1. 스타틴 불내성   - 한기훈 교수(울산의대)   2. ATP-Citrate Lyase을 새로운 타겟으로 한 bempedoic acid : CLEAR 연구 이전까지의 여정    - 한기훈 교수(울산의대)   3. Bempedoic acid의 심혈관질환의 예방효과를 증명한 CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid [ECT1002], an ACL-Inhibiting Regimen) Outcomes trial   - 한기훈 교수(울산의대)

  

3. Bempedoic acid의 심혈관질환의 예방효과를 증명한 CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid [ECT1002], an ACL-Inhibiting Regimen) Outcomes trial 

 

 

▲ 한기훈 교수(울산의대)     ©후생신보

1. 서론 

스타틴은 심혈관 사건을 줄이기 위하여 사용하는 약제 중 가장 중요한 근간이 되는 약제이다. 그러나 현실세계의 임상에서는 스타틴 복용자의 7-29% 에서 근육병증이 발생하고 이는 스타틴의 사용을 중단하게끔 하여 가이드라인에 부합하는 치료를 할 수 없게 만든다. 응당 스타틴을 중단하면 심혈관 사건이 증가하기에 이에 대한 대안이 필요하다. Bempedoic acid는 ATP citrate lyase 억제제로서 콜레스테롤 합성에서 속도 조절 단계인 3-hydroxy-3- methylglutaryl coenzyme A reductase의 상위 단계를 타겟으로 하여 스타틴과 유사하게 간에서 콜레스테롤의 생합성을 억제하고 간에서 콜레스테롤 수용체의 발현을 도모한다.

 

스타틴과는 달리 bempedoic acid는 전구약제로서 간에서 대사 된 후에 활성화되고 말초 조직 특히, 골격 근육에서는 활성화되지 않으므로 근육부작용을 줄일 수 있다. 그러나 이 약제의 심혈관 사건발생 감소 및 안정성에 대한 임상연구는 아직 없다.

 

2. 연구방법

 

1) 대상 : 

18세 이상 85세 이하의 스타틴 복용이 어렵거나 불내성 환자를 대상으로 이중맹검 무작위 대조군 연구를 시행하였다.

 

2) 주요 선정/제외기준 : 

  1. 불내성의 정의 : 2 가지 이상의 스타틴에 용량 관계없이 복용이 불가능한 경우, 용량 관계없이 한가지 스타틴을 복용하다 용량 증량이 어려운 경우 

  2. 무작위 배정시 LDL콜레스테롤이 100 mg/dl 이상이며 이때 매우 낮은 용량의 스타틴 복용은 허용되며 ezetimibe, niacin, bile acid resins, fibrates, and/or PCSK9 inhibitors등의 병용은 가능하다. 

  3. 심뇌말초혈관질환이 있는 경우, 또는 일차예방으로서 Reynolds Risk score >30% 또는 SCORE Risk score >7.5% 이거나 남>65세/여>60세의 당뇨, coronary artery calcium score >400 인 경우 

  4. 일반적인 제외 기준 외에 중성지방 > 500mg/dl, HbA1C 10% 이상, GFR < 30은 제외하였다. 

 

3) 일이차종말변수 :

 

일차종말변수 : 

다음과 같은 4가지 질병이 최초 발병하는 점으로 하였다; death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or coronary revascularization

 

이차종말변수 : 

three-component composite of death from cardiovascular causes, nonfatal stroke, or nonfatal myocardial infarction 

fatal or nonfatal myocardial infarction 

coronary revascularization 

fatal or nonfatal stroke 

death from cardiovascular causes 

death from any cause

 

3. 결과 

2015년 12월 -2019년 8월 까지 13970명이 무작위배정되었다. 여성 48.2%, 당뇨 45.6%, ASCVD 69.9%이고 22.7% 스타틴, 11.5% 에제티미브 복용을 하고 있었다. 평균 LDL콜레스테롤은 139.0 mg/dl 이었으며, 평균 HDL콜레스테롤은 49.5 mg/dl, 중위값 중성지방은 159.0mg/dl이었다. (중위값 hCRP는 2.4mg/l) 총 40.6 달의 추적기간동안 양군의 조기종료는 위약군 31.7%, bempedoic aicd 29.1%에서 발생하였다. LDL콜레스테롤의 경우 6달째 136.0 대 107.0 mg/dl로 29.2 mg/dl 의 하강 (21.1 %)을 보였으며, 총기간 동안의 하강은 22.0 mg/dl로서 15.9% 이었다. hCRP의 경우 -21.6%로 하강하였다. 

 

일차 종료점은 bempedoic acid군에서 819명(11.7%), 위약군에서 927명(13.3%)(HR 0.87, 95% CI 0.79-0.96, P=0.004) 으로서 bempedoic acid군에서 의미 있게 13% 적게 발생하였다. 이차종료점으로서 다른 사건 발생 변수에서도 bempedoic acid군의 사건 발생이 적었다. 심혈관 사망과 비치명적 뇌졸중, 비치명적 심근경색증의 합인 3 질환 발생은 bempedoic acid군에서 575명(8.2%), 위약군에서 663명(9.5%) (HR 0.87, 95% CI 0.76-0.96, P=0.006) 으로서 bempedoic acid군에서 의미 있게 적었다. 또한 치명적, 비치명적 심근경색증의 합[261명(3.7%) vs. 334명(4.8%); HR 0.77, 95% CI 0.66-0.91, P=0.002], 관상동맥재개통술의 시행[435명(6.2%) vs. 529명(7.6%); HR 0.81, 95% CI 0.72-0.92, P=0.001]에서도 bempedoic acid군이 유리하였다. 이외 뇌졸중, 사망률은 차이가 없었다. 

 

간효소수치의 상승 (4.5% in the bempedoic acid group vs. 3.0% in the placebo group) 및 신장사건 (11.5% in the bempedoic acid group vs. 8.6% in the placebo group) 의 증가를 제외하고는 양군간의 안정성에는 차이가 없었다. 즉 간효소치의 3배 이상의 상승이나, 혈중 creatinine수치의 상승이 bempedoic acid군에서 더 많았다. 근병증은 bempedoic acid군에서 5.6%, 위약군에서 6.8% 으로서 차이가 없었다. 고요산혈증의 경우 bempedoic acid군에서 10.9%, 위약군에서 5.6% 으로 증가하였고 통풍 (3.1% 대 2.1%) 담석증 (2.2% 대 1.2%) 등이 많이 발생하였다.

 

4. 논의

 

1) LDL콜레스테롤 등의 차이효과 

Bempedoic acid의 투여에 의한 LDL콜레스테롤 수치 22.0 mg/dl 감소와 심혈관질환 감소 관계는  Cholesterol Treatment Trialists Collaboration 의 연구결과와 부합된다. 또한 ezetimibe의 경우 시간당 16 mg/dl의 감소를 보일 때 6% 의 심혈관질환의 감소를 보인 경우에 비하여 효용이 높게 나타났다. PCSK9저해제의 경우와 비교할 수는 없지만 짧은 연구기간의 탓도 있으나 많은 정도의 LDL콜레스테롤의 하강에도 단지 15%의 심혈관질환 감소를 보인 점을 참고할 필요는 있다. 또한 본 연구는 여성 비율이 상대적으로 높은 점, 일차예방의 경우를 포함하였으므로 bempedoic acid의 예방력이 과소 평가되었을 수도 있을 것이다.

 

2) hsCRP 수치 감소효과 

Ezetimibe나 PCSK9저해제와 다른 점은 bempedoic acid의 경우 hsCRP의 하강을 보인다는 점이다. 21.6%의 감소를 나타낸 본연구에서 bempedoic acid가 염증의 감소를 통하여 심혈관질환의 감소에 기여하였는지는 추후 연구가 필요할 것으로 보인다.

 

3) 이상반응 

본 bempedoic acid는 prodrug의 형태이며 간에 주로 존재하는 very-long-chain acyl-CoA synthetase 1 에 의하여 활성화 되므로 근육에서 발생하는 이상반응을 피할 수 있다는 장점이 있다. 연구중간에 중단비율이 (다소 높으나) 양군의 차이는 없었으며, 근병증의 발생또한 차이가 없으므로 스타틴중단의 많은 원인이 되는 근병증을 느끼는 경우에 대안이 될 수 있다. 또한 부가적으로 이 약제는 당뇨병의 발생이나 악화를 일으키지 않아 당뇨병 환자에서 더욱 효과적일 가능성이 남아있으므로 스타틴과의 비교 연구 등이 필요하다. 한편 결과에서 보듯이, 간효소, 신기능 수치, 요산 수치등의 상승과 관련 통풍 및 담석증의 발생 등에 대하여 유의하여야 한다.

 

4) 결언 

스타틴 불내성의 원인과 임상적 정의등 모든 것이 아직은 불명확한 상태이지만, 스타틴이 광범위하여진 현실에서 매우 중요한 의미를 가진다. 이러한 상황에서 대상자들은 스타틴의 심혈관질환 예방효과를 충분히 알고 있음에도 참여를 결정하였다. 스타틴을 보완 또는 대신할 만한 약제를 가지는 것은 유용하다. 본 연구는 문제가 없는 기존의 스타틴 복용자를 포함시키지 않았으므로, 결과가 반드시 스타틴을 대치할 만한 효용이 있는 지를 증명한 것은 아니다.

 

 

Nissen SE et.al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients N Engl J Med 2023; 388:1353-1364 (2023) DOI: 10.1056/NEJMoa2215024 

 

 

 

 

References 1. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients. N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2215024.

 

Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients First & Corresponding author: Steven E Nissen 1 ; CLEAR Outcomes Investigators N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2215024. 1 From the Cleveland Clinic, Cleveland (S.E.N., A.M.L., D.B., D.M., L.C., V.M., J.M., D.D.); Imperial College London, London (K.K.R.); University of Amsterdam Academic Medical Center, Amsterdam (J.J.P.K.), and University Medical Center Utrecht, Utrecht (D.E.G.) - both in the Netherlands; Hartford Hospital, Hartford, CT (P.D.T.); Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston (P.L., J.P.); Louisville Metabolic and Atherosclerosis Research Center, Louisville, KY (H.E.B.); University of Kansas Medical Center, Kansas City (P.M.M.); Esperion Therapeutics, Ann Arbor, MI (M.J.L., C.-F.C., N.L., L.B., P.R., M.H., W.J.S.); Centro de Investigación Cardiovascular y Metabólica, Tijuana, Mexico (P.F.-C.); General Hospital Sveti Luka, Smederevo, Serbia (P.P.); Center of Clinical and Preclinical Research Medipark, Pavol Jozef Šafárik University, Košice, Slovakia (J.F.); Medicome, Oświęcim, Poland (W.Z.); Pavlov First St. Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia (Y.L.); and Victorian Heart Institute, Monash University, Melbourne, VIC, Australia (S.J.N.). 16