JW중외제약은 지난 6월 1일~2일 양일간 더 플라자호텔 메이플홀에서 HERA SYMPOSIUM을 개최하고 류마티스 관절염 치료에 대한 최신지견을 공유하는 자리를 마련했다. 이번 심포지엄 첫째날 발표한 경희의대 이연아 교수와 서울의대 신기철 교수의 강연 내용을 요약·정리해 게재한다.

 

 

 

▲ 좌장 심승철 교수(충남의대)

 

 

 

1. RA 치료제로서 tocilizumab의 안전성과 약물 유지율 - 이연아 교수

 

▲ 이연아 교수(경희의대)

 

최근 발표된 tocilizumab의 안전성과 약물 유지율(drug retention rate)에 대한 연구를 중심으로 함께 살펴보겠다. 

 

RA 주요 가이드라인

RA 치료의 역사를 보면, 1980년 대 MTX가 도입되면서 치료 효과를 크게 향상시켰다. 1990년대 후반 TNF inhibitor가 등장한 이후 다양한 작용 기전의 생물학적제제 (bDMARD)가 연이어 도입되었다. 2017년 JAK inhibitor인 tofacitinib이 RA 치료에 최초로 승인되었고 뒤이어 다양한 JAK inhibitor가 RA 치료제로 개발되었다. IL-6를 차단하는 tocilizumab은 2010년 RA 치료에 승인되었다. 

 

RA 치료 가이드라인은 2021 ACR(Arthritis Rheumatol, 2021)과 2022 EULAR(Ann Rheum Dis, 2022)가 대표적이다. ACR과 EULAR 모두 RA 진단 후 csDMARD인 MTX를 가능하면 빨리 투여하도록 권고하고 있다. 두 가이드라인의 차이점이 몇 가지 있는데, 2021 ACR 가이드라인에서는 steroid 사용은 단기간의 저용량 요법도 권장하지 않는다. 질병 활성도가 낮은 환자라면 HCQ 단독 요법도 초기에는 시도할 수 있다. 1차로 시도한 csDMARD로 충분한 치료효과를 얻지 못했다면 다음 치료로 bDMARD 또는 tsDMARD를 동등한 수준으로 권고하였으나 이후 JAK inhibitor의 심혈관질환 위험성이 보고됨에 따라 TNF inhibitor 등의 bDMARD를 먼저 시도하고 이후 JAK inhibitor를 고려하도록 하였다. bDMARD와 tsDMARD에 실패한 경우에는 작용 기전이 다른 약물로 교체하는 것이 적절하며 관해가 계속 유지된다면 약물 요법을 중단하기 보다는 감량하여 사용을 유지하도록 한다. 또한 약물을 중단할 때에는 단계적으로 서서히 줄이면서 시도할 것을 권고한다. 아울러, 사용중인 약제 중 어느 약제를 먼저 중단할 것인가에 관하여는 bDMARD 또는 tsDMARD는 유지하고 MTX 중단을 먼저 고려하라고 권고하였다. 반면, EULAR 가이드라인에서는 RA 진단 후 가능하면 빨리 csDMARD를 사용할 것을 권고하는 것은 동일하나 단기간 저용량 steroid 병용도 추천하였다. csDMARD에 충분한 치료반응을 보이지 않는다면, 예후인자를 고려하여 불량한 예후인자가 있는 경우 bDMARD 또는 JAK inhibitor 사용을 고려한다. 단, JAK inhibitor는 환자의 위험 요인을 충분히 평가한 후 투여하도록 권고하였다. 

 

IL-6 inhibitor의 임상적 활용

항류마티스 약제는 bDMARD나 JAK inhibitor 모두 작용기전에 관계없이 해당 약제의 사용 경험이 없는 naive 환자에서 효과가 가장 뛰어나다. 따라서, MTX naive 환자, MTX-IR 환자, TNF inhibitor-IR 환자 순으로 치료 반응율이 높다. 또한 MTX-IR 환자는 어떠한 작용기전의 약물을 투여하더라도 ACR20/50/70 반응율이 60/40/20%로 유사하다고 보고된다(Nat Rev Dis Primers, 2018). 1차 bDMARD로서 TNF inhibitor 투여 후 2차적으로 치료효과가 소실되거나(secondary loss of response) 또는 반응을 보이지 않는 경우(primary non-responder)에는 또 다른 TNF inhibitor를 시도하기 보다는 작용기전이 다른 약물로 교체하는 것이 적절하다(Clinical Rheumatology, 2019). 다양한 non-TNF bDMARD가 개발됨에 따라 예전과 달리 non-TNF inhibitor도 1차 bDMARD로 많이 쓰이고 있다 (BIOBADASER registry, Sci Rep, 2021). 

 

EULAR 가이드라인에서는 MTX intolerance 환자에게 IL-6 inhibitor나 JAK inhibitor를 권고한다. 대부분의 bDMARD는 MTX를 병용해야만 최적의 효과를 얻을 수 있는 반면, IL-6 inhibitor나 JAK inhibitor는 MTX와 병용하지 않더라도 만족스러운 효과를 기대할 수 있기 때문이다. 국내에서 사용할 수 있는 non-TNF bDMARD로는 rituximab, abatacept, tocilizumab이 있다. Tocilizumab은 RA뿐만 아니라 sJIA, pJIA, GCA, AOSD, 중증 COVID-19 폐렴에도 사용이 승인되었다. Tocilizumab은 2010년 1월 RA 치료제로 FDA 승인을 받았고 2017년에는 CAR T-cell 치료 후 cytokine release syndrome의 치료에도 승인되었으며 가장 최근 2021년 3월에는 SSc-ILD 치료에도 승인되었다. 우리나라에서의 tocilizumab 허가 사항도 FDA와 크게 다르지 않다. 

 

Tocilizumab이 IL-6 수용체에 결합하면 acute phase reactant가 감소하며 B cell activation이 저하되어 T helper cell의 Th17 cell로의 분화를 억제한다. IL-6 pathway는 membrane bound IL-6R(mIL-6R)에 의한 classic signaling pathway와 soluble IL-6R(sIL-6R)에 의한 trans-signaling pathway가 있다. tocilizumab과 sarilumab은 두 가지 IL-6 pathway를 모두 억제한다. 특히, tocilizumab은 MTX에 반응하지 않는 환자에서 단독으로 투여해도 효과적이라는 장점이 있다. TNF inhibitor와 tofacitinib은 단독 투여할 때보다 MTX를 병용할 때 더 나은 효과를 나타내지만 tocilizumab은 MTX를 병용하더라도 단독 요법과 큰 차이가 없다(J Manag Care Sec Pharm, 2015). (그림 1) 또한 치료 초기에는 tocilizumab과 MTX를 병용하다가 MTX를 tapering하거나 중단하더라도 MTX병용을 유지하는 경우에 비해 치료 효과가 크게 저하되지 않았다(Rheumatology Oxford, 2018, Arthritis Rheumatol, 2018).

▲ 그림 1. tocilizumab 단독 요법의 우수한 ACR response

 

Tocilizumab의 안전성 이슈

Tocilizumab의 안전성에 대해 심혈관 위험과 감염을 중심으로 살펴보겠다. RA 환자의 사망 원인 중 심혈관 질환은 32~40%를 차지하며, 폐 질환도 주된 사망 원인 중 하나이다(Rheumatol Int, 2017). RA 환자는 일반인에 비해 심근경색, 뇌혈관 질환, 울혈성 심부전 등의 위험이 훨씬 높다(Ann Rheum Dis, 2012). 그 이유는 무엇일까? RA는 동맥 경화를 가속화시키고 만성 염증으로 인해 혈전이 생기기 쉬우며 죽상 경화반도 취약해진다. 또한 심근 비대, 심근의 미세혈관 기능이상 등도 흔하다(Nat Rev Rheumatol, 2019). 

 

한 가지 흥미로운 점은 RA 환자에서 나타나는 lipid paradox이다. RA와 같은 만성 염증성 질환으로 인해 CRP 등의 염증 인자가 증가하면 지질 수치는 감소하고 RA 치료 약물 투여 후 염증 수치가 낮아지면 지질 수치는 증가한다(Ann Rheum Dis, 2009). 이러한 lipid paradox가 RA 환자의 심혈관 위험에 미치는 영향을 살펴보자. 염증이 심한 상태에서는 지질 수치가 심혈관계에 미치는 영향은 정상인의 상태와 다르다. 일반적으로 총 콜레스테롤과/HDL-C의 비가 높을수록 심혈관 위험이 증가하지만, RA 환자에서는 오히려 심혈관 위험이 감소한다. 그러나 염증 수치가 정상으로 회복되면 지질 수치가 증가할수록 심혈관 위험도 일반인과 유사하게 증가한다(Ann Rheum DIs, 2011). 

 

Tocilizumab을 투여하면 ESR, CRP가 급격히 감소하며, 장기간 투여하면 지질 수치가 변하는 것을 볼 수 있다. 이러한 변화가 RA 환자의 심혈관 위험에 미치는 영향을 평가한 연구가 ENTRACTE 연구이다(Arthritis Rheumatol, 2020). 이 연구는 tocilizumab과 etanercept의 심혈관 위험을 비교한 연구이다. Tocilizumab 군은 투여 4주 후부터 지질 수치가 증가함을 볼 수 있다. 

그러나 장기간 관찰한 결과 지질 수치가 계속 증가하는 것은 아니며 비교적 안정적으로 유지되었다. 이 기간 동안 발생한 MACE는 tocilizumab 군 83건, etanercept 군 78건으로 큰 차이가 없었다. 반면, tocilizumab 군은 중증 감염과 위장관 천공(GI perforation)이 etanercept보다 많았다.   

 

미국의 Medicare, IMS PharMetrics, MarketScan 청구 자료를 토대로 tocilizumab과 TNF inhibitor의 심혈관 위험을 비교하는 코호트 연구를 진행하였다(Arthritis Rheumatol, 2017). 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome), 관상동맥 재개통술(coronary revascularization), 심혈관 사고(any CV event), 심부전, 모든 원인 사망(all-cause death) 등을 비교할 때, tocilizumab의 심혈관 위험은 TNF inhibitor과 동등한 수준으로 평가되었다. 또한 환자의 연령, 심혈관 과거력, 심혈관 위험 인자 여부에 따른 분석 결과에서도 두 약물은 큰 차이를 보이지 않았다. Medicare, MarketScan 자료를 바탕으로 tocilizumab과 여러 가지 bDMARD의 심혈관 위험을 비교한 연구에서도 tocilizumab의 심혈관 안전성이 상대적으로 우수한 편에 속했다(Arthritis Care Res (Hoboken), 2019). (그림 2)

▲ 그림 2. tocilizumab과 여러 가지 RA 치료 약물의 심혈관 위험 비교

Tocilizumab은 다른 bDMARD에 비해 심혈관 위험을 증가시키지 않는 것으로 보인다. 11건의 RCT와 8건의 코호트 연구를 분석한 메타 분석 결과도 있다(PLoS One, 2019). 이 연구에서도 tocilizumab의 MACE, 심근경색 발생률은 다른 bDMARD와 유사한 수준으로 분석되었다. 

RA 환자에서 tocilizumab의 중증 감염 위험을 분석한 BSRBR 레지스트리 연구를 살펴보자(Ann Rheum Dis, 2018). 영국에서 진행된 이 연구는 다양한 bDMARD의 중증 감염 위험을 비교 분석하였다. 환자 정보를 보정하지 않은 상태에서는 infliximab과 adalimumab의 중증 감염 위험이 etanercept보다 다소 높게 평가되었고 tocilizumab과 abatacept는 유사하였으며 certolizumab과 rituximab은 약간 낮았다. 

적절한 보정 후에도 adalimumab과 infliximab의 중증 감염 위험은 etanercept보다 높은 편이었으나 이를 제외한 다른 약물은 큰 차이를 보이지 않았다. Tofacitinib과 다른 bDMARD의 중증 감염 위험을 비교한 연구도 살펴보면(Lancet Rheumatol, 2020), tofacitinib을 기준으로 할 때 tocilizumab의 중증 감염 위험은 다른 기전의 bDMARD와 큰 차이가 없었다. 단, tofacitinib의 대상 포진 위험은 bDMARD에 비해 2배 가량 높았다. 

 

Tocilizumab의 약물 유지율

TURKBIO 레지스트리 연구는 tocilizumab을 1차로 투여할 때 유효성과 약물 유지율을 평가하였다(Sci Rep, 2022). Tocilizumab 투여 후 CDAI, DAS28-ESR, HAQ-DI 모두 유의하게 개선되었고 6개월, 12개월, 24개월 후 tocilizumab을 유지하는 비율은 각각 93%, 84.3%, 72.2%로 높았다. 일본에서 진행된 population-based real world study도 tocilizumab의 약물 유지율을 평가하였다(Modern Rheumatology, 2022). 이 연구는 naive 환자와 switch 환자로 나누어 tocilizumab의 약물 유지율을 평가하였는데, 두 환자 군 모두에서 약물 유지율이 높은 약물은 tocilizumab, tofacitinib, abatacept였다. 따라서 tofacitinib과 non-TNF inhibitor의 약물 유지율이 비교적 우수하다고 평가되었다. 일본의 단일 기관에서 진행된 또 다른 연구도 naive 환자와 switch 환자의 약물 유지율을 비교하였다(Sci Rep, 2023). 

예상대로 naive 환자의 약물 유지율이 switch 환자보다 우수하였다. Abatacept와 TNF inhibitor는 naive 환자와 switch 환자에서 약물 유지율의 차이가 크지만 그에 비해 tocilizumab은 naive 환자 또는 switch 환자에서 약물 유지율의 차이가 크지 않았다. 이 연구는 non-TNF inhibitor, abatacept, tocilizumab의 약물 유지율이 우수하다고 평가하였다. EORA(elderly onset RA) 환자를 대상으로 한 ANSWER 코호트 연구에서도 IL-6 inhibitor의 약물 유지율이 TNF inhibitor보다 훨씬 우수하였고 효과 부족으로 인한 약물 중단율은 TNF inhibitor가 더 높았다 (Arthritis Res Ther, 2021). 단, 관해 도달률과 이상반응 발생률은 유사한 수준이었다. 

 

Tocilizumab의 tapering

Tocilizumab SC는 2주 마다, IV는 4주 마다 주사한다. 관해가 충분히 안정적으로 유지된다면 tapering을 고려하게 된다. LDA(low disease activity)에 도달한 RA 환자에서 tocilizumab의 용량을 8mg/kg에서 4mg/kg로 감량하면 LDA가 얼마나 유지되는지 평가해 보았는데, 6개월 후 65%의 환자는 여전히 LDA가 유지되고 있었다(Clin Exp Rheumatol, 2014). Tocilizumab, abatacept로 치료 후 LDA가 유지되는 환자에서 tapering을 하면 LDA가 얼마나 유지되는지 비교해 보았다(Rheumatology Advances in Practice, 2018). 

시간이 흐름에 따라 tocilizumab과 abatacept 모두 tapering 후 DAS28 감소 효과가 약간 떨어지긴 하지만 계속해서 감소하지는 않고 유지되는 것을 알 수 있었다. 따라서 일부 환자들은 어느 정도 용량을 줄이더라도 치료 반응이 유지될 수 있을 것으로 보인다. Tocilizumab의 용량은 유지하되 투여 간격을 늘릴 때 IL-6와 tocilizumab의 혈중 농도도 분석해 보았다(Rheumatol Int, 2018). Tocilizumab의 투여 간격을 4주에서 6주로 늘린 후 Tocilizumab과 IL-6의 최저 혈중 농도 (trough serum level)은 눈에 띄게 감소하였으나 low disease activity는 유지되었다. 이 점이 tocilizumab의 용량을 줄이거나 투여 간격을 늘리더라도 치료 반응이 유지되는 근거가 되지 않을까 생각된다. 

 

Tocilizumab의 다양한 효과와 임상적 활용

최근 다양한 RA 치료제가 개발되었으나 모든 문제를 충족시키는 약물은 없다. 2~3가지 기전의 bDMARD 또는 tsDMARD를 써도 치료 반응이 없거나 치료 반응이 소실되어 다른 약물을 또 다시 고려해야 하는 환자들이 있다. 이런 환자를 D2T(difficult to treat) RA 환자라고 부른다. 어떤 약물을 1차 치료제로 선택할 것인지, 치료 실패 시 다음 약물은 어떤 것을 선택해야 하는지 등을 예측할 수 있다면 좀 더 정밀 의료(precision medicine)에 가까운 치료를 할 수 있을 것이다. 약물에 대한 치료 반응을 예측할 수 있는 몇 가지 인자들이 알려져 있다. 

 

예를 들어, rituximab은 혈청학적 양성률(seropositivity)에 따라서 효과 차이가 있으며(Ann Rheum Dis, 2013), abatacept는 ACPA 양성이고 ACPA titer가 높은 환자일수록 효과가 우수하다(Rheumatol Ther, 2019). 따라서 혈청 양성 RA 환자라면 rituximab이나 abatacept를 우선 고려할 필요가 있다. 아울러, 이는 1차 치료 실패 후 2차 치료제를 선택할 때에도 동일하게 적용할 수 있다. 

일본에서 진행된 ANSWER 코호트 연구는 1차 치료제로 non-TNF inhibitor 투여 후 실패한 환자에서 2차 치료제로 TNF inhibitor 또는 작용 기전이 다른 non-TNF inhibitor, 둘 중 어떤 약물이 더 효과적인지 평가하였다(Clin Rheumatol, 2020). 1차 치료제로 tocilizumab을 썼다가 실패했다면 2차 치료에서는 TNF inhibitor 보다는 abatacept나 JAK inhibitor의 약물 유지율이 우수하였다. 

1차 치료제로 abatacept를 시도하였으나 실패하였다면 2차 치료제로 TNF inhibitor보다는 tocilizumab의 약물 유지율이 우수하였다. 

 

노르웨이에서 진행된 레지스트리 연구도 살펴보자(J Rheumatol, 2021). 1차 치료에서 non-TNF inhibitor 실패 후 2차 치료제로 투여한 약물 별 유효성을 비교하였다. 2차 치료에서 TNF inhibitor를 투여하면 DAS28에 의한 관해 및 LDA 도달률이 우수한 것으로 평가되었다. 한편, tocilizumab은 SSc-ILD 환자에게도 고려할 수 있다. SSc-ILD 환자를 대상으로 한 focuSSced 연구에서 tocilizumab은 위약에 비해 FVC 감소가 훨씬 적었다(Lancet Respir Med, 2020). 이 연구를 근거로 tocilizumab은 FDA로부터 SSc-ILD 치료제로 승인 받을 수 있었다. 지난 해 ACR은 RA-ILD 가이드라인을 발표하였다. ILD를 타깃으로 한 1차 치료제는 mycophenolate, azathioprine, rituximab, cyclophosphamide였고, 1차 치료 실패 시 nintedanib, tocilizumab, pirfenidone 등을 고려하도록 하였다. 아울러, tocilizumab은 골미란 회복(bone erosion repair) 효과도 보고되어 있다(REBONE study, Ann Rheum Dis, 2019).

 

결론 및 요약

Tocilizumab은 MTX와 병용하지 않고 단독 투여해도 충분한 효과를 기대할 수 있으므로 MTX를 투여하기 어려운 환자에게 유용하다. Tocilizumab은 TNF inhibitor와 비교시 RA 환자의 MACE 위험을 증가시키지 않으며 naive 환자뿐만 아니라 switch 환자에서도 약물 유지율이 우수하였다. 아울러, LDA가 안정적으로 유지되는 환자에서는 tocilizumab을 tapering하는 것도 가능하다. ●

 

 

< Q & A >

■ Q : tocilizumab의 가장 이상적인 효과를 얻을 수 있는 투여 간격은 4주일 것이다. tocilizumab tapering 시 용량을 4mg/kg로 줄이거나 6주 간격으로 투여 간격을 늘리는 방법을 소개해 주셨다. 선생님은 어떤 방법을 선호하시는지 궁금하다. 

■ 이연아 교수 : tocilizumab IV는 용량을 감량하지 않고 투여 간격을 6주 또는 8주까지 늘려본다. Tocilizumab SC는 3~4주 간격으로 투여하도록 늘려 본다. 참고로, 미국과 유럽은 환자의 체중에 비례하여 용량을 늘리는 것도 가능하다고 알고 있다. 

■ 좌장 심승철  교수 : Ab는 반감기가 있으므로 tapering할 때 용량을 낮추는 것이 투여 간격을 늘리는 것 보다 유리할 수도 있다. 발표 중 trough level을 언급하셨는데, 무엇의 tough level인가?

■ 이연아 교수 : tocilizumab의 serum trough level이다. 투여간격을 늘리면 tocilizumab과 IL-6의 최저 혈중 농도는 감소하는 반면 질병활성도는 다시 증가하지는 않음을 보여준 것이다. 

■ 좌장 심승철  교수 :  사실 tocilizumab이 타깃으로 하는 것은 IL-6가 아니고 IL-6R이므로 약물을 투여하면 혈중 IL-6 농도는 증가한다. 따라서 그런 경우 IL-6의 혈중 농도를 모니터링하는 것은 그리 좋은 방법이 아닌 것 같다. 약물 유지율에 대해 말씀해 주셨는데, 개인적으로 CRP를 낮추는 효과가 우수한 약물의 유지율이 우수한 것 같다. Lab이나 증상이 나빠질 때 약물 교체를 고려하는데, lab을 유지시켜 주는 약물은 유지율이 우수한 편이다. 

■ 이연아 교수 : 그 점도 환자가 약물을 유지하도록 설득하는 요인 중 하나이다. ESR, CRP가 정상이더라도 증상이 악화되는 경우도 있다. IL-6 inhibitor는 lab보다 환자 증상이 중요하다. ●

 

 

2. 우리나라 실제 임상에서의 tocilizumab - 신기철 교수

▲ 신기철 교수(서울의대)

우리나라 실제 임상에서 tocilizumab의 자료에 대해 말씀 드리겠다. 그 만큼 우리나라에서 tocilizumab가 많이 쓰이고 있고 연구도 활발하다. 

2009년 귀국하여 서울대병원에서 근무하게 되었다. 그 때 만난 20세 AOSD 여자 환자가 있었는데, MTX, HCQ, cyclosporine, cyclophosphamide까지 시도했지만 충분한 효과를 얻지 못했다. 환자 상태가 매우 안타까웠으므로 중외 제약, 식약처와 협의하여 Chugai Pharmaceuticals로 편지를 보내 tocilizumab을 투여해 볼 수 있었다. 

 

KOBIO-RA 연구

1) RA 환자의 switching profiles (2017)

이 연구를 진행할 당시 우리나라에서 가장 많이 쓰이는 bDMARD는 tocilizumab이었고, TNF inhibitor에 실패한 경우 또 다른 TNF inhibitor로 교체하기 보다는 non-TNF inhibitor로 교체하는 등 작용 기전이 다른 약물로 교체하는 비율이 더 높았다(Clin Rheumatol, 2017).

 

2) Tocilizumab 투여 환자의 관해 (2022)

가톨릭의대 고정희 선생님이 2022년 Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease에 발표한 연구는 우리나라 환자들의 관해 도달률은 다양한 도구로 평가해 보았다. DAS28, CDAI, SDAI, Boolean’s remission criteria로 평가하였고, 지속적인 관해(sustained remission)은 2년 연속 관해가 유지되는 것으로 정의하였다. Boolean’s definition에 따른 관해 도달률은 14% 안팎이었고, DAS28-CRP, DAS28-ESR로 정의한 지속적인 관해 도달률은 높은 편이었으나 CDAI, SDAI, Boolean’s criteria에 의한 관해 도달률은 훨씬 낮았다. 따라서 DAS28의 한계, 실질적인 관해 도달을 어떻게 평가할 것인지에 대한 재조명이 필요하다는 의견이 제기되었다. 이 연구에서 TNF inhibitor, abatacept, tocilizumab, JAK inhibitor의 DAS28-ESR 관해 도달률을 평가하였는데, tocilizumab의 관해 도달률이 유의하게 높았으나 CDAI 관해 도달률은 다들 비슷한 수준이었다. 관해를 평가할 때에는 DAS28-ESR뿐만 아니라 염증 지표를 제외한 CDAI 등도 함께 평가할 필요가 있겠다.

 

3) Tocilizumab의 tapering (2022)

서울의대 박준우 선생님이 발표하신 연구이다 (Frontiers in Medicine, 2022). CDAI-LDA에 도달한 환자에서 tocilizumab tapering을 시도하면 tapering하지 않은 환자에 비해 질병 활성도가 차이가 있는지 분석하였다. 이 연구에서 tocilizumab 표준 요법을 유지한 군이 tapering한 군에 비해 CDAI-LDA, DAS28-deep remission을 유지하는 비율이 더 높았다. 이에 대한 세부 분석을 해 보았는데, MTX를 tapering하거나 중단한 경우 차이가 두드러졌다. 따라서 tocilizumab tapering을 고려한다면 csDMARD를 병용하는 것이 좋지 않을까 생각된다. 

 

bDMARD를 이용한 steroid tapering

2021 ACR 가이드라인과 2022 EULAR 가이드라인은 steroid 투여 면에서 차이가 있다. ACR은 저용량 steroid 단기 요법보다는 csDMARD로 치료하는 것을 더 권고하고 있고 steroid 장기 투여도 권고하지 않았다. 또한 치료 목표를 유지하기 위해 steroid를 유지하기 보다는 DMARD의 교체나 추가를 고려하도록 하였다. 

 

EULAR는 steroid 단기 요법은 허용하고 있으나 가능하면 빨리 tapering하거나 중단해야 하며, steroid를 중단한 후 DMARD를 감량하도록 권고하였다. 2018 APLAR 가이드라인을 보면(Int J Rheum Dis, 2015), 관해가 6개월 이상 유지된다면 steroid tapering을 고려하며 궁극적으로는 중단해야 한다. 또한 steroid를 투여하더라도 최저 용량으로 투여해야 한다. 

KOBIO 연구는 RA, AS, PsA 환자를 대상으로 한 레지스트리 연구이며, targeted therapy(bDMARD 또는 tsDMARD)를 투여한 환자는 group 1, csDMARD를 투여한 환자는 group 2로 나누어 분석하였다. 환자 특성을 보정하기 위해 PSM(propensity score matched) analysis를 하였고, group 1은 188명, group 2는 94명이 최종 분석 대상으로 선정되었다. 

 

Group 1 환자 중 TNF inhibitor를 투여한 환자가 48.4%, tocilizumab 투여 환자는 30.3%를 차지하였다. 연구 기간 동안 양 군의 DAS28-ESR 기준 질병 활성도는 (그림 3)과 같다. 연구 시작 당시 양 군의 질병 활성도는 유사하지만 시간이 갈수록 관해 또는 LDA에 도달한 환자 비율은 group 1이 더 높았다. 

▲ 그림 3. 시간에 따른 양 군의 질병 활성도

아울러, steroid를 tapering하거나 중단한 비율 역시 group 1이 group 2 보다 의미 있게 높았다. 좀 더 구체적으로 살펴보면, 1년 후 steroid를 중단한 비율은 group 1이 10%에 불과하였고 2년 째에는 약 30%였다. 즉, 여전히 많은 환자들이 steroid를 병용하고 있는 것으로 보인다. 더군다나 csDMARD만 투여한 group 2의 환자들은 steroid를 중단하는 비율이 더 낮기 때문에 많은 환자들이 steroid를 유지하고 있음을 알 수 있다. 

양 군 모두 연구 시작 당시 steroid 용량은 prednisolone으로 환산하여 약 5.5mg였고, group 1의 steroid 용량은 group 2보다 좀 더 빨리 감소하였다. 이에 대한 다변량 분석(multivariable analysis)를 해 보면, 유병 기간이 짧을수록, targeted therapy의 사용이 많을수록 steroid를 중단할 가능성이 높았다. 또한 targeted therapy를 시행한 환자 중에서도 연령이 낮고 유병 기간이 짧은 환자일수록 steroid를 중단하는 비율이 높았다. 단, 이 연구는 steroid 사용을 평가하기 위해 설계된 연구가 아니며 각 targeted agent 별로 각각 steroid 용량을 분석한 것도 아님을 염두에 두어야 한다. 

 

이후 2024년 KCR에서 제가 발표한 자료를 소개한다. 각 targeted therapy 별로 steroid 중단률을 분석해 보았다. 분석 결과, steroid를 감량하거나 중단하는 비율이 가장 높은 약물은 tocilizumab이었다. Tocilizumab과 TNF inhibitor의 steroid 중단률은 유의한 차이를 보였고, 연령이 낮고 유병 기간이 짧은 환자일수록 steroid 중단률이 높았다. 그 이유는 무엇일까 생각해 보면, tocilizumab 투여 후 ESR, CRP 감소 효과가 우수하기 때문에 steroid 감량을 고려하게 되는 요인이 되는 것이 아닐까 싶다. 

 

환자 사례

최근 만난 환자 사례를 공유하고 함께 고민해 보았으면 좋겠다. 46세 남자인데 발열을 동반한 다발성 관절염으로 내원하였다. 이 환자는 11세 무렵 발목 관절염으로 활막 절제술(synovectomy)을 받았으며 중학교 때는 학교에서 구르기 운동을 한 뒤 목에 통증이 발생하여 c-spine fusion을 하였다. 대학교 때에는 왼쪽 어깨, 팔꿈치, 발목에 비대칭성 소수관절염(oligoarticular asymmetric arthritis)을 앓았다. 

 

류마티스 내과에서 HLA-B27 양성임을 확인하였고 영상 검사에서 천장관절염(sacroiliitis)이 확인되었으므로 AS로 진단받았다. 포도막염은 발생한적이 없었고 SpA 가족력도 없었다. 2005년 etanercept로 치료를 시작하여 이후 adalimumab으로 교체하여 15년간 치료하였으며 이후 secukinumab, golimumab으로 차례로 교체하였다. 이 과정에서 CRP가 완전히 정상까지 감소하지는 않았다고 한다. 이 환자가 업무를 위해 미국을 방문했을 때 upadacitinib으로 교체하였는데, 6.6 mg/dL이던 CRP가 12 mg/dL까지 급증하였다. 이후 certolizumab으로 교체하였으나 발열이 생기면서 CRP는 27 mg/dL까지 더 증가하였다. 

 

2022년부터 prednisolone을 투여했다고 한다. 발열은 주로 아침에 있었고 최근 체중이 6kg이나 빠졌으며 2시간 정도의 조조 강직도 있었다. 내원 당시 지난 4주 동안 prednisolone 25mg과 함께 celecoxib, sulfasalazine, golimumab으로 치료하던 상태였다. 그 당시에도 왼쪽 어깨, 오른쪽 손목, 오른쪽 무릎, 왼쪽 발목 등에 비대칭적인 관절 부종이 있었다. ESR 12 mm/hr, CRP 18.2 mg/dL, ALT 65 IU/L, LDL-C 154 IU/L였고, procalcitonin 0.3 ng/mL, ferritin은 1,280 ng/mL였다. ANA, RF, ANCA 음성이었고, S-PEP를 보았을 때 M-spike가 의심되긴 하지만 immunofixation EP는 음성이었다. CEA, AFP는 정상이었고 CT 상에서 reactive lymph node 소견을 보였다. X-선 상에서 명백한 천장 관절염이 확인되었다. 

이런 환자는 어떤 감별 진단이 필요할까? D2T SpA, 혈청 음성 RA, 림프증식성 질환(lymphoproliferative disease), 다발 골수종(multiple myeloma), 복합 감염(combined infection), AS 외에 만성 염증성 관절염에 의한 소수관절염 증상이 아닐까 등을 고려해 보았다. 

 

관련 문헌을 검색해 보았다. 2022년 Rheumatology에 게재된 논문인데, ‘Adult-onset Still’s disease or systemic-onset juvenile idiopathic arthritis and spondyloarthritis; overlapping syndrome or phenotype shift?’라는 흥미로운 제목의 연구였다. 이 논문에 보고된 몇 환자 사례 8명 중 HLA-B27 양성 환자는 없었지만 8명의 환자가 유사한 상태임을 고려하면 AOSD와 SpA가 동반된 것일 수 있다고 보고하였다. 그러나 제 개인적인 소견으로는 JIA의 systemic type이 추후 AOSD으로 보이는 것이 아닐까 생각되었다. 환자에게 tocilizumab 400mg IV로 치료를 시작하였고 전신 증상은 호전되었다. MTX, NSIADs, prednisolone 17.5mg은 아침에 1회 복용하도록 하였는데, 밤에 통증이 심하다고 호소하였다. 이후 tocilizumab 162mg을 SQ로 주 1회 주사하였고 prednisolone은 어쩔 수 없이 bid로 늘렸으나 추후 tapering할 예정이다. ESR은 120에서 84로, CRP는 18.16에서 2.6까지 크게 감소하였다. 야간의 통증을 제외하면 나머지 증상도 많이 호전되었다. 

 

결론 및 요약

Tocilizumab은 중요한 RA 치료 약물로 자리 잡았고 환자가 느끼는 증상을 호전시키고 관절 손상을 예방하는 효과가 우수하다. 관해 도달 여부를 평가할 때에는 CDAI와 SDAI를 함께 고려하는 것이 적절하며, 저용량 steroid는 어쩔 수 없이 써야 하는 경우가 있지만 이에 대한 더 많은 고민이 필요할 것으로 생각된다. Tocilizumab는 KOBIO 연구에서 다른 약물보다 steroid 중단률이 비교적 우수하였으며, tocilizumab을 tapering할 때에는 csDMARD를 병용하는 것이 LDA나 관해를 유지하는 데 도움이 된다. ●

 

 

< Q & A >

■ 좌장 심승철  교수 : 강의 감사 드린다. 질문이나 코멘트 부탁 드린다. 

■ Q :  저도 비슷한 환자가 있었다. 초등학생 때 저를 찾아 왔는데, 심장 이상으로 내원하였다. 초음파 상에서 보이는 결절이 류마티스 결절(rheumatic nodules)이 아닌가 의심되었다. 발열도 계속되었으므로 sJIA로 진단하였다. 결국 이 아이는 승모판 수술을 받았다. 

ESR, CRP가 굉장히 높은 상태였는데 그 당시 소아는 TNF inhibitor 보험 급여가 인정되지 않았었다. 그럼에도 etanercept를 투여하였는데 이후 상당히 호전되었다. 그러나 상태가 호전되어 tapering을 시도하면 재차 악화되었다. 전혀 다른 질환인 RA와 SpA가 공존하는 것이 얼핏 잘 이해되지 않을 수 있으나 소아에서는 종종 관찰된다. 처음에는 SpA가 두드러지지 않다가 10대 후반부터 SpA로 진단되는 경우가 있다. 이런 경우 적절한 약물을 선택하기가 참 어렵다. TNF inhibitor는 쓰다가 잘 안 들어서 바꾸었고 진단명을 JIA로 하면 그 다음에 투여할 약이 사실 많지 않다. ●