1. 성장호르몬 제제의 최신지견 및 성장호르몬 치료 증례  유한욱 교수(차의과학대)   2. 터너증후군의 성장과 치료  강은구 교수(고려의대)   3. 부당경량아의 정의, 성장호르몬치료 보험기준과 효과  김유미 교수(충남의대)

  

 

3. 부당경량아의 정의, 성장호르몬치료 보험기준과 효과 - 김유미 교수

 

▲ 세종충남대학교병원, 충남대학교 의과대학소아청소년과 소아내분비/유전대사분과 김유미

저신장은 같은 성별, 인종 대비 신장이 평균에 비해 -2 표준편차 미만 또는 백분위 수에서 작은 순으로 3백분위수 미만의 경우를 의미한다. 성장호르몬 치료에 대한 효과와 안전성에 대한 연구는 사람 유전자재조합 성장호르몬이 개발되어 소아성장호르몬결핍증 환아에 처음 투약된 이후 지속적으로 이루어지고 있다. 부당경량아에서 따라잡기에 실패한 저신장에 대한 성장호르몬 치료는 2001년 미국 Food and Drug Administration (FDA) 승인을 받았고 유럽 EMEA(European Agency for the Evaluation of Medical Products) 승인을 2003년에 받았다 [1]. 앞서, 유럽, 미국에서 부당경량아의 저신장에서 성장 호르몬 치료 효과가 인정되었다[2]. 국내 부당경량아 대상아에 대해 출생주수 대비 3백분위수에 해당하는 출생체중 기준은 2014년에 문헌보고되었으며 [3], 해당 기준에 따라 국내에서도 2014년 8월부터 임신 주수별 3백분위수 미만로 출생한 부당경량아에서 4세 이후에도 3 백분위수 미만의 저신장인 경우 성장호르몬 치료에 대해 급여 승인을 받았다. 국내 여섯 가지 성장호르몬치료 적응증 (소아성장호르몬결핍증, 터너증후군, 프래더윌리증후군, 누난증후군, 만성신부전, 부당경량아에서의 저신장, 특발성저신장) 중에 부당경량아에서의 저신장의 정의와 성장호르몬 치료 보험기준, 그 효과에 대해 살펴보고자 한다.

 

부당경량아의 정의 및 특징

 

부당경량아는 각 국가, 인종, 성별에 따라 임신주수(재태주수)에 비하여 출생 시 키 또는 체중이 3백분위 미만 또는 -2표준편차 미만인 경우로 정의된다. 부당경량아의 원인으로는 산모 (만성 고혈압, 자간전증, 영양실조, 무증상 갑상선 기능저하증(특히 요오드 결핍 지역), 만성 감염 및 말라리아 등), 태반, 태아 요인 등이 있으며 각 요인의 복잡한 상호작용을 포함한다. 부당경량아로 출생한 소아들은 보통 생후 6개월 부터 따라잡기 성장을 보이기 시작하며85-90%가 생후 1-2년 내에 따라잡기 성장을 보인다. 적절한 따라잡기 키 성장은 부모의 중간 키를 고려하여 정상 키 범위로 성장하는 것으로 정의된다. 그러나 부당경량아로 출생한 소아의 10-15%는 만 2세가 되어도 따라잡기 성장에 실패하여 저신장에 머물러 최종 성인키가 작은 것으로 알려져 있다. 더구나 부당경량아로 출생한 경우 사춘기가 또래보다 일반적으로 빠른 경향을 보이며 초경 연령은 평균 5~6개월 빠르며, 사춘기 진행도 평균보다 더 빠른 경향을 보인다 [4].

 

이러한 사춘기의 속도는 최종성인키에 불리한 인자로 작용하여 어릴적 기대하거나 예측했던 키보다 최종성인키가 작은 경향을 보인다. 저신장 성인에서 10% 가량이 부당경량아에서의 저신장이 원인으로 차지한다. 부당경량아에서 성장이 생후2세에 신장 -2.5표준편차 미만이거나 4세에 -2.0 표준편차 미만의 지속적인 저신장인 경우 호르몬을 포함한 정밀 검사 대상으로 평가되어야 된다 [4]. 부당경량아에서 외형적 특징, 주요 선천 기형, 소두증, 발달 지연, 지적 장애 및/또는 골격 이형성증의 징후가 있는 경우, 다른 원인이 밝혀지지 않은 지속적인 저신장을 보이는 경우 유전자 검사를 고려한다 [4]. 모든 영아에서 출생 후 체중 증가의 가속은 비만, 대사 질환, 노화 및 관상동맥 질환의 장기적인 위험도를 높이지만 특히 부당경량아로 태어난 소아의 경우 더욱 주의를 필요로 한다. 부당경량아로 출생한 소아에서 과체중, 비만은 고지혈증, 인슐린저항증, 혈당이상 등 대사증후군의 위험도가 정상체중출생아에 비해 높은 것으로 알려져 있어, 부당경량아에서 영아기부터 과도한 체중 증가에 대한 주의, 관리, 평가가 필요하다[4]. 공복 혈당 및 지질 검사는 과체중(BMI ≥ 1 SDS), 비만(BMI ≥ 2 SDS) 또는 관련 질환 가족력에서 하나 이상의 위험 요인이 있거나 대사질환을 시사하는 임상소견이 있는 부당경량아에서 평가한다.

 

부당경량아에서의 성장호르몬 보험기준

 

국내 성장호르몬 치료 보험 기준에는 부당경량아로 태어난 소아에서 만 4세까지 따라잡기 성장을 하지 못한 저신장 소아가 치료 적응증이 되며 남아 165 cm, 여아 153 cm까지 인정된다. 일반적으로 성인에 가까운 키에 도달하는 시기인 성장 속도가 1 cm/6 개월 미만으로 감소되거나, 골단이 폐쇄된 경우, 반복적이고 명확한 비순응 징후가 있거나, 성장호르몬 치료에 반응이 없는 경우 성장호르몬 치료 중단 기준이 된다. 국내 부당경량아 진단 기준은 아래의 표 1과 같으며 부당경량아로 인한 저신장에 보험기준을 만족하는지 확인하기 위해서는 아이가 출생한 병원에서 임신주수와 체중을 증빙할 수 있는 서류 제출이 필요로 한다. 부당경량아에 해당되는 경우 임신주수와 출생체중이 표기된 진료기록부 사본 또는 출생증명서를 발급받거나, 출생 병원이 폐업하거나 의무 기록이 없는 경우 법원에서 출생신고서를 발급받아 증빙할 수 있다.

 

▲ 표 1. 국내 부당 경량아 기준: 임신 주수별 3백분위 출생 체중 (grams)

부당경량아의 저신장에서 성장호르몬 치료 용량은 0.033~0.067 mg/kg/일로 권고된다. 사춘기가 시작될 때 성인 키가 작을 것으로 예상되는 경우 부당경량아 저신장 소아에서 GnRHa 투약을 2년 이상 성장호르몬 치료와 병행하였을 때 대조군에 비해 평균6.6 cm 가량의 신장 이득을 보고한 연구가 있다[5]. 2023년 부당경량아에 대한 국제 합의 지침에 부당경량아 저신장 소아에서 사춘기 시작 시 예상 성인 키가 -2.5 SDS 미만인 경우 성선자극호르몬방출호르몬유사체(GnRHa) 치료를 병행하는 것을 고려할 수 있다는 내용이 추가되었다 [4]. GnRHa병행 치료에 대한 장기적인 연구 분석이 지속적으로 필요하다.

 

성장호르몬 결핍증은  4000-10,000명 당 1명의 빈도에 비해, 성장호르몬 치료받는 부당경량아 저신장은 10만명당 0.37명의 빈도로 보고되어 대상자가 소수인 것으로 보고되었다[6]. 다만, 부당경량아로 출생한 소아에서 저신장이 성장호르몬 치료 대상군이라는 인지가 부족하여 실제 성장 호르몬 치료를 받게 되는 대상군이 제한적이라는 의견도 있다. 예로, 일본 연구에서 3년간 3만명의 출생아를 대상으로 3세에 재평가를 하였을 때 실제 부당경량아의 저신장을 보이는 치료 대상자는 1800명당 1명 (0.06%)으로 실제 대상자에 비해 적게 치료되고 있다는 근거도 있다[7].

 

부당경량아의 저신장에서 성장호르몬 치료 효과

 

부당경량아에서의 성장호르몬 치료 효과로는 최종성인키의 호전, 체지방량 감소, 제지방량 증가, 혈압 감소, 골밀도 증가, 정신사회적 기능, 자기인지, 삶의 질 호전 등이 보고되어 있다[4]. 부당경량아에서의 저신장에는 성장 부전 원인과 대사 장애에 대한 반응이 다양한 부분을 고려할 때 성장호르몬 치료에 대한 반응 역시 다양할 것을 예상할 수 있다.

 

부당경량아 저신장 환아에서 성장호르몬 치료가 성인키에 미치는 영향에 대한 연구들 중 성인키 분석에 대한 메타분석연구와 해외 및 국내 장기간 다기관 연구를 소개한다.

 

부당경량아로 출생한 저신장 391명의 성장호르몬 치료 대상 환아를 대상으로 성인키에 도달할 때까지 수행된 무작위 대조연구들에 대한 메타분석에서 성인키까지 증가한 평균 신장은 치료를 받지 않는 군은 신장 +0.25 표준편차에 비해 치료군에서 신장 +1.5 표준편차로 치료군에서 성인키 평균 신장이 높음을 보여 주었다[8].

 

일본 다기관 관찰연구에서는 기존 성장호르몬 치료자와 새로 진단받아 성장호르몬 치료 시작하는 대상자를 포함하여 부당경량아 저신장 총498명 대상 소아들을 2009년부터 2018년까지 평균  7.3년  (기존 치료자), 4.3년 (새로운 치료자) 기간 치료하였을때, 57명 (32명 새로운 치료자, 25명 기존 치료자)이 성인에 가까운 키에 도달하였고 부당경량아 저신장 대상군에서 성장호르몬 효과를 분석하였다[9].

 

성장호르몬 투약 후 대상군들의 성장 결과는 치료 전 신장 -2.03 ± 0.77 표준편차에서 치료 후 0.85 ± 0.72 표준편차 로 치료변화 신장은 +2.88 표준편차를 보였고, 기존 치료 대상자 경우도 연구 참여 시 신장 -1.53 ± 0.81 표준편차에서 성장호르몬 치료 후 1.24 ± 0.66 표준편차로 증가하여 치료변화 신장 +2.77 표준편차로 성장 이득을 보였다[8]. 치료 용량은 0.033 mg/kg/일로 시작하여 반응이 부진한 경우 0.06 mg/kg/일까지 증량하였다. 치료 관찰 기간 동안 혈당이상반응은 없었고 새로운 치료 대상자에서 1.3% (6명/452명)에서 아데노이드비대, 경련, 중이염, 갑상선염, 편도 비대 등의 약물 투약 중 이상 반응이 보고되었다. 1건의 경련 외에 모든 이상 반응은 연구기간 종료 후 회복 또는 회복 중으로 보고되었다. 국내 다기관 성장호르몬 연구 데이터인 LG 성장연구 (LG growth study, LGS)에서도 152명의 부당경량아 저신장 환아에서 성장호르몬치료 시작시 신장 -2.51 표준편차에서 치료 3년 째 -1.13 ± 0.76 표준편차로 3년간 평균 치료 변화 신장 +1.28 표준편차의 성장 이득을 보여 주었다[10].

 

유럽에서 진행한 부당경량아 성장호르몬 치료 효과 연구 결과에 따르면, 47명의 성인키에 도달한 부당경량아 저신장 소아군에서 성장호르몬치료 시작시 평균 연령 5.95세, 평균 신장 -3.5 표준편차(여자), -3.48 표준편차(남자)에서 성인키 평균 여자(15명) 154.7 cm(-2.35 표준편차, 149.9-156.9 cm), 남자 167.6 cm(-2.0 표준편차, 162.6-171.1 cm)를 보였다. 이는 치료변화 신장 +0.9 표준편차(여자), +1.6 표준편차(남자) 만큼의 신장 이득을 보였다[11].  

 

성장호르몬치료제의 도입 이후 부당경량아에서의 따라잡기 실패로 인한 저신장과 특발성저신장증에 대한 성장호르몬 치료 효과 및 안정성에 대한 연구들이 활발하게 보고되고 있다. 성장호르몬 투약은 대부분 안전하나 부작용에 대한 모니터링이나 효과 평가, 약물의 용량 결정 등에 대해 소아내분비 전문의의 진료가 필요한 치료이다. 또한 염색체 파손 증후군 및 DNA 복구 장애와 같은 암 발생가능성을 높이는 유전질환(예. 판코니 빈혈, 블룸증후군)이 규명된 일부 부당경량아의 경우 성장호르몬 치료가 권장되지 않아 이에 대한 임상유전학 또는 소아내분비전문의 평가를 필요로 한다. 각 대상군에서 기저 원인의 다양성을 고려할 때 성장호르몬 치료시 장기적인 안정성에 대한 추적 필요에 대해 정보 제공할 것을 권장하며, 치료가 완료된 후에도 성인최종키에 대한 영향과 기타 장기 치료에 대한 안정성에 대한 연구는 지속적으로 필요하겠다. 모든 질환이 그렇듯 조기에 진단되어 조기에 중재가 되는 것은 성장기 아이들의 예후에 매우 중요하겠다.

 

참고문헌 

1. Hardin DS, Kemp SF, Allen DB. Twenty years of recombinant human growth hormone in children: relevance to pediatric care providers. Clin Pediatr (Phila). 2007;46(4):279-86.  

 

2. Lee PA, Chernausek SD, Hokken-Koelega AC, Czernichow P. International Small for Gestational Age Advisory Board. International Small for Gestational Age Advisory Board consensus development conference statement: management of short children born small for gestational age, April 24–October 1, 2001. Pediatrics. 2003;111:1253–61.

 

3. Lim JS, Lim SW, Ahn JH, Song BS, Shim KS, Hwang IT. New Korean reference for birth weight by gestational age and sex: data from the Korean Statistical Information Service (2008-2012). Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2014;19(3):146-53.

 

4. Hokken-Koelega ACS, van der Steen M, Boguszewski MCS, et al. International Consensus Guideline on Small for Gestational Age: Etiology and Management From Infancy to Early Adulthood. Endocr Rev. 2023;44(3):539-565.

 

5. Lem AJ, van der Kaay DC, de Ridder MA, et al.. Adult height in short children born SGA treated with growth hormone and gonadotropin releasing hormone analog: results of a randomized, dose-response GH trial. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):4096‐4105.

 

6. Tornese G, Pricci F, Pellegrin MC, Villa M, Rotondi D, Agazio E, et al. Practical tools to identify short children born small-for-gestational-age eligible for rhGH treatment according to Italian regulation. Ital J Pediatr. 2019;45(1):130.  

 

7. Fujita K, Nagasaka M, Iwatani S, et al. Prevalence of small for gestational age (SGA) and short stature in children born SGA who qualify for growth hormone treatment at 3 years of age: population-based study. Pediatr Int. 2016;58:372–6.

 

8. Maiorana A, Cianfarani S. Impact of growth hormone therapy on adult height of children born small for gestational age. Pediatrics 2009;124:e519–31.

 

9. Horikawa R, Tanaka T, Nishinaga H, Nishiba Y, Yokoya S. The long-term safety and effectiveness of growth hormone treatment in Japanese children with short stature born small for gestational age. Clin Pediatr Endocrinol. 2020;29(4):159-71.

 

10. Lee HS, Kum CD, Rho JG, Hwang JS. Long-term effectiveness of growth hormone therapy in children born small for gestational age: An analysis of LG growth study data. PLoS One. 2022;17(4):e0266329.  

 

11. Upners EN, Raket LL, Petersen JH, Thankamony A, Roche E, Shaikh G, et al. Timing of Puberty, Pubertal Growth, and Adult Height in Short Children Born Small for Gestational Age Treated With Growth Hormone. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(8):2286-95.