1. 성장호르몬 제제의 최신지견 및 성장호르몬 치료 증례  유한욱 교수(차의과학대)   2. 터너증후군의 성장과 치료  강은구 교수(고려의대)   3. 부당경량아의 정의, 성장호르몬치료 보험기준과 효과  김유미 교수(충남의대)

 

 

2. 터너증후군의 성장과 치료 - 강은구 교수

 

▲ 강은구 교수(고려의대)

터너증후군의 임상적 특징

 

터너증후군은 저신장과 난소발달 부전을 특징으로 하는 성염색체 이상질환 중 가장 흔한 질환이다. X염색체 중 하나가 전부 혹은 부분 소실과 함께, 저신장, 난소부전, 불임, 잦은 중이염, 선천성 기형이나 다른 특징적 임상 양상을 보일 때 진단할 수 있다 (표1).

 

전형적인 터너증후군에서 핵형은 45,X가 37% 정도를 차지하고 그 이외 모자이시즘 형태를 보이게 된다 (표2) 

 

터너증후군의 유병률

 

터너증후군의 유병률은 실제로 진단받은 환자와 진단받지 못한 비율을 고려하여야 한다. 덴마크, 스코틀랜드, 캐나다, 일본, 러시아에서 신생아의 제대혈을 통한 핵형 분석에서 터너증후군의 유병률을 추정하였을 때 100,000명당 64명 정도로 보고하였다. 하지만 덴마크, 스웨덴, 영국에서 시행한 인구기반 역학조사에서 실제로 진단받은 여성의 숫자를 바탕으로 하였을 때는 100,000명당 17-35명 정도로 보고가 되었다. 이러한 차이는 진단되지 못한 채로 살아가거나 혹은 사망한 환자도 다수 존재함을 뜻한다.

 

여러 역학 연구들을 바탕으로 하였을 때 터너증후군을 진단받는 중간 나이는 15세 정도이며, 주로 진단되는 나이대가 3번이 있다. 먼저 태아기나 신생아기에 낭성 림프관종 (cystic hygroma), 목덜미 주름 두께의 증가, 태아 수종이나 심장 기형 등의 증상으로 진단을 받는다. 다음 나이대는 5-20세로 저신장이나, 사춘기 지연, 무월경, 불규칙적인 월경 등의 증상으로 진단이 되고, 마지막으로 30-40대는 주로 불임의 증상으로 진단이 된다.

▲ 표 1 터너증후군의 임상증상

 

▲ 표 2 전형적인 터너증후군의 핵형 이상

 

터너증후군 성장의 특징

 

터너증후군에서 가장 중요한 임상증상은 저신장으로 정상 핵형을 가진 여아에 비해서 20 cm가량 키가 작은 것으로 보고되고 있다. 키가 작을 뿐만 아니라 X염색체에 위치한 SHOX (short stature homeobox-containing gene on the X chromosome) 유전자의 단배수결손(haploinsufficiency)과 난소부전으로 인해 일반 여아들과 성장패턴도 다르게 보인다.

 

터너증후군 여아는 정상 여아에 비해서 태어날 때 더 작게 태어나지만, 출생 후 2년간 이 급작스럽게 SDS가 감소하게 된다. 이후에 점차적으로 감소하게 된다. 이렇게 해서 대부분 출생 5세 이후에는 키가 일반 인구에 비해 5백분위수 이하로 떨어지게 된다. 다시 급격한 감소를 보이는 것은 사춘기 시기가 되는데, 이때 2차성징으로 인한 급성장이 없기 때문이다. 사춘기 시기 이후에 일반인구와 비교한 키 차이가 조금 줄어들게 되는데, 이는 2차성징이 나타나지 않아서 성장판이 닫히는 시기가 늦어지기 때문이다. 최종 성인키가 되었을 때 -2.54—4.15 SDS 정도의 키를 보이게 된다. 즉, 치료받지 않은 터너증후군은 최종 성인키가 일반 여성보다 20cm 정도 키가 작아진다.

 

터너증후군의 난소부전과 여성호르몬 치료

 

난소부전은 터너증후군의 특징 중에 하나이지만, 소수의 환자에서는 사춘기가 진행되기도 한다. 성장호르몬 치료는 사춘기의 시작과 연관되지는 않는 것으로 알려져 있다. 터너증후군 환자의 1/3 정도에서 유방발육이 나타나지만, 대부분은 모자이시즘 환자이다. 하지만, 사춘기가 자연적으로 진행된다고 하더라도 6% 미만에서 규칙적인 월경을 하게 되고, 자연임신이 되는 경우는 드물다. 터너증후군에서도 사춘기가 진행되는 여아와 그렇지 않은 여아의 성장과 다른 패턴을 보이게 된다. 자연적으로 사춘기가 온 경우에는, 12세 이후에도 사춘기가 오지 않은 터너증후군 여아에 비해서 사춘기 진행 당시에는 키가 큰 것으로 보고되기는 하지만, 최종성인키는 차이가 없는 것으로 알려져 있다. 

 

대부분의 터너증후군 여아에서 난소부전으로 여성호르몬 치료가 필요하다. 정상 여아의 사춘기 시작 시기인 11-12세경에 여성호르몬 시작하고 2-3년에 걸쳐서 용량을 증량하는 것이 정신적인 삶의 질을 향상시키는 것으로 알려져 있다. 하지만, 에스트로젠을 투여하게 되면 골성숙을 유도하게 되어 성장판을 닫히게 하는 역할을 하게 되어 이로 인해 키 성장이 멈추게 되고 성인키가 작아질 수 있게 된다. 따라서 사춘기유도를 늦추게 되는 경우도 있었지만, 최근 연구에서는 12세 이후로 사춘기를 늦추는 것이 성인키를 향상시키지는 않는 것으로 보고되었다. 따라서 최근에는 아주 적은 용량으로 조금 이른 나이에 ethinyl estradiol을 시작하여서 점차 증량하는 방법 등이 연구되고 있다. 

 

터너증후군의 성장호르몬 치료 효과와 부작용

 

1990년대부터 터너증후군에서 성장호르몬 치료가 성장속도를 증가시킬 뿐 아니라 최종 키가 커진다는 연구들이 발표되었다. 2005년에 처음으로 무작위배정 대조군 연구가 발표되었고, 평균 5.7년간 성장호르몬 용량을 0.3 mg/kg/week로 치료하였을 때 치료받지 않은 군에 비해서 키가 7.2cm 가 증가한 것으로 보고되었다. 또한 9개월-4세의 어린 나이에서 성장호르몬 치료를 하였을 때 성장속도로 정상으로 유지되었다고 보도되기도 하였다. 네덜란드에서 시행된 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 비교 임상연구에서는 성장호르몬 치료만 시행하였을 때는 최종 성인 키가 3cm 증가하였고, 성장호르몬과 함께 사춘기 전에 매우 적은 용량의 ethinyl estradiol (1mcg/day 이하)을 함께 투여하였을 때는 성인키가 5cm 증가하였다.

 

현재까지 연구들을 종합하여 보면, 터너증후군에서 성장호르몬 치료를 하였을 때 평균 5-8cm의 최종 성인키 향상을 보이는 것으로 보고되었다. 이러한 연구들을 바탕으로 하여 우리나라를 비롯한 다수의 국가에서 터너증후군에서 성장호르몬 치료가 허가되어 있다. 또한, 성장호르몬 치료의 효과는 다른 임상 증상에도 영향을 주는 것으로 보였다. 성장호르몬 치료를 하였을 때, 상체와 하체의 비율을 정상화시키는 경향을 보였고, 치료받은 군에서 체질량지수와 내장지방이 낮아지고 내당능 (glucose tolerance)도 더 좋았는데, 이것은 치료 종료 후에도 수년까지 영향을 주는 것으로 보고되었다.

 

터너증후군에서 성장호르몬의 치료 효과는 개인에 따라서 많이 다르다고 보고되고 있는데, 치료의 효과는 좋지 않은 편이다. 성장호르몬 치료에 대한 효과는 성장호르몬결핍증이나 누난증후군 환자에 비해서 좋지 않고, 연골무형성증 환자와 비슷하다는 보고도 있다. 어린 나이에 성장호르몬 치료 시작, 사춘기유도의 시기 등의 여러가지 요인이 성장호르몬 치료 효과에 영향을 줄 수 있다. 특히, 사춘기 시작 전에 4년 이상 성장호르몬 치료를 시작하는 것이 치료의 효과가 좋은 것으로 알려져 있다. 따라서 터너증후군 환자에서 성장장애를 보이는 경우 가능한 이른 나이에 성장호르몬 치료를 시작하는 것으로 권고하고 있고, 우리나라에서는 염색체 검사로 확진된 터너증후군에서 만2세부터 성장이 완료될 떄까지 성장호르몬 치료 급여로 치료할 수 있다. 다만, 성장이 완료되지 않은 경우라도 신장이 153cm 초과되는 경우에는 전액 본인부담으로 사용하여야 한다.

 

터너증후군에서 성장호르몬 치료의 안정성 평가를 위해 약 5000여명을 10-20년간 추적 관찰하였을 때, 두개내 고혈압 (터너증후군에서 0.23%, 비터너증후군에서 0.11%), 척추측만증 (터너증후군에서 0.69%, 비터너증후군에서 0.39%), 대퇴골 골단분리증 (터너증후군에서 0.24%, 비터너증후군에서 0.15%)의 빈도가 증가하였다. 또, 당뇨병 (터너증후군에서 0.19%, 비터너증후군에서 0.1%)도 더 높은 발병률을 보였는데, 10명의 당뇨병 환자가 있었고 이중 8명이 1형 당뇨로 진단되었다. 체표면적으로 교정한 심실 크기나 대동맥면적이 치료한 군과 치료하지 않은 군에서 차이를 보이지 않았고, 성장호르몬 치료를 하였을 때 혈액내 지질수치나 대혈관 순응도는 호전되는 경향을 보여서 심혈관계 질환에 부작용은 없는 것으로 보인다.

 

맺음말

 

터너 증후군과 연관된 증상에 대한 치료로 성장호르몬 치료나, 적절한 나이에 사춘기 유도, 동반 질환의 예방, 정신적인 지지를 적절하게 하기 위해서는 조기 진단이 가장 중요하다. 우리나라에서 시행 중인 영유아 검진이나, 학교 검진에서 저신장이 있는 여아에 대해 적절한 의뢰와 핵형 분석을 통해 검사를 시행하는 것이 조기 진단을 가능하게 할 수 있다. 또한 잦은 중이염을 보이는 소아나, 대동맥 협착이 있는 소아에서 의심을 해보는 것도 조기 진단이 도움이 될 수 있다.

 

<증례>  저신장을 주소로 내원하여 터너증후군으로 진단된 여아

9세5개월 여아로 저신장을 주소로 내원하였다. 재태연령 39주 2.9kg 정상 질식분만으로 출생하였고 이전 특이병력은 없었다. 아버지 키가 170cm, 어머니 키가 160cm 이었고 가족력은 없었다. 키 119.6 cm (SDS -3.07), 몸무게 31kg (SDS -0.22), 체질량지수 21.7 kg/m2 (SDS 1.56)에 해당하였다. 신체검진에서 얼굴형태의 이상이나 심잡음 등의 이상 소견은 보이지 않았다. 성성숙도는 Tanner I에 해당하였고 정상 발달 및 인지 기능을 보였다. 일반 혈액검사과 갑상선 기능은 정상이었고, IGF-1 107.2 ng/mL, IGFBP3 2854.1 ng/mL으로 확인되었다. 골연령은 8세 10개월로 역연령에 비해 6개월 정도 늦었다. 염색체 검사에서 mos 46,X,psu idic(X)(p11.23),inv(9)(p12q13)[14]/45,X,inv(9)[6]을 터너 증후군 모자이시즘 그림1으로 진단되었다. 심장 초음파와 복부 초음파에서 동반된 기형은 확인되지 않았다. 성장호르몬 치료 시작하였고, 만 11세부터 estrogen 추가하여 사춘기 유도 중이다. 성장곡선은 그림2와 같다.

▲ 그림 1 핵형 분석 결과

 

▲ 그림 2 성장곡선

 

 

<참고문헌>

1. 대한소아내분비학회, 소아내분비학 4판, 군자출판사, 2023.

2. Sperling M., Sperling Pediatric Endocrinology 5th edition, Elsevier, 2020.

3. Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS, Dekkers OM, Geffner ME, Klein KO, Lin AE, Mauras N, Quigley CA, Rubin K, Sandberg DE, Sas TCJ, Silberbach M, Söderström-Anttila V, Stochholm K, van Alfen-van derVelden JA, Woelfle J, Backeljauw PF; International Turner Syndrome Consensus Group. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. Eur J Endocrinol. 2017 Sep;177(3):G1-G70.

4. Gravholt CH, Viuff M, Just J, Sandahl K, Brun S, van der Velden J, Andersen NH, Skakkebaek A. The Changing Face of Turner Syndrome. Endocr Rev. 2023 Jan 12;44(1):33-69. 

5. Isojima T, Yokoya S. Growth in girls with Turner syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jan 12;13:1068128.