지난 7월 6~7일 양일간 그랜드인터컨티넨탈 서울 파르나스서 Xelenka® Launching Symposium이 개최됐다. 젤렌카는 지난 2023년 12월 식품의약품안전처로부터 품목 허가를 획득한 국내 세 번째 휴미라 바이오시밀러다. 이날 심포지엄에서 빌표된 순천향의대 김현숙 교수와 한양의대 최찬범 교수의 강연내용을 요약 정리해 게재한다.

 

 

▲ 좌장 이상헌 교수(건국의대)

 

1. New era of the adalimumab biosimilar in Korea - 김현숙 교수

 

▲ 김현숙 교수(순천향의대)

 

TNF inhibitor제제 바이오시밀러의 특성 및 시장 현황

류마티스 관절염을 비롯한 염증성 질환에서 조기 진단은 매우 중요하며, 적극적인 치료를 통한 환자의 삶의 질을 개선하는 것이 류마티스내과 의사들의 역할인데, 생물학적제제, 특히 TNF inhibitor의 도입이 염증성 질환 치료에 획기적인 발전을 이끌어 왔다. 

 

TNF-α 중 infliximab과 etanercept은 1998년도 FDA에서 승인되고 국내에는 대략 2003년도부터 들어오기 시작해서 현재 매우 많은 생물학적제제들이 실제 환자들에게 사용되고 있으며, non-TNF inhibitor인 JAK inhibitor는 논외로 하더라도 생물학적제제인 TNF inhibitor의 2018년도 사용량이 2009년 대비 11년 동안 거의 7배 이상 증가하였다. 앞서 Tanaka 교수의 의견대로 좋은 약제를 쓰게 되면 경제적 부담이 높아지게 되는데, 실제적으로는 Treat-to-Target (T2T)을 맞춘 치료를 하기 위해 경제적이고 비용 효과적인 치료 옵션을 모두 고려하지 않을 수 없다. 약제의 적응증이나 보험 급여를 받을 때 항상 경쟁성 평가를 받게 되는데, 임상 현장에서 환자에게 처방할 때 있어서도 이러한 부분을 무시할 수 없으며, 하나의 큰 고려 사항이 되고 있다. 

 

바이오시밀러는 생물학적 유사성 입증을 한 약제이기 때문에 오리지널 약제와 동일한 공정을 거쳐 제조된다. 바이오시밀러 약제는 일반적인 제네릭 의약품과 다르게 약의 효능뿐만 아니라 안전성 측면에 대해 경우에 따라서는 임상 4상이나 registry까지도 확대 실시하기도 하기 때문에 일반적인 제네릭의약품과는 다르다. 그래서 품질뿐만 아니라 안전성, 유효성에 차이가 없도록 바이오시밀러 약제를 개발하고 있으며, 이렇게 할 수 있는 회사가 국내에는 그렇게 많지 않다. 이런 바이오시밀러와 오리지날 의약품의 품질, 안전성, 유효성에 대해서는 국가마다 검증과 유지를 철저히 하는데 MFDS에서도 미국 FDA나 유럽 EMA에 준하게 품질, 안전성, 효능을 모두 검증하고 있다. 

 

오리지널 의약품에 대한 바이오시밀러 약제를 개발하게 되면 임상 근거를 입증해야 되는데, 보통 비교 임상을 통해 한 가지 적응증에 대해 입증을 하게 되면, 적응증 외삽 (extrapolation)이라고 해서 오리지널 의약품이 가지고 있는 모든 적응증에 대해서 동일한 효능과 적응증을 입증한 것으로 용인된다. 예를 들어, 젤렌카^® 같은 바이오시밀러 의약품의 임상 결과가 류마티스 관절염(RA)에만 있다 하더라도 adalimumab 오리지날제제인 휴미라^®가 가지고 있는 모든 적응증을 다 같이 획득을 하게 되는 것이다. 

 

TNF inhibitor의 바이오시밀러 의약품은 국내에서 승인을 많이 받았는데, 국내에서 승인된 28개의 바이오시밀러 의약품 중 TNF inhibitor 바이오시밀러 의약품은 8개가 있고, 특히 adalimumab 바이오시밀러는 3개가 있으며 젤렌카^®가 세 번째 바이오시밀러이다. 유플라이마^®와 아달로체^®가 먼저 승인되어 있었으며, 젤렌카^®는 2023년 12월에 적응증을 획득하고, 7월 1일 출시되었다. 

 

젤렌카^®(Xelenka^®)라는 이름의 유래를 살펴 보면, 젤렌카는 바로크시대의 유명한 음악가로 체코 출신이며 바흐와 함께 높은 평가를 받았었다. 또한, 슬로베니아의 많은 여성들이 Lenka라는 이름을 많이 쓰고 있는데, 머니볼이라는 영화의 오리지널사운드 트랙 중 하나를 부른 가수 이름도 Lenka라는 가수였고, 슬로베니아의 유명한 화가 중 한 명의 이름도 Lenka라고 한다. Zelenka의 ‘Z’를 ‘X’로 바꾼 이유는 ‘Xe’라는 용어는 ‘eXpress’와 ‘Engine’을 결합해서 ‘활동성(activity)을 가지고 있다’는 의미로 재탄생한 최근 신조어 법칙에 있는 용어이다. 그래서, 동유럽에서 가장 많이 쓰는 유명한 여성 이름을 차용해서 좀 더 활동적이고 새로운 도전 의지를 가지고 있는 이름을 만든 것이 아닌가 생각이 든다.

 

바이오시밀러 의약품은 시장의 건전한 경쟁 촉진뿐만 아니라 실제적으로 환자에게 합리적인 가격에 여러 옵션을 제공하기 때문에 환자에게 합리적인 치료 기회를 제공하고 치료의 결과를 향상시키는 데 기여를 하게 되는 부분이 있다. 미국의 경우 바이오시밀러 시장에 매우 부정적인 시각을 가지고 있었는데, 2023년 한 해 동안 바이오시밀러, 특히 adalimumab의 바이오시밀러 의약품이 동시에 10개 정도 출시되었다. 특히, ACR on AIR에서 보면, 예전과 다르게 EULAR나 유럽 시장에서처럼 바이오시밀러의 효과나 의미에 대해서 매우 긍정적인 시선으로 언급하고 있는 것이 눈에 띈다. 국내의 infliximab 같은 경우를 보면 이제 오리지널 의약품을 넘어서서 바이오시밀러가 거의 80% 정도까지 시장을 점유하고 있다. 

 

바이오시밀러 교체 투여 임상 및 규제기관의 권고

DANBIO registry cohort에서 보면, RA, 건선 관절염 (PsA), 축형 척추관절염 (axSpA)에서 약제의 교체 투여 후에도 90% 정도 높은 유지 효과를 보여주고 있다. 특히, 염증성 장질환 (IBD) 환자에서 보면, 치료 반응뿐만 아니라 fecal calprotectin level에서도 변화가 없어 교체를 해도 환자의 치료는 거의 이상이 없다는 것을 보여주었고, 2023년 메타 분석에서 나온 결과에서 1-2개의 데이터만 있는 게 아니라 5700명의 환자의 FDA 데이터를 다 분석해 봐도 중증 부작용이나 사망률, 치료 중단율에 대해서 오리지널 의약품군(비교체군)과 바이오시밀러 교체군 간 차이가 없다는 것을 보여주었다. 2023년 EULAR recommendation에서는 바이오시밀러 사용이 약제 비용의 절감 효과에서도 합리적이며, 유사한 효과나 안전성을 가진 두 약물이 있다면 더 저렴한 약제를 선택하는 것이 더 바람직하다고 하였으며, 비용 효과적 측면에서 바이오시밀러 사용을 많이 지지하였다.

 

바이오시밀러에서 다른 바이오시밀러 교체 투여

과거에는 TNF inhibitor 간 교체 투여, 예를 들어 adalimumab과 infliximab, adalimumab과 etanercept, 이런 interclass switching만 했었는데, 여러 다양한 바이오시밀러 약제가 나오게 되면서 interclass switching도 오리지널 의약품에서 교체할 수 있고, 오리지널 의약품에서 다른 TNF inhibitor의 바이오시밀러로 교체, 다른 2가지 TNF inhibitor 중에서도 바이오시밀러 간 교체도 가능하며, interclass cross-switching, reverse switching, multiple switching 등 많은 교체 투여 옵션이 있을 수 있다. 이런 switching에 대한 연구를 보면, 류마티스 질환보다는 IBD에서 adalimumab을 쓰는 경우 상당히 비용이 많이 들기 때문에 바이오시밀러로 교체 혹은 바이오시밀러 간 교체와 같은 연구가 IBD 환자에서 많이 있었다. 오리지널 의약품에서 다른 바이오시밀러 혹은 바이오시밀러에서 다른 바이오시밀러로 교체 투여했을 때도 (그림 1)과 같이 유사한 안전성과 유지율을 보여주었다. 

▲ 그림 1. IBD 질환에 있어 Adalimumab 바이오시밀러와 오리지널 의약품의 유효성과 안전성 비교

국내 보험위원회의 보험 규정을 보면, 류마티스 관절염, 척추관절염의 TNF inhibitor의 보험 급여는 오리지널 의약품뿐만 아니라 바이오시밀러 약제도 모두 동일한 적응증에 대해 언급하고 있으며, 약제의 시작과 유효성 평가는 각 질환의 적응증과 보험 인정 기준을 따른다. 바이오시밀러도 오리지널 의약품의 보험 인정 기준을 따르는데, 예를 들어 adalimumab의 바이오시밀러는 휴미라^®의 보험 인정 기준을 따른다. Interclass switching의 TNF inhibitor에서 다른 TNF inhibitor로 교체할 때, 예를 들어 심퍼니^®에서 휴미라^®로 교체할 때, 효과가 미비한 경우 변경이 가능하다. Interclass switching의 경우 오리지널 의약품에서 바이오시밀러로 교체할 때는 동일 약제이기 때문에 동일 효과 평가 내에서 가능하다. 하지만, 예를 들어 휴미라^®를 쓰다가 젤렌카^®로 교체하면서 효과가 부족하다는 사유로 교체는 안되며, 동일 효과와 동일 유효성이 평가 되어 있는 경우에 효과 미비나 부작용의 사유로 바이오시밀러 약제로 교체할 수 없다. 또한, 동일 약제의 바이오시밀러에서 다른 바이오시밀러약제로 교체하는 경우, 예를 들어 셀트리온이나 삼성에서 나오는 바이오시밀러에서 젤렌카^®로 교체할 때도 동일 효과 평가 내에서 가능하다. 하지만, 경제성 이유나 바이오시밀러를 쓰다가 환자 요청에 의해 오리지널 의약품으로 바꾸는 경우도 있고 반대 경우도 있는데 이런 경우는 적절한 사유 기재가 필요할 수 있다. 

 

젤렌카^® 제품 개요와 생물학적 유사성 및 임상 연구

젤렌카^®는 프리필드시린지와 오토인젝터 두 가지 제형이 모두 출시되었고, 2023년에 국내 식약처의 판매 허가를 받았다. 13개의 국내 적응증을 그대로 다 가지고 있으며, 특히 비방사선학적 축형 척추관절염 (non-radiologic axial spondyloarthritis, nr-axSpA) 같은 경우 적응증은 있지만, 아직 보험 적용은 되지 않는다. 그렇기 때문에 약가가 약 23% 정도 저렴해서 비급여로 쓸 때 도움이 많이 될 거 같다. 화농성 한선염도 보험 급여가 적용된다. 13개의 적응증 중 보험 급여가 되지 않는 것은 nr-axSpA 인데 젤렌카^®도 이 질환에 적응증을 가지고 있기 때문에 혹시 비급여로 쓰는 환자들에게는 훨씬 저렴한 약가로 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다. 

 

젤렌카^®는 오리지널 의약품과 약동학적 특성에 있어 생물학적 유사성이 입증되었으며, 보통 동등 한계성 범위가 80~125%인데 실제 결과는 98%, 96%로 높은 유사성이 입증되었고, 혈중 약물 농도도 유사하게 유지되는 것으로 되어 있다. 

 

젤렌카^®는 한국인 대상 임상 3상 연구가 진행되었는데, 일본과 우리나라 중에서 우리나라가 훨씬 더 많이 등록된 연구이다. 198명 등록 환자 중에서 155명의 국내 환자들이 등록되어 있고, 32개 병원에서 진행되었다. DAS28-ESR이나 질병 활성도 모두 젤렌카® 투여군과 adalimumab 유지군 모두에서 동일한 감소 경향을 보였다. 52주 동안 ACR20, ACR50, ACR70 반응률에 있어 오리지널 의약품과 젤렌카^® 투여군의 차이가 없었다. 안전성 프로파일 측면에서 젤렌카^®의 부작용이 더 적게 나타난 것으로 확인되었지만, 통계학적으로는 유의한 차이는 없었다. Anti-drug antibody나 neutralizing antibody에서도 별 차이가 없는 것으로 나타났다. 이러한 유사성에도 불구하고 젤렌카^®의 약가가 약 23% 정도 낮으며, LG에서 나온 유셉트^®도 약 30% 정도 더 낮다. 

 

젤렌카^® 제형은 환자가 잡는 위치에 홈이 있어서 잡고 직접 투여하기에 편리하게 설계되어 있다. 또한, 유플라이마^®와 아달루체^®는 포장재의 색상이 각각 파란색과 초록색인데 젤렌카^®는 오리지널과 가장 유사한 자주색상이다.

 

Take Home Message

젤렌카^®는 오리지널 의약품과 생물학적 유사성을 입증한 3번째 adalimumab의 바이오시밀러로 출시가 되었고, 2016년 국내에서 한국인 대상 임상 3상을 성공적으로 마쳤다. 오리지널과 동등한 유효성 및 안전성 프로파일을 확인하여 비용 효과적 측면에서 우세한 옵션에서 타 바이오시밀러와 비교해도 10% 정도 더 저렴하기 때문에 비급여로 처방하는 일부 환자들에서도 우선적으로 고려할 수 있을 것으로 기대된다. ●

 

 

< Q & A > 

■ 이상헌 교수 : 환자에게 휴미라^®를 쓰다가 젤렌카^®로 교체를 권할 때 원래 쓰던 걸 계속 쓰겠다는 환자들이 훨씬 더 많았다. 그래서, 이런 교체를 할 때 같은 약제이기 때문에 교체 투약 소견서나 이런 걸 쓸 수는 없는데, 그래서 이런 경우 어떤 팁이 있는 건지 궁금하다.

■ 김현숙 교수 : 젤렌카^®는 출시된 지 얼마 안되었기 때문에 저희 병원에는 아직 들어와 있지 않다. 유셉트^® 같은 경우는 엔브렐^®이 펜 제형이 없고, 프리필드시린지만 있었다. 그래서, 유셉트^®를 쓸 때 펜 제형, 즉 오토인젝터이고, 회사도 잘 알려져 있는 LG니까 이걸로 바꿔서 쓰자고 권고해서 썼던 적이 있다. 말씀하신 대로 오리지널 의약품에 잘 조절이 되는 환자는 아주 특별한 경우가 아니면 진료 중 시간이 많이 남지 않는 한 몇 천원 더 저렴하다는 이유로 설득하지는 않는데, 환자가 비용이 저렴한 약제를 원하는 경우 혹은 앞서 설명한 것처럼 비급여 처방 받은 환자에게 오리지널 의약품을 바이오시밀러로 교체한 경우는 많이 있다. 

■ 이상헌 교수 : 개인적으로 저렴한 약제를 원하는 환자들에게 권하고, 회사에 대한 선호도는 아니지만, LG의 약제 용기가 잘 제작되는 것으로 생각이 든다. 이런 부분에서 LG가 다른 제품보다 우수한 부분이 있어서 진료실에서 환자들에게 약물 투여법에 대해 설명할 때 유셉트^® 모형을 가지고 설명한다. 그래서, 개인적으로 환자들에게 바이오시밀러 약제를 권할 때 기존 투여 약제를 사용 시 불편한 점은 없었는지, 통증 정도 등에 대해 물어보고, 불편함이나 통증이 있다고 하면 다른 약제로 교체하는 것을 권한다. 이런 방법을 써보면 좋을 거 같고, 모형을 이용해서 환자들이 따라올 수 있게 하는 것도 하나의 방법인 거 같다.

■ 김현숙 교수 : 한 가지 더 회사에 제안을 드리면, 미국의 경우 adalimumab의 바이오시밀러가 갑자기 많이 나오기 시작했지만, 저용량도 알보텍에서 나오기 시작하였다. 그래서, tapering을 염두에 두는 환자들을 위해서 저용량으로 오토인젝터를 만들면 오리지널에서 바이오시밀러 저용량으로 교체하는 비율이 훨씬 더 많아질 수 있을 거 같다

■ 이상헌 교수 : 질문이 하나 들어왔는데, 실제로 환자를 볼 때 바이오시밀러 대비 과거와 현재의 환자 반응의 차이가 있는지에 대한 질문이다. 오리지널 의약품과 바이오시밀러의 차이를 묻는 거 같다.

■ 김현숙 교수 : 약에 대해 많이 알고 있는 환자가 아니면 환자들은 의사가 권유하는 약제가 오리지널인지 바이오시밀러인지 잘 알 수가 없고, 잘 구별을 하는 거 같진 않다. 보통 의사와 환자 간의 신뢰라는 것은 주치의가 권하는 약제에 대한 선호성을 가지는 것이다. 그렇기 때문에 바이오시밀러 약제에 대해 환자 반응의 차이가 있는 거 같진 않다. 

■ 이상헌 교수 : LG가 국내에서는 누구나 다 알고 있는 대기업이기 때문에 이런 회사의 제품이라고 환자들에게 이야기하였을 때 회사에 대한 신뢰도가 비교적 높기 때문에 약제를 교체하거나 새로 쓰는 데 큰 거부감은 없는 거 같다.

■ Q : 비급여로 사용하는 것에 있어서 문제가 되는 것은 없는지 궁금하다.

■ 김현숙 교수 : nr-axSpA의 경우 허가 적응증은 있지만 보험 급여만 안 되는 것이기 때문에 적응증이 있는 것에 대해서 비급여로 사용하는 것은 문제가 없는 것으로 알고 있다. 하지만, 비급여라는 말 자체가 최근에 없어지기는 했는데 예를 들어서 적응증이 없는 임의 비급여라는 것이 이제 없어졌기 때문에 이것은 문제가 될 수 있다.

■ 이상헌 교수 : 적응증에는 없는데 비급여로 쓰는 것은 불법이다. 허가사항에 있는데, 이것을 급여권으로 넣기에는 부담스러운 경우가 있다. 아직 임상적 증거의 수가 적거나 하는 경우인데, 이런 경우 허가사항에는 있지만, 급여에는 안 들어가 있는 적응증으로 그래도 진료에 필요하니까 환자 전액 본인부담으로 처방을 하게 된다. 그렇기 때문에 전혀 문제가 되지 않는다. 하지만, 적응증에는 없는데 환자가 증상이 심해서 이걸 써달라고 하는 경우가 있는데 이 경우 실비보험 처리가 되니까 처방해 달라고 요청하기도 한다. 이렇게 환자 요구대로 하는 경우 보험사에서 심평원에 처방 적정성 여부를 질의하기도 하는데 잘못 되면 병원이 손해를 물게 된다. 허가사항에 없는 질환에 약제를 쓰는 것은 불법이다. 대학병원 같은 경우는 IRB에 허가사항 외인데 이 약제는 이 질환에 꼭 써야 된다는 것을 문헌 첨부해서 승인 받고 심평원에 내면 일정 기간만 인정을 해주게 된다. 서류 준비하기 바쁜 경우 보험회사에서 무조건 된다고 했다고 환자들이 막무가내로 요청하기도 하는데 잘못되는 경우 병원이 손해를 보는 경우가 생길 수 있다.

■ 김현숙 교수 : 젤렌카^® 기준으로는 13개의 적응증 안에서 사용할 수 있다.

■ 이상헌 교수 : 비급여의 또 하나 문제점은 예를 들어 류마티스 관절염 환자에게 젤렌카^®를 쓰고 싶은데 보험 기준은 6개월 동안 DMARDs를 써야 된다. 

그런데, 환자가 너무 힘들어해서 당장 젤렌카^®를 쓰면 좋아질 거 같아서 3개월만 DMARDs를 쓰고 그 다음 100 대 100으로 젤렌카^®를 처방할 수 있다. 왜냐하면, 류마티스 관절염은 적응증이 있으니까 쓸 수 있다. 그리고 나서 몇 달 뒤면 환자 상태가 호전되는데 3개월 지나면 6개월이 다 채워져서 급여로 전환할 수 있다. 그래서 그럴 때는 보험 청구가 가능하도록 DAS28을 올려서 그때부터 보험 급여를 청구하는 방법 밖에 없는 거 같다. ●