1. 성장호르몬 제제의 최신지견 및 성장호르몬 치료 증례  유한욱 교수(차의과학대)   2. 터너증후군의 성장과 치료  강은구 교수(고려의대)   3. 부당경량아의 정의, 성장호르몬치료 보험기준과 효과  김유미 교수(충남의대)

 

 

 

1. 성장호르몬 제제의 최신지견 및 성장호르몬 치료 증례 - 유한욱 교수

 

▲ 차의과대학 분당 차병원 소아청소년과 유한욱

성장호르몬은 뇌하수체 전엽에서 성장호르몬 방출호르몬의 자극을 받아 분비되는 191개의 아미노산으로 구성된 펩타이드 호르몬이다, 혈액내에는 사실 다양한 형태의 성장호르몬 isoform들이 존재한다. 성장호르몬은 파동성으로 분비되는데 2/3 는 야간에 분비된다. 성장호르몬의 분비량은 연령에 따라 다르다. 물론 성장기에 비례하여 증가, 감소한다.

 

성장호르몬은 간에서 발현하는 성장호르몬 수용체와 결합하여 간에서 인슐린양 성장인자-1 (insulin like growth factor 1: IGF-1)을 생성한다. 인슐린양 성장인자는 대부분 인슐린양 성장인자 결합단백-3 (insulin like growth factor binding protein-3: IGF-BP3)과 acid labile subunit (ALS)와 결합한 세 개의 단백 구조를 가지고 혈중에 존재한다. 성장호르몬의 작용은 크게 성장촉진 작용과 대사작용으로 구분할 수 있다. 성장촉진 작용은 혈중에 존재하는 3개의 단백구조에서 해리된 자유 인슐린양 성장인자-1 (free IGF-1)이 장골의 골단에 있는 연골세포의 증식과 분화를 촉진함으로 이루어진다. 대사작용으로는 단백합성을 촉진하고, 지방분해와 산화를 증가시키며 복부지방을 말초로 재분배한다. 성장호르몬은 직접적으로 골모세포를 자극하여 골대사에 관여하며 골밀도를 유지하게 한다.

 

성장호르몬 제제의 발전

 

1956년에 처음으로 3세 된 환자가 소에서 유래된 성장호르몬 제제를 투여받았다. 인간 뇌하수체 유래 성장호르몬 투여는 1958년 Raben이 성장호르몬결핍증 환자에서 처음 시도하였다. 인간사체 한 명의 뇌하수체에서 1 mg 정도가 추출되었는데 이는 성장호르몬결핍증 환아 1일 치료 양에 해당하였다. 약 2만 개의 뇌하수체에서 30명 정도의 환자가 1년 정도 치료받을 수 있는 양이 추출되었다. 1965년이 되어서야 성장호르몬의 생물학적역가를 측정할 수 있었다. 1970년대에 이르러서는 뇌하수체에서 성장호르몬을 추출하는 방법도 획기적으로 개선되어 1985년 Creutzfeld-Jacob 병 (CJD) 환자가 발생할 때까지 인간뇌하수체 유래 성장호르몬이 보편적으로 사용되어졌다. 1970년대 후반에 이르러 분자생물학적 기법의 발전으로 유전자 재조합술이 상용화되었다. 1978년 Genentech 회사에서 유전자재조합술로 처음으로 인슐린을 만들어 Lilly사에 팔아 연구자금을 확보하여 1981년 처음으로 유전자 재조합 인간성장호르몬(recombinant human growth hormone; rhGH)을 만들었다. 1985년도에 임상연구가 성공적으로 종료되고 성장호르몬 결핍환자의 치료 적응증으로 미국 FDA 승인을 받았다. 동시에 인간뇌하수체 유래 성장호르몬은 사용이 금지되었다.

 

미국에서 1958년부터 1985년까지 인간 뇌하수체 유래 성장호르몬으로 치료 받은 환자가 약 7,700명 정도이었는데 2003년 까지 26명의 CJD가 발생하여 0.34%의 발병율을 보였다고 한다. 국내에서는 1983년초 인간뇌하수체 유래 성장호르몬(크레스코르몬, 스웨덴 Kabi회사 제품)이 수입되어 소수의 환자에서 사용되었다. 이후 모든 환자는 rhGH으로 투여를 받았으며 국내 CJD 발병환자는 없었다. 1987년 이후 다양한 rhGH이 수입되었다. 화이자 회사의 Genotropin, 일라이릴리 Humatropin, 노보노디스크 회사의 Norditropin, 머크사의 Saizen 등이다. 초기 rhGH은 구조상 첫 번째 아미노산이 메치오닐기로 되어서 항체 형성에 의해 효과가 감소되리라는 걱정이 있었으나 현재 판매되는 대부분의 성장호르몬 제제는 정상구조로 되어있다. 국내에서는 유전자재조합술을 이용하여 1992년 처음으로 엘지생명과학에서 Eutropin을, 1996년에는 동아제약에서 Growtropin을 생산하게 되었다. 이후에 주사 device의 발전, digital health care에 걸 맞게 여러 소프트웨어들이 발달하게 되었다. 2009년도에는 엘지생명과학에서 데포형의 주 1회 주사하는 지속형 rhGH인 Eutropin plus를 출시하게 되었고 소아 및 성인 성장호르몬 결핍증 및 소아 특발성 저신장 환자 치료를 위한 국내 적응증 승인을 받았다.

 

현재 세계 각국의 제약사는 개선된 long acting growth hormone (LA-GH) analog (지속형 성장호르몬 유사체) 개발에 집중하고 이미 몇 제제는 FDA 및 EMA 승인을 받았다.

 

가장 대표적인 것들은 Novo Nordisk의 Sogroya(Somapacitan), Pfizer.OPKO의 Somatrogen, AscendisPharma의 TransCon hGH (Lonapegsomatropin) 등이다. 이들은 소아 및 성인형 성장호르몬결핍증 환자에서 승인 또는 3상 임상시험 중이다. 향후 성장호르몬 제제의 발전 방향은 크게 두 갈래로 나누어 전망할 수 있는데 하나는 주사 device와 digital health care의 발전으로 환자 개개인의 맞춤진료(precision medicine)가 가능하게 될 것이고 다른 방향은 좀 더 개선되고 안전한 LA-GH을 개발하는 방향이 될 것이다. 표 1. 에 지속형 성장호르몬 유사체 (LA-GH analog)의 기전, 개발 중인 대표적인 제품과 현재 상황 등을 기술하였다.

▲ 표 1. 지속형 성장호르몬 유사체의 개발현

 

성장호르몬 치료의 적응증과 증례

  

성장호르몬 치료의 적응증은 엄격한 임상 시험에 의해 그 효과가 인정된 경우에만 임상적 사용이 승인된다. 표 2. 에 성장호르몬 치료가 적응증으로 승인된 국가 및 연도를 표시하였다.

▲ 표.2 성장호르몬 치료의 적응증

 

 

성장호르몬 결핍증 환자의 치료 증례 및 요점 

 

(증례) 

5세 된 남아가 키가 작아서 소아내분비 성장클리닉을 방문하였다. 환아는 태내의 둔위 자세 때문에 제왕절개 분만으로 3.3kg 으로 출생하였다. 환아는 평상시에는 문제가 없었으나 잘 먹지 않는 경우에는 잦은 저혈당의 병력이 있었다. 아버지와 어머니의 키는 176cm, 162 cm로 정상이었고 부모 중간키(목표키)는 계산상 175.5 cm 이지만 환아의 진찰소견 상 환아의 키는 –3 신장표준편차 점수(-3 height SDS) 미만이었다. 골연령은 만 2세 정도로 3년 이상 지연되어 있었다. 지난 2년간 연간 3 cm의 성장 속도를 보였다.

 

환자는 체간은 통통하고 팔 다리는 가는 편이었다. 잠복고환은 없었으나 음경의 길이가 2 cm 정도되는 micropenis 소견을 보였다. 환자의 내분비학적 검사상 free T4는 0..8 ng/dL, TSH는 3.2 uU/mL로 중추성 갑상선기능저하증의 소견을, IGF-1은 12 ng/mL, IGF-BP3는 780 ng/mL 로 현저히 저하되어 있었다. 뇌하수제 전엽기능검사 (insulin tolerance test) 및 성장호르몬 자극검사 상(L-dopa test) 범발성 뇌하수체 기능 저하증으로 판명되었다. 뇌의 터키안 핵자기공명영상 소견에서 뇌하수체 전엽이 매우 작았고(hypoplasia of anterior pituitary gland) 뇌하수체줄기가 절단 된 듯한 모양(pituitary stalk interruption)을 보였으며 뇌하수체 후엽은 뇌하수체 상부에 이소성으로 위치(ectopic posterior gland)하였다(그림 1).

▲ 그림 1. 환아의 뇌 MRI소견

이 환아는 먼저 부신피질호르몬 치료를 시작하였고 이어서 갑상선 호르몬, 성장호르몬 치료를 병행하였다. 13세 경부터 소량의 남성호르몬 투여도 병행되었다. 이 환아의 치료 경과 및 성장곡선은 그림 2.과 같다.

▲ 그림 2. 환아의 치료 경과 및 성장곡선

 

 

(요점) 

성장호르몬 결핍증은 본 증례와 같이 다발성 뇌하수체호르몬 결핍증의 하나로 동반되는 경우와 단일 성장호르몬 결핍증으로 나뉜다. 성장호르몬 결핍증의 빈도는 1/4,000 여겨지는 희귀한 질환이다. 남아에 더 호발하고 둔위분만의 출생력이 많다. 진단은 항상 쉬운 것은 아닌데, 키가 작고 성장속도(height velocity)가 감소하고 골연령은 지연되며 외래에서 검사한 IGF-1과 IGF-BP3가 낮은 경우, 2가지 이상의 성장호르몬 자극검사를 시행하게 된다. 자극된 성장호르몬 최고수치가 한 번도 7-10 ng/mL 이상으로 자극되지 않아야 성장호르몬 결핍증이라 할 수 있다. 그러나 이 역시 진단의 gold standard가 아니다. 성장호르몬 자극검사가 여러 요인(비만도, 사춘기 지연정도, 분석 방법, 다른 호르몬 결핍 동반여부)에 의해 영향을 받기 때문이다. 국내에서는 성장호르몬 결핍증이 과진단(over-diagnosis)되는 경향이 있다. 이는 단지 내분비학적 검사 결과에만 의존하여 환자를 평가하기 때문이다. 뇌 핵자기공명 영상에서 본 증례와 같이 뇌하수체의 구조적 이상을 보인 경우는 평생 치료가 필요하다. 성장호르몬 단독결핍의 경우에는 18세 경 반드시 다시 한번 성장호르몬 자극검사로 재평가해야 한다.

 

성장호르몬의 가능한 부작용 

 

유전자재조합술에 의해 생산된 성장호르몬은 지난 30여 년간의 국외, 국내의 여러 대규모 코호트연구에서 비교적 그 안정성이 잘 확립되어 있다. 특히 유럽에서 시행된 대규모 코호트연구 (Safety and Appropriateness of Growth hormone treatments in Europe (SAGhE) consortium) 에 따르면 소아기에 성장호르몬 치료를 받은 환자들의 장기간 추적관찰 시 사망률이 특별히 높지 않았다는 최근 연구가 그러하다. 그러나 장기간 매일 주사를 맞아야 함으로 여전히 여러 concern들이 있는 것은 사실이다. 아래와 같이 가능한 부작용을 열거할 수 있다.

  

(1) 단기간의 부작용 (short term risk)

 

① 뇌압상승(intracranial hypertension): 특히 뇌종양 (예;두개관 인두종) 수술 후 발생한 성장호르몬 결핍증 환자에서 잘 발생한다.

 

② 일시적 안면 부종: 수분 저류로 인한 부종이 일시적으로 발생할 수 있다. 치료 초기에 짜게 먹지 않도록 교육한다.

 

③ 대퇴골단 이탈 (slipped femoral capital epiphysis); 특히 비만한 환자에서 주의해야 한다.

 

④ 척추측만증: 터너 증후군, 프라더-윌리 증후군 환자에서 주의 깊게 관찰해야 하나 성장호르몬 치료의 절대적인 금기는 아니다.

 

⑤ Carpal tunnel syndrome: 터너 증후군에서 잘 발생한다.

 

⑥ 인슐린 저항성 증가, 내당능 장애, 2형 당뇨병: 비만하고 2형 당뇨병의 가족력이 있는 경우 주의해야 한다.

 

⑦ 중이염의 잦은 발병: 터너 증후군에서 치료 초기에 잘 동반됨으로 주의한다.

 

⑧ 반점의 크기 및 색깔 변화 (increased and darkening of pigmented nevi): 거의 대부분의 환자에서 동반된다. 갑자기 크기가 커지고 출혈이 있다던지 자주 자극되는 부분에 위치한 경우 악성 흑생종으로 변화가 있는지 감별해야 한다.

 

⑨ 췌장염의 증가(?): 증상이 있는 췌장염은 매우 드물다. 무증상으로 아밀라제 등만 상승하는 경우가 있다.

 

(2) 장기간의 위험성 (long term risk)

 

① 종양의 빈도를 증가시킨다는 과학적 증거는 없다.

 

② 최종 사망률에 영향을 미치지 않는다.

 

③ 인슐린 저항성은 성장호르몬을 중지하면 개선된다.

 

④ 그러나 아직도 모르는 부작용을 감시하기 위해 여러 대단위 코호트연구가 지속되고 있다. 

 

가능하면 각 적응증에 적합한 성장호르몬 투여용량을 결정해야 한다. 과량의 성장호르몬 투여로 너무 상승된 IGF-1 농도를 유지하지 않도록 한다. 최근에는 여러 digital health care device를 사용하여 각 환자에 적합한 맞춤치료를 하려는 precision medicine 의 경향이다.

 

참고문헌 

Blizzard RM. History of growth hormone therapy. Indian J Pediatr 2012;79:87-91.

 

Yuen KCJ, Miller BS, Boguszewski CL, Hoffman AR. Usefulness and potential pitfalls of long-acting growth hormone analogs. Front Endrocrinol 2021;12: article 637209

 

Savendahl L, Cooke R, Tidblad A, Beckers D, Butler G, Cianfarani S, et al. Long-term mortality after childhood growth hormone treatment: the SAGhe cohort study. Lancet Diabetes Endrocrinol 2020;8:683-92.

 

Divall SA, Radovick S. Growth hormone and treatment controversy; long term safety of rGH. Curr Pediatr Rep 2013;1:128-32.

 

Richmond E, Rogol AD. Current indications for growth hormone therapy for children and adolescents. Endocr Dev 2020;18:92-108.

 

이병철: 성장호르몬 치료-과거, 현재와 미래- 도서출판 보건의학 2008년도