의 ‘bone remodeling’이라 한다. 이 과정에서 파골세포가 조골세포보다 증가하면 파괴되는 뼈가 새로 생성되는 뼈보다 많으므로 뼈가 점차 약해진다. 골다공증의 치료는 약물 요법과 비약물 요법이 있다. 약물 요법은 bisphosphonates, SERM, denosumab, anabolic agent가 있다. Bisphosphonate와 SERM, denosumab은 파골 세포에 작용하며, teriparatide와 같은 anabolic agent는 조골 세포에 직접 작용하는 약물이다. Bisphosphonate는 파골 세포를 저해하여 골 흡수를 감소시키며 denosumab은 RANK ligand inhibitor로서 파골 세포의 활성을 저하시킨다.
우리나라는 2025년 65세 인구 비율이 20%를 넘는 초고령 사회에 진입하게 된다. 따라서 앞으로 골다공증 치료제 시장은 커질 수 밖에 없다. 골다공증 발생률은 50세 이상부터 점차 증가하며 골절 발생률은 여자가 남자보다 많지만 치명률은 반대로 남자가 더 높다. 2023 대한골대사학회 FACT SHEET에 따르면, 고관절 골절 후 1년 내 치명률은 약 17%, 척추 골절 후 1년 내 치명률은 약 6%였다.
주요 골다공증 치료 및 예방 가이드라인
골다공증은 어떻게 예방해야 할까?
2020 AACE/ACE(American Association of Clinical Endocrinologist/American College of Endocrinology) 가이드라인을 살펴보자. 이 가이드라인은 고위험군(high risk)과 초고위험군(very high risk)로 나누어 제시되어 있다. 초고위험군은 abaloparatide, denosumab, romosozumab, teriparatide, zoledronate이 권고되며 고위험군은 alendronate, denosumab, risedronate, zoledronate를 고려할 수 있다. 초고위험군은 T score -3.0 미만, 다발성 골절, 최근 12개월 이내에 골절을 경험한 환자, steroid 등 뼈를 약화시키는 약을 복용 중인 경우, 골다공증 치료제를 복용 중임에도 골절이 발생한 경우가 해당된다. 고위험군은 T score -2.5 미만 또는 골절 경험이 있었던 환자를 뜻한다. Denosumab 치료는 10년까지 지속적으로 하는 것이 좋고 불가피하게 치료를 중단해야 하는 경우에는 alendronate나 zoledronate 등 다른 대체 치료법을 고려해야 한다.
2023 ACP(American College of Physicians) 가이드라인은 골절의 유형을 hip, clinical vertebral, any clinical, radiographic vertebral 4가지로 나누고, 각각에 대해 효과적인 골다공증 치료제를 제시하였다. 4가지 골절 모두에 효과적인 약물은 denosumab, zoledronate, teriparatide 등이며 alendronate는 척추 골절 예방 효과가 입증되어 있지 않다.
2020 Endocrine Society Guideline은 초고위험군 환자에서 경구 bisphosphonate는 5년, IV bisphosphoate는 3년 간 투여하도록 권고하였고 denosumab은 5~10년 동안 투여하도록 하였다. Teriparatide와 abaloparatide는 2년간 투여하는 것이 적적하다.
골다공증 치료제로서 denosumab
Denosumab은 RANKL inhibitor로서 파골 세포를 저해한다. Bisphosphonate는 살아 있는 파골 세포의 활동을 억제하지만 denosumab은 파골 세포 전구 물질의 분화를 억제하여 파골 세포가 생성되지 않도록 저해한다. Bisphosphoate는 뼈에 침착 되어 파골 세포를 억제하고 apoptosis를 유도한다. 또한 bisphosphoate는 뼈에 남아 있기 때문에 residual effect가 존재하므로 골다공증 치료 효과는 우수하지만 ONJ(osteonecrosis of the jaw)를 일으킬 우려도 있다.
Bisphosphoate 투여 3~5년 후에는 더 이상의 골밀도 증가 효과가 나타나지 않는 plateau 현상이 나타난다. 따라서 추가적인 골다공증 치료 효과는 없고 OMJ 발생 위험만 증가할 수 있으므로 3~5년 이상 투여할 필요가 없다. 그에 비해 denosumab은 RANKL과 결합하여 RANK와 결합할 수 없도록 만들기 때문에 파골 세포 전구체가 파골 세포로 활성화되지 않도록 억제한다. 필요로 하는 치료 타깃에만 작용하므로 원하는 효과는 증대시키고 부작용은 줄일 수 있다는 장점이 있다. 10년 간의 골다공증 치료 효과를 분석한 meta-analysis 결과, denosumab은 bisphosphonate와 달리 골 밀도를 10년 동안 꾸준히 향상시키는 효과가 확인되었다. 그에 비해 alendronate와 zoledronate는 약 3년이 지난 후에는 골 밀도가 증가하지 않고 오히려 감소하는 경향을 보이고 있다(Adv Ther, 2022). (그림 1)
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▲ 그림 1. denosumab의 장기적인 골 밀도 향상 효과
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Denosumab의 주요 임상 연구를 소개하겠다. 2015년 Osteoporos Int에 발표된 연구는 3년 간의 pivotal study와 이후 7년간의 extension study까지 총 10년 동안 denosumab의 골 밀도 증가 효과를 평가하였다. denosumab은 3년 간의 pivotal study에서 요추(lumbar spine), 고관절(total hip), 대퇴 경부(femoral neck) 모두 골 밀도를 유의하게 증가시켰고 10년까지의 연장 연구에서도 골 밀도를 꾸준히 향상시켰다. 일본에서 발표된 RWE(real world evidence) 역시 denosumab을 84개월 간 투여할 때 꾸준한 골 밀도 향상 효과를 보여주었다(Mod Rheumatol, 2023).
아울러, 골다공증을 동반한 폐경 후 여성의 유의한 골절 예방 효과도 입증되었다(NEJM, 2009). 따라서 denosumab은 장기적으로 투여하는 것이 골 밀도를 높이고 골절을 예방하는 데 도움이 된다고 할 수 있겠다. Denosumab과 alendronate, risedronate, ibandronate, zoledronate의 골 밀도 증가 효과를 비교한 연구를 보면, denosumab의 골 밀도 증가 효과가 유의하게 우수하였으며, 고관절 골 밀도 증가 효과 역시 가장 우수하였다(JBMR, 2010, Bone, 2014, Obstet Gynecol, 2013, JCEM, 2016).
지난해 5월부터 T score -2.5에서 -2.0 사이에 해당하는 환자에게도 보험 급여가 최대 2년간 인정되도록 급여 기준이 확대되었다. 이와 같이 급여 기준이 확대된 데에는 여러 가지 근거 연구가 있었다. 2019년 J of Bone and Mineral Research에 발표된 denosumab 논문을 살펴보자. 이 연구는 denosumab을 10년간 투여하면서 T score와 비척추 골절 위험(non-vertebral fracture risk)를 평가하였다. 이 연구에서 T-score -2.5에서 -2.1까지는 비척추 골절 위험이 유의하게 감소하지만 T-score -2.0에서 -1.5까지는 유의한 골절 감소 효과가 확인되지 않았다. 따라서 T-score -2.5까지 치료하고 중단해서는 안 되며 골절을 줄이기 위해서는 -2.0까지 치료해야 함을 보여주고 있다.
Denosumab의 이상반응
Bisphosphonate의 MRONJ(medication-related osteonecrosis of jaw) 위험은 투여 기간이 증가할수록 그에 비례하여 증가한다. Denosumab은 bisphosphonate만큼 ONJ를 증가시키지는 않지만 치과 치료 시에는 주의가 필요하다. AAOMS position statement는 denosumab 마지막 투여 3~4개월 후 발치 등 치과 시술을 받도록 권고하였다. 이후 2개월 정도의 회복 기간을 두고 denosumab을 다시 투여하는 것이 적절하다. 우리나라 KSBMR/KAOMS position statement는 denosumab 마지막 투여 5개월 후 치과 시술을 하고 2개월 간의 회복 기간을 거친 다음 denosumab을 다시 투여하도록 권고하였다. Denosumab의 장기적인 이상반응을 평가한 FREEDOM 연구에서 ONJ 발생률은 10년 간 시간이 지날수록 증가하지 않았으므로 bisphosphonate와 같은 누적 효과가 있는 것은 아니었다(Lancet Diabetes Endocrinol, 2017). Denosumab은 안전성 면에서 크게 우려할만한 약물은 아니며 다른 약물과의 병용 요법도 충분히 고려할 수 있겠다. 참고로 골다공증을 치료 중인 환자에게는 칼슘과 vit D 보충제를 꼭 병행해야 함을 잊지 말아야 한다.
Denosumab은 만성 신 질환 환자에서도 별도의 용량 조절이 필요 없으며 암 치료 중인 환자에게도 골 손실을 예방하는 데 도움이 된다. Bisphosphonate를 투여하기 어려운 75세 이상의 고령 환자에게도 투여하기 용이하며 골 밀도가 매우 낮은 심한 골다공증 치료에도 효과적이라는 장점을 가지고 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이 denosumab은 골다공증 치료 효과가 우수하며, 10년 동안 꾸준히 골 밀도를 향상시키는 효과가 입증되어 있다. 안전성이 우수하고 연간 2회만 주사하면 되므로 환자 편의성 면에서도 유리하다고 볼 수 있다.
Denosumab Bio similar
Denosumab 바이오시밀러(CT-P41)에 대한 논문을 간단히 소개하겠다(Osteoporosis International, 2024). CT-P41은 denosumab reference product(Prolia®)의 바이오시밀러로서, 셀트리온에서 개발되었다. 지난 해 WCO-IOF-ESCEO에서 CT-P41에 대한 연구 초록이 발표되었다(Abstract #153). 이 연구는 period l, period ll로 나누어 진행되었고, period l은 52주 동안 denosumab reference 또는 CT-P41을 투여하였다. 이어서 26주 간의 period ll에서는 CT-P41를 투여했던 환자들은 이를 유지하고, reference denosumab을 투여했던 환자들은 reference denosumab을 유지하거나 CT-P41으로 교체하는 군으로 1:1 무작위 배정되었다. 78주 후 양 군의 치료 효과를 비교하기 위해 골 밀도, 골 표지자(bone turnover marker), 골절 발생률, 삶의 질을 분석하였다. Primary endpoint인 denosumab reference와 CT-P41의 52주 후 골 밀도 증가 효과는 유의한 차이를 보이지 않았다. (그림 2)
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▲ 그림 2. denosumab reference와 CT-P41의 동등한 골 밀도 증가 효과
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골 표지자는 s-CTX와 P1NP를 평가하였는데, 이들 역시 유의한 차이를 보이지 않았다. 골절 위험도 동등한 수준으로 평가되었으며 환자들이 느끼는 삶의 질 향상 효과도 동등하였다. 아울러 두 약물의 면역원성(immunogenicity)도 큰 차이가 없었으며 이상반응도 마찬가지였다. 따라서 CT-P41은 denosumab reference와 동등한 효과를 나타내며 골 표지자 및 안전성도 동등하였으므로 환자들의 약제비 부담을 줄이고 편리하게 교체할 수 있을 것으로 보인다.
결론 및 요약
골다공증은 진행성 만성 질환으로서 반드시 치료해야 한다. 가이드라인은 고위험군과 초고위험군으로 나누고, 각 환자군에 적절한 치료를 제시하고 있다. Denosumab은 10년 이상 골 밀도 향상 효과와 골절 감소 효과가 입증되어 있으며 denosumab 투여를 중단해야 하는 경우에는 bisphosphonate 등 다른 약물로 대체하여 치료를 지속해야 한다. CT-P41은 denosumab reference의 바이오시밀러로서 동등한 안전성과 유효성이 입증되어 있으므로 치료비 부담을 줄이는 등 치료 접근성을 향상시켜 골다공증 치료에 많은 도움을 줄 것으로 기대한다. ●
