1. 스타틴 불내성    - 한기훈 교수(울산의대)   2. ATP-Citrate Lyase을 새로운 타겟으로 한 bempedoic acid : CLEAR 연구 이전까지의 여정    - 한기훈 교수(울산의대)   3. Bempedoic acid의 심혈관질환의 예방효과를 증명한 CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid [ECT1002], an ACL-Inhibiting Regimen) Outcomes trial   - 한기훈 교수(울산의대)

 

 

  

1. 스타틴 불내성 

 

▲ 한기훈 교수(울산의대)

1. 서론 

21세기에서 스타틴은 그 어느 약제보다도 심혈관질환을 감소시키고 삶의 양과 질을 개선시켰다. 임상연구에서 검증된 스타틴의 이러한 이득에 대비되는 현실에서의 스타틴 복용의 이면은 더욱 복잡하다.

 

24개월간의 스타틴 복용기간이라면 불순응도 (non-adherence)는 60% 에 달하고 결과 심혈관질환의 발생은 예상보다 70% 증가할 수 있다. 반면 스타틴 순응그룹의 경우 사망률이 46% 적다는 보고도 있다. 이러한 이득은 스타틴을 포함한 지질 강하제로 범위를 넓혀도 높은 복용순응도를 보이는 경우 심혈관질환이 55% 까지 감소한다는 보고도 있다.

 

이럼에도 불구하고 과거 20여년동안 스타틴에 대한 반감, 낮은 콜레스테롤 수치에 대한 우려와 이와 관련된 많은 검증되지 않은 뉴스들이 복용 순응도를 높이지 못하고 여전히 LDL콜레스테롤 조절이 충분한 수준에 도달하는 례를 줄이고 있다.

  

2. 스타틴 불내성의 정의

 

심혈관질환을 예방하기 위한 스타틴을 복용할 때의 부작용 발생여부는 실제 임상에서 항상 중요한 부분이다. 물론 스타틴 복용 중의 근육 관련 증상(statin-associated muscle symptoms, SAMS)은 스타틴 장기 복용을 방해하는 가장 중대한 부작용이다. 그밖에는 신경인지장애, 간독성, 출혈성 뇌졸중, 신기능장애 등이 거론되고 있다.

 

소위 스타틴을 견디지 못하는 “statin intolerance (SI)” 의 기관별 정의는 다음과 같다.

 

- International Lipid Expert Panel (ILEP) ; 심혈관질환을 예방하는 것으로 믿어지는 스타틴 용량을 복용하지 못하는 경우 

- National Lipid Association (NLA) ; 삶의 질을 저하시킬 정도로 문제가 되어 스타틴의 용량을 줄이거나 끊어야 할 경우이며 스타틴의 용량은 어느 용량이나 가능. 

- Luso-Latin American Consortium (LLAC) 및 Canadian Consensus Working Group (CCWG) ; 2가지 이상의 스타틴에서 이들의 복용를 유지할 수 없거나 용량을 증량하지 못할 정도로 문제가 되는 경우 

- European Atherosclerosis Society (EAS) ; 주로 SAMS에 초점을 맞추었으며, 근육증상이나 CK의 상승이 스타틴의 복용시작 중단 및 재시도등의 시점과 관련이 있는 경우 

들이며, SI에 해당하는 근육관련 증상은 통증, 약화, 쥐어짜는 불편감이 CK 의 상승과 동반되거나 동반되지 않거나 할 때 이며 스타틴 복용 시작 또는 증량 12주 이내에 발생한 경우들이다.

 

3. 스타틴 불내성의 빈도

 

2022년 European Heart Journal 발표논문에 따르면 상기 기준을 적용하여 스타틴 불내성의 빈도를 산출하였다. 2021년 5월까지의 축적된 데이터베이스를 토대로 하여 상기기관들에서 정의하는 스타틴의 SI에 해당하는 예들을 분석한 것으로 176개의 일이차예방 연구 (이중 RCT는 112개) 에 등록된 414만 3517명 중 약 9.1% 에서 SI가 발생되었다 (95% confidence interval 8.0–10%). 각 기관 정의에 따른 발생률은 비슷하였으며 [NLA 7.0% (6.0–8.0%), ILEP 6.7% (5.0–8.0%), EAS 5.9% (4.0–7.0%), respectively], 일 이차예방을 모두 포함한 연구에서, 일차 또는 이차예방 연구에 비하여 상대적으로 높게 보고되었다 [18% (14–21%), 8.2% (6.0–10%), 9.1% (6.0–11%), respectively].

 

각 임상상황에서의 SI빈도는 다음과 같다 :

 

- 일차예방 : 가족성고콜레스테롤혈증 (FH) ; 9.0% / 복합이상지혈증 ; 13% / 당뇨 ; 6% 

- 이차예방 : 안정형 협심증 ; 8% / 급성관동맥증후군 ; 13% / 심근경색 ; 13% / 뇌졸중 ; 5.4% 

 

스타틴의 수용성 (solubility)은 차이를 보이지 않았으며 [4.0% (2.0–5.0%) vs. 5.0% (4.0–6.0%)], 고령 (OR=1.33), 여성 (OR=1.47), 비만 (OR=1.30), 당뇨 (OR=1.26), 갑상선기능 저하증 (OR=1.26) 등이 연관되는 것으로 나타났으며 아시아계 , 만성 간기능장애, 신부전환자들에서 유의하게 높았다. 또한 항부정맥 약, 칼슘통로 차단제, 음주 및 스타틴의 증량등이 SI와 연관되었다.

  

4. 스타틴 근병증의 빈도 

스타틴 복용 중의 근육 관련 증상(statin-associated muscle symptoms, SAMS)은 스타틴 장기 복용을 방해하는 가장 중대한 부작용이다. 최근 유명한 Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration 의 새로운 분석결과, 19개의 RCT에 포함된 16835명을 4.3년 관찰한 결과는 스타틴을 최초 1년 복용할 시에 근육의 통증이나 쇠약감을 일으킬 위험도는 7% (rate ratio 1·07; 95% CI 1·04–1·10) 높다고 하며 이는 1000명 복용자당 11례에 해당한다. 이는 전체 스타틴 복용자 중 7% 가 경험한다는 뜻은 아니며, 스타틴 복용 중 근육 불편감을 표한하는 경우 15명 중 한 명 정도에 해당된다. 또한 스타틴 복용 1년을 초과하면 연관성이 명확한 스타틴에 의한 근병증은 유의하지 않으며, 드물게 고용량에서 보고될 정도이다. 어떠한 보고에서는 고용량 스타틴 (8%; 1·08 [1·04–1·13])은 저용량 스타틴에 (3% risk; 1·03 [1·00–1·05]) 비하여 발생율이 다소 높고 수용성, 지용성 스타틴의 차이는 없다. 

 

5. 스타틴 불내성의 관리 ; 근병증 및 간기능 이상을 중심으로

 

(1) 근병증 발생 예방을 위한 모니터링

 

1) 고용량 처방을 고려시에는 고용량의 스타틴을 처방하면 안 되는 경우를 잘 인지한다. 다제 약제를 복용하거나, 고령, 장기기능저하 상태 등 스타틴 대사에 영향을 주는 요인을 고려한다. 

2) 마라톤과 같은 장기간 고강도 운동을 하는 경우에는 단기간 스타틴 복용을 피한다. 

3) 신장 기능이 중등도 이상으로 낮은 경우에는 적은 용량의 스타틴을 사용하는 것이 좋다. 또한 갑상선 기능 저하증 등의 여부체크도 중요하다. 

4) 근육 증상이 없는 환자에서는 CK 효소를 모니터링 할 필요는 없다. 하지만 근육 관련 질환이 있거나, 여러 가지 약제를 복용하는 경우, 이전에 CK 농도가 증가해 있는 환자의 경우에는 CK 농도를 모니터링 하는 것이 좋다. 

5) 무증상인 경우 유로 정상 수치의 3배까지의 상승은 있을 수 있다. 그러나 10배 이상의 상승은 이유가 명확할 때까지 스타틴을 중단하여야 한다. 근 증상이 있는 경우에는 5배이상의 상승때에는 스타틴의 감량 또는 중단등의 조치를 한다. 3-5배사이의 상승은 흔치 않으며 사안에 따라 조치한다. 

 

(2) 근병증 발생시의 관리

 

1) Take enough time : 스타틴 이외의 다른 원인이 있는지 충분한 시간을 가지고 찾아본다. 

2) Re-exposure : : 스타틴이 근육 관련 증상의 원인이라고 생각되면, 일단 복용을 중단한 후 다시 처방하여 증상에 유발되는지 확인한다. 

3) Identify the highest tolerated dose and other drugs : 적은 용량의 스타틴을 사용하면 근육 관련 증상 및 다른 부작용을 상당 부분 피할 수 있다. 이와 함께 일반적인 스타틴과의 병용금기약물에 대한 존재여부를 확인한다. 

4) Combination therapy in case of insufficient low-density lipoprotein lowering: 적은 용량의 스타틴으로 충분히 지질 저하 효과가 나타나지 않는다면, 다른 약제를 같이 처방할 수 있다. 대표적으로 Improve-IT(Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial)에서 효과가 입증된 ezetimibe를 고려할 수 있다. Niacin, gemfibrozil 등은 근육 관련 증상을 유발할 수 있기 때문에 주의해야 한다. Fenofibrate, omega-3-fatty acid등은 큰위험도의 상승이 없다. 

5) Adjuvant therapy of statin-associated muscle symptoms : Coenzyme Q10 또는 Vitamin D를 근육 관련 증상에 사용해 볼 수 있으나, 그 효능은 입증되지 않았다.

  

(3) 간기능 이상 (Hepatopathy)

 

가벼운 정도의 AST, ALT효소의 상승정도가 대부분이다. 이중 ALT상승이 보다 특이적이며, 3배 이상으로 상승한 경우는 0.5% 이하이나 최대량 복용에는 1% 이상으로 상승한다. 간부전으로 오는 경우는 극히 드물며 1백만례당 1례 이하이다. 

 

(4) 간기능 이상의 관리

 

1) ALT수치를 포함한 간기능 검사를 투여전 시행하고 이후 12주째에 시행한다. 이후 약 6개월에 1회정도의 간격으로 모니터 한다. 

2) 근원적으로 스타틴 복용자들은 지방간 간증들의 위험에 노출된 경우가 많으므로 3배 이하의 ALT상승은 다른 원인에 의한 것들이 많다 (Nonsteroidal anti-inflammatory agents, acetaminophen, muscle relaxants, numerous other over-the-counter and prescription medications, alcohol consumption, 및 intercurrent illness ) 

3) 만일 황달, 기타 연관증상과 bilirubin수치의 상승등이 동반되면 약제에 의한 부작용일 가능성이 많으므로 즉시 중단하여 원인을 규명한다. 

 

6. 결언 

결론적으로 근병증은 스타틴 자체로 인한 명확한 발생은 적다는 것이 학문적인 중론이다. (약 100면중 1명 미만이라고 본다) 대부분은 nocebo 또는 drucebo 효과로 인한 것으로 판단된다. 그러나 한편으로는 대다수의 스타틴을 검증한 임상연구들이 선정 제외 기준에서 스타틴 복용시 근육증을 경험한 예를 제외하였으며, 도입 단계시 creatine kinase가 상승하거나 근병증을 경험한 경우를 탈락시킨 것이 사실이므로 이 결과로 인한 스타틴 근병증의 위험을 과소평가하였을 수도 있다는 점도 고려하여야 한다. 또한 스타틴은 간경화 등의 간기능저해 상태에서 용량을 줄일 필요는 없지만 간에서 대사되기도 하므로 계속적으로 세심한 모니터가 필요하다.

 

 

Prevalence of statin intolerance: a meta-analysis European Heart Journal (2022) 00, 1–16 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac015 

Banach M. Statin intolerance: time to stop letting it get in the way of treating patients Lancet 400: 10355: 791-793, 2022 

Bytyçi I, Penson PE, Mikhailidis DP, Wong ND, Hernandez AV, Sahebkar A, Thompson PD, Mazidi M, Rysz J, Pella D, Reiner Ž, Toth PP, Banach M. Prevalence of statin intolerance: a meta-analysis. Eur Heart J. 2022 Sep 7;43(34):3213-3223. 

Gluba-Brzozka A, Franczyk B, Toth PP, et al. Molecular mechanisms of statin intolerance. Arch Med Sci. 2016 Jun1;12:645-658. 

Saxon DR, Eckel RH. Statin Intolerance: A Literature Review and Management Strategies. Prog Cardiovasc Dis. 2016 Aug 3 [Epub ahead of print]. 

Mancini GB, Baker S, Bergeron J, Fitchett D, et al. Diagnosis, Prevention, and Management of Statin Adverse Effects and Intolerance: Canadian Consensus Working Group Update (2016).Can J Cardiol. 2016 Jul;32:S35-65.