Part. 1   1. Psychedelics의 역사  홍정완 과장(익산병원)    2. psychedelics의 약리학적 특성  이정구 교수(인제의대)    3. Psychedelics에서 Set & setting의 개념  최원석 교수(가톨릭의대)    4. Discussion   Part.2   1. 사이키델릭 기반 치료제 개발의 세계적 추세  Dr. Francois Lilienthal(MindMed Inc and Taniken LLC)   2. Q&A

 

▲ 좌장 전덕인 교수(한림의대)

 

 

1. 사이키델릭 기반 치료제 개발의 세계적 추세 

- Dr. Francois Lilienthal(MindMed Inc and Taniken LLC)

 

▲ Dr. Francois Lilienthal(MindMed Inc and Taniken LLC)

오늘 강연은 사이키델릭 기반의 치료제에 관하여 2가지 관점에서 강연을 진행할 예정이다. 첫번째는 사이키델릭을 기반으로 한 치료제의 과학적 및 의학적 적용에 대한 것이며, 두 번째는 정치적, 사회적 환경에 대한 것으로 정부가 이와 같은 연구를 수행하도록 허가해줄 수 있게 확신을 주는 것에 대한 내용으로 강의를 진행하려고 한다. 

 

■ 사이키델릭 약물 치료제의 과학적 및 의학적 적용 : 화합물, 적응증, 회사 및 국가

대부분의 국가에서는 사이키델릭 약물은 불법적인 물질이며, 이 약물을 이용해 실제 연구를 수행하기 위해서는 정부의 승인을 필요로 한다. 그래서, 사이키델릭 약물의 개발을 위해서는 약 화합물과 적응증, 회사, 국가뿐만 아니라 투여 경로에 대해서 초점을 맞추어야 한다. Andrew Pannu가 만든 <그림 1>의 사이키델릭 화합물의 개발 단계 별 회사들을 살펴 보면, 이미 개발 후기 단계인 임상 2상 및 3상 단계에 접어든 화합물과 회사들을 볼 수 있다. 

 

이들 회사들은 이러한 약물들이 실제로 승인될 수 있고, 환자들을 위해 사용될 수 있다고 설득해 왔다. 현재 이러한 화합물에는 psilocin/psilocybin, DMT, MDMA, ketamine, esketamine, 기타 약물들이 있다. 현재 시장에 나와 판매되고 있는 유일한 약물은 존슨앤존슨의 esketamine이다. 지난 5년 동안 이들 화합물에 대한 많은 연구가 있어 왔으며, 이러한 연구들은 대부분 소규모의 특화된 바이오텍 회사들에 의해 수행되어 왔다. 

▲ <그림 1> 사이키델릭 기반 치료의 화합물과 개발 단계 별 회사들 현황

존슨앤존슨을 제외하면 대부분 소규모 회사들이며, 그들의 파이프라인 제품들은 대부분 사이키델릭 약물에 특화되어 있어 전문성이 높다. 사이키델릭 약물의 적응증에 대해 살펴 보면, 정신의학 분야에서는 우울장애, 외상 후 스트레스장애 (posttraumatic stress disorder, PTSD), 불안장애, 섭식장애, 물질사용장애 등이 있으며, 신경의학 분야의 적응증은 편두통, 여러 다른 유형의 통증으로 내막증, 섬유근육통 등이 있다. 

 

이와 같이 알려진 정신의학 분야의 적응증 이외에도 암과 같은 말기 질환과 관련한 우울장애, 불안장애, 통증 등도 있다. 최근에 유럽연합에서는 650만 유로에 달하는 대규모 정부 자금으로 파킨슨질환, 만성폐쇄성폐질환, 다발성경화증, 루게릭병과 관련된 4가지 난치성 질환에 따른 심리적 고통에 대한 사이키델릭 치료 효과 연구를 진행하는 것을 허가하였다. 또한, 이러한 연구가 난치성 질환의 기분장애와 관련한 것에서도 허용되길 바라고 있다. 대부분 이들 치료는 경구 투여되는 약물이 많지만, 예외적으로 정맥내주사, 근육주사로 투여되는 경우도 있으며, DMT와 esketamine의 경우 비강내 투여 경로도 있다.

 

대부분의 연구는 1회 약물투여, 때로는 2~3회 투여에 따른 효능과 안전성에 대해 몇 주에 한 번 간격으로 환자를 관찰하는 방식으로 설계된다. 일반적으로는 1회 투여를 많이 하게 되는데 환자들이 병원에서 1회 경구로 약물 투여한 후 새로운 감각 상태에 있게 된다. 이들 약물 치료와 연계하여 완전하게 준비된 보조 심리 치료를 추가하는 것이 필요한지 혹은 약간의 보조 심리 치료가 필요한지 혹은 보조 심리 치료를 하지 않는 것이 좋은지에 대해서 많은 논의가 있었다. 실제 연구에서 약물 치료와 연계된 것이 무엇이었는지를 구분하는 것은 매우 중요하다.

 

효능 측면에서 입증되지 않은 것은 현재로서는 거의 없으며, 낮은 반복 투여량, 소위 “micro dosing” 용량으로 ADHD, 편두통, 군발성두통, 행동 및 인지 증후군에 대해 진행한 연구는 거의 없다. 

 

사이키델릭 기반의 치료에 대한 연구 개발을 하는 국가들에는 유럽의 여러 국가들, 북아메리카의 미국과 캐나다, 이스라엘, 호주가 있다. 대부분의 학술적 연구는 미국에서 집중적으로 진행되고 있으며, 유럽의 경우는 영국에서 많이 진행되고 있다. 이러한 연구 결과에서 흥미로운 점은 이러한 사이키델릭 약물들을 효능과 안전성 측면에서 보았을 때 상대적으로 유사점이 많다는 것이다. 그것들은 동일한 효능과 동일한 안전성 프로파일을 보여주는 경우가 대부분이었다. 1940년대와 1950년대의 역사적 데이터들을 보면, 실제 연구되는 방식, 특히 연구 디자인에 있어서 차이점을 보여주고 있다. 오늘날 연구 결과의 유사성과는 반대로, 사이키델릭 연구를 허용하는 방식에 있어서는 나라 별 차이가 크다. 몇몇 국가들은 이들 연구에 매우 전향적이고 개방적이며, 이것들이 실제로 치료 약물이 될 수 있다고 말하고 있다. 몇몇 다른 국가들은 이러한 연구에 대해 두려움을 가지고 있다. 때로 일부 정부는 실제로 이들 연구를 추진하려는 적극적인 이유에 차이점을 보여주고 있다. 예를 들어, 이스라엘과 미국의 경우, 정신적으로 고통받고 있는 많은 군인들과 참전용사들이 있으며, 이들을 치료하기 위해 많은 비용 부담이 있기에 사이키델릭 연구 지원에 있어 강제성을 띠고 있다. 이스라엘의 경우, 사회적 부담을 주기 않기 위해서 군인들이 건강한 군대를 유지하는 것이 매우 중요하다. 이것이 사이키델릭 연구를 지원하는 정부의 노력이 나라 별로 다른 이유이다.

 

■ 사이키델릭 약물 치료제의 과학적 및 의학적 적용 : 후기 개발 임상 단계의 연구 사례

사이키델릭 약물 연구들 중에서 개발 후기 단계인 임상 2상 및 임상 3상 연구 위주로 5개 연구에 대해서 살펴 보고자 한다. 먼저 PTSD에 있어 MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine) 보조 심리치료요법에 대한 2가지의 3상 임상 연구에 대해 소개할 예정이다.

 

첫번째 3상 임상 연구는 2021년 Nature Medicine에 발표되었으며, 이것은 중증 PTSD에 대한 MDMA 보조 치료요법에 대한 것이다. 해당 임상 연구는 연구 디자인이 잘 되어 있으며, 승인을 위해 중요한 연구이다. MDMA 승인을 위해 2가지 3상 임상 연구의 허가 문서는 제출되었으며, 미국에서 올해 여름에 출시될 예정이다. 이 연구의 목적은 PTSD를 앓고 있는 환자 개인에게 MDMA 보조 심리치료의 효능과 안전성을 확인하는 것이다. 

 

이 연구는 90명만이 참여한 소규모 연구였으며, 매뉴얼화된 치료법을 적용하였다. 환자들은 MDMA 혹은 위약에 대해 그것은 3회의 준비 (preparation)와 9회의 통합 (integration) 치료 세션 및 3회 약물 투여가 결합된 매뉴얼화된 치료법을 따르도록 하였다. 1회 약물 투여와 준비, 3회의 통합 치료 세션으로 환자들이 내면화와 경험을 되새기도록 하고 있으며, 4주 후에 다시 약물을 투여하고 동일한 매뉴얼 치료를 반복하고, 마지막 3회차 약물 투여와 매뉴얼 치료를 진행하였다. 관찰 기간은 18주, 즉 4개월이며, primary endpoint는 CAPS-5 (Clinician Administered PTSD Scale)로 이 score는 0~80의 범위이다. Secondary endpoint는 SDS (Seehan Disability Scale)로 표현되는 기능 장애로 이러한 endpoint들은 baseline, 마지막 실험 세션이 끝나는 2개월 시점, 그리고 마지막 18주차에 평가되었다. 

 

이 연구는 대부분 미국에서 진행되었으며, 캐나다와 이스라엘의 몇몇 사이트에서도 수행되었다. 중증 PTSD에 대한 CAPS-5 관점에서 연구에 등록될 컷오프가 결정되었다. Baseline 점수는 44점으로 매우 심각한 중증 PTSD 상태를 보여주었다. 이 연구 결과에서는 매우 강력한 반응을 보여주었는데 MDMA 투여군의 primary endpoint에서 매우 우수한 반응 결과를 보여주었다. 매우 낮은 p value를 나타내어 통계적으로 유의한 효능을 보여주었으며, 치료 효과 크기 (effect size)는 0.91로 매우 높게 나타났다.  Secondary endpoint인 SDS는 기능 장애 관점에서 MDMA 투여군이 위약군 대비 유의한 감소효과를 보여주었다. 또한, CAPS-5를 이용하여 평가한 secondary endpoint가 있으며, 이것은 진단 소실 (loss of diagnosis)과 관해 (remission)이다. 관해에 도달하는 비율이 시간이 경과됨에 따라 향상되었으며, 18주 시점에 위약군이 5%의 관해를 보인 반면, MDMA 투여군에서는 35%가 관해를 달성하여 통계적으로 유의한 향상을 보여주었다. 안전성 결과를 살펴 보면, MDMA 투여군이 전체 안전성 측면에서 위약군 대비 더 좋은 결과를 보여주었다. 

 

결론적으로, 이러한 MDMA 효능과 안전성에 대한 3상 임상 연구에서는 primary endpoint 측면에서 투여군에서 유의한 효능 차이를 보여주었으며, secondary endpoint 또한 SDS 뿐만 아니라 CAPS-5를 이용한 PTSD의 진단 소실 환자 비율 및 관해 측면에서도 긍정적인 결과를 나타내었다. 매뉴얼화된 치료법에서 위약군과 비교하였을 때 중증 PTSD 환자에게 있어 MDMA 보조 심리치료는 매우 효과적이며 내약성 또한 우수하였다. 

 

두 번째 MDMA 보조 심리 치료에 대한 3상 임상 연구에 대해 살펴 보면, 해당 연구는 첫 번째 연구 발표 2년 뒤인 2023년에 동일한 저널인 Nature Medicine에 발표되었다. 연구 디자인은 첫 번째 연구와 완전히 동일하며, 대상 환자군이 중등도 및 중증 PTSD라는 점에서 차이가 있다. 미국과 이스라엘에서 진행되었으며, 등록된 환자의 CAPS-5 컷오프는 28점이다. 첫번째 연구의 baseline CAPS-5가 44였던 반면에 이 연구에서는 39로 이전 연구보다 심각도가 약간 낮은 편이다. 연구 결과의 그래프 유형도 매우 유사하며, 치료 효과 크기는 0.7로 첫 번째 연구의 0.91에 비해 약간 낮게 나타났다 SDS는 동일하며, 시간 경과에 따라 관해도 향상되는 양상을 보여주어 18주 시점의 관해를 보인 환자 비율이 위약군의 21%에 비해 MDMA 투여군에서 46%를 보여주어 통계적으로 유의한 차이를 보여주었다. 두 번째 연구는 중증 PTSD 이외에 중등도의 PTSD에 대한 MDMA 효능과 안전성을 확인하였다는 점을 제외하고는 첫 번째 연구와 동일한 결과와 결론을 보여주었다.

 

3번째 연구는 Psilocybin의 1회 투여 치료법에 대한 연구이다. 이번 연구 대상이 되는 질환은 PTSD가 아닌 치료 저항성 주요우울증으로 2022년 New England Journal of Medicine에 발표되었다. 

이 연구는 COMPASS라는 회사에서 진행한 연구로 이 회사는 영국 런던에 위치한다. 이 연구의 특징은 위약군이 없으며, 연구 디자인은 무작위 이중맹검으로 진행되었고, 3가지 용량의 투여군을 포함하는데, 2가지 효능 용량군으로 25mg과 10mg 투여군이 있으며, 대조군으로 저용량인 1mg 투여군으로 디자인되었다. Primary endpoint는 Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)이며 MARDS score는 0~60의 범위이다. Secondary endpoint로 3주차 반응, 3주차 관해, 3주차 지속 반응 (sustained response)이 있다. 유럽과 북아메리카의 10개국에서 진행되었으며, 각 그룹 별 MADRS 평균은 각각 32 혹은 33이었고, 연구에 등록된 환자들은 현재 우울 에피소드 기간이 최소 1-2년인 환자들로 현재 진행 중인 우울 에피소드의 치료에 실패한 횟수가 최소 2회 이상인 환자들로 구성되었다.

 

그림 2의 그래프를 보면, MARDS total score로 Psilocybin 1회 투여 요법의 용량 별 효능을 살펴 보면, 1mg 위약군 대비 25mg 투여군에서 통계학적으로 유의한 효능을 보여주었다는 것을 알 수 있으며, 또한 3가지 용량의 투여 후 매우 빠르게 효과를 나타내고, 효과를 나타낸 후 빠르게 효과가 감소되었음을 볼 수 있다. 3주차에도 25mg 투여군은 1mg 위약군에 비해 통계학적으로 유의한 효능을 보여주고 있다 (p<0.001). Secondary endpoint인 3주차 반응은 1mg 위약군 대비 유의한 감소를 보여주었다. MARDS의 반응은 baseline으로부터 MARDS 점수의 50% 이상 감소로 정의되며, 1mg 위약군 대비 25mg 및 10mg 투여군의 반응율은 각각 37%와 19%를 보여주었다. 3주차의 관해는 MARDS 점수가 10 이하인 것으로 정의하며, 3주차 관해를 달성한 환자 비율은 1mg 위약군이 8%이며, 25mg 투여군이 29%로 나타나 위약군 대비 25mg 투여군이 통계학적으로 유의한 효능을 보여주고 있음을 확인하였다. 12주차 지속 반응의 경우 효과 소실 때문에 통계학적으로 유의한 차이를 보여주지 못하였다. <그림 2> 

▲ <그림 2> 치료 저항성 주요우울증에 있어 psilocybin 1회 투여요법의 용량 별 효능 비교

 

Psilocybin 1회 투여요법에 따른 안전성 결과를 보면, 1mg 위약군 대비 25mg과 10mg 투여군에서 중증 부작용이 더 많이 발생하였다. 약물 투여 3주 후에 자살 행동 부작용이 25mg 투여군의 79명 환자 중 3명의 환자에서 발생한 것으로 보고되었으나, 이러한 자살 행동은 본 연구에 등록되기 이전에도 실제 자살행동을 했던 것으로 보고된 환자들이었다. 이런 환자들은 실제 이 약물에 반응하지 않았고, 약물 치료 이전 상태에 머물러 있었기에 자살행동들이 나타났던 것으로 생각된다. 결론적으로 psilocybin 25mg 1회 투여요법은 1mg 위약군에 비해 3주 이상 동안 통계적으로 유의하게 우울 지표 점수를 감소시켰으나, 일부 부작용이 나타났다. 첫번째 임상 3상 연구는 이미 시작되었으며, psilocybin이 치료저항성 우울증 치료제로 승인을 받기 위해서는 이러한 연구들이 성공적으로 수행되는 것은 중요하다. 이 외에도 해당 연구에서는 심리치료가 포함되었는데, 심리치료사에 의해 환자를 준비시키고 난 후 2번의 통합 세션이 있었다. 

 

4번째 연구는 2023년 JAMA에 발표되었으며, Usona institute에서 진행한 연구이다. 본 연구는 주요우울장애 (Major depression disorder, MDD)에 있어 psilocybin 1회 투여요법의 효능 및 안전성을 본 연구로 앞선 3번째 연구와 매우 유사하지만, 차이점은 치료저항성 우울증이 아닌 주요우울장애에 대한 연구라는 점이다. 또한, 비활성 위약군이 없으며, 100mg niacin 투여군이 대조군으로 포함되었다. 이번 연구는 보조 심리치료와 함께 1회 약물 투여로 디자인되었으며, 다만 통합 세션이 1회만 진행되었다. Primary outcome으로 MARDS가 사용되었지만, 3주차가 아닌 42일차 MARDS score로 확인하였다. 본 연구는 소규모 연구이기 때문에 치료 효과의 크기가 매우 중요하다. 약물의 치료 효과를 보기 위해 수백명의 등록 환자가 필요한 것은 아니다. Baseline의 MARDS score는 35로 중증 우울증의 경계 수치이다. 치료 저항성 우울증으로 보고된 환자는 거의 없었다. 1회 투여 요법 후 효능을 나타낸 그래프에 따르면, 8일차부터 매우 빠르게 효능을 보여주었으나, 8일차의 효과에 머무르며, 더 높은 효과를 보여주지는 못하였다. 

 

본 연구의 큰 특이점은 niacin 투여군 참여 환자의 많은 수가 중도 포기하였기 때문에 강력한 위약 효과 혹은 강력한 niacin 투여군 효과가 없었다는 것이다. Niacin이 실제 기능성 눈가림에 있어서 제대로 기능을 발휘 했는지에 대해 의문을 제기할 수 있는 부분이며, 본 연구에서는 실제로 참여한 환자들은 niacin을 복용하고 있는지 psilocybin을 복용하고 있는지를 눈치챌 수 있다는 것이 사실이었다. 이러한 부분은 FDA에서 문제점으로 지적할 수 있는 부분으로 FDA에서는 약물의 안전성뿐만 아니라 효능 부분에서 강력한 위약 효과가 있었는지 알기 원하며, 연구에서 무작위로 추출된 환자들이 본인이 어떤 약물 복용하고 있는지를 빠르게 알게 될 경우 결과를 왜곡시킬 수 있고, nocebo 효과를 보게 되는 것에 대해 매우 우려하고 있다. 위약 투여군 환자들이 치료 약물을 투여 받지 못하고, 실제 연구 혜택을 받지 못하고 있다는 것을 깨달았을 때 환자들은 더 우울함을 느끼게 될 수 있기 때문이다. 이러한 점은 규제 관점에서 보면, 큰 문제점으로 여겨질 수 있다. 최종적으로 primary outcome에서는 43일차의 MARDS score가 niacin 투여군 대비 통계적으로 유의한 효능을 보여주었으며 (p<0.001), 8일차의 secondary outcome 또한 통계적으로 유의한 효과를 보여주었다. 43일차의 SDS 또한 통계적으로 유의하게 낮게 나타났다 (p<0.001). 지속적 반응 또한 niacin 투여군 대비 통계적으로 유의하게 좋은 결과를 보여주었지만 (p<0.002), MARDS score 10 미만으로 정의된 관해에 도달하지는 못하였다.

 

안전성 측면의 결과를 보면, 응급상황의 심각한 부작용은 보고되지 않았지만, niacin 투여군에 비해 psilocybin 투여군에서 종합적인 부작용과 중증 부작용이 나타나는 비율이 좀 더 높게 나타났다. 

결론적으로, psilocybin 치료는 MARDS score를 유의하게 감소시키며, 다른 연구와 차이점은 8일차 및 43일차 모두에서 통계적으로 유의한 결과를 보여주었고, 기능적 장애에서도 동일한 효능을 보여주었다. 안전성 프로파일에서는 niacin 투여군 대비 psilocybin 투여군에서 좀 더 높은 비율의 중증 부작용을 나타냈다. 

 

5번째 연구는 앞선 4개의 연구가 이미 저널에 발표된 것에 비해 아직 발표되지 않은 연구이다. 이 연구는 LSD (MM-120)에 대한 연구이며, 대상 질환은 범불안장애 (Generalized anxiety disorder, GAD)이다. 범불안장애는 모든 것에 대한 과도하고 통제하기 힘든 걱정이 많은 질환으로, 이 연구에 참여하는 것에 대해 환자들이 두려움을 가져 중도 포기할 확률이 높기 때문에 수행하기 힘든 연구라고 생각되었지만, 실제로는 그런 일은 발생하지 않았다. 본 연구는 무작위 이중 맹검 위약 대조의 12주 임상 연구로 진행되었다. 이 연구는 대규모 연구로 시험군 당 40명의 환자가 배정되었으며, 위약군과 25, 50, 100, 200ug에 해당되는 4가지 용량의 투여군으로 구성되었다. LSD (MM-120)는 고효능 약물로 ug 단위로 투여된다. Primary endpoint로 HAM-A (Hamilton Anxiety Scale)를 사용하여 4주차에 평가하였으며, HAM-A score는 0~50까지이다. 이 연구의 주목할 만한 부분은 FDA에서 임상 2상 및 3상 연구에서 약의 효능만을 확인하는 것을 더 선호하기 때문에 보조 심리치료 (준비 및 통합 경험 세션)를 배제하고 연구를 진행하였다.

 

연구 결과를 살펴 보면, 200ug은 치료 강도가 너무 강하기 때문에 오히려 100ug보다 더 낮은 효능을 보여주었다. Baseline으로부터 HAM-A의 변화 정도를 확인하였을 때 매우 빠른 감소 효과를 보여주었고, 4주차까지 효능이 유지되었다. 매우 낮은 p value를 나타내며, 위약 대비 통계적으로 유의한 향상을 보여주었고, 특히 100ug의 효과가 우수하였다. 100ug의 치료 효과 사이즈는 0.88로 SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor) 혹은 SNRI (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor) 연구에 비해 거의 2배에 가까운 수치를 보여주었다. 등록된 환자의 HAM-A 컷오프 score는 20으로 중증 GAD 수준이며, HAM-A score의 baseline 평균은 29–31로 매우 중증인 환자들로 구성되었다. 또한, 환자들의 3분의 2는 불안증세와 주요우울장애를 동반하고 있었다.

 

HAM-A 치료 반응은 baseline 대비 50% 이상의 HAM-A 감소 효과로 되는데, 4주차에 100ug과 200ug 투여군에서 약 78%의 환자가 HAM-A 치료 반응을 보여주었으며, HAM-A score가 7 미만인 관해에 도달하는 환자의 비율은 100ug 투여군에서 50%로 보고되었다. Secondary endpoint로 동반질환의 우울 증상에 대한 평가 지표인 MARDS score를 확인해 보았는데, 연구에 참여한 환자의 3분의 2가 우울 증상을 동반하고 있었으며, 100ug과 200ug 투여군 모두 4주차에 매우 빠르고 지속적인 MARDS score 감소 효과를 보여주었다. 이러한 결과는 위약군 대비 통계적으로 유의한 향상 효과를 나타내었다. MM-120은 약물 부작용 등급에서 경증에서 중등도의 부작용을 보여주었으며, 50ug 투여군에서 단지 1건의 심각한 부작용이 발생하였지만, 임상의에 따르면 해당 부작용은 약물과 관련이 없는 부작용으로 확인되었다. 본 연구 동안 자살행동이나 자살사고는 없었으며, 안전성 프로파일은 좋은 결과를 보여주었다. 

 

결론적으로 본 연구에서 MM-120은 통계적으로 유의하게 primary endpoint를 만족하였으며, 관련된 심각한 부작용 없이 내약성이 좋은 약제임을 확인하였다. MM-120는 동일한 적응증과 유사한 연구 디자인으로 올해 3상 연구를 진행할 예정이다. 

 

<그림 3>은 사이키델릭 약물 별 개발 현황을 정리한 표로 MDMA를 제외한 COMP360 (합성 psilocybin), psilocybin, MM-120 (Lysergide D-tartate)는 모두 임상 2상 연구 단계이며, 이들 약물 모두 비교군 대비 우수한 효과를 보여주었다. MDMA와 MM-120는 비활성 위약을 대조군으로 하였으며, COMP360의 경우 1mg의 저용량 psilocybin을, Usona institute의 psilocybin 연구의 경우 niacin을 대조약으로 하였다. 

투여 용량의 경우 MDMA에서는 3가지의 경구 용량을 모두 사용하였고, COMP360의 경우 25mg과 10mg의 경구 용량, Usona institute의 psilocybin의 경우 1가지 경구 용량 (25mg)을 사용하였다. MM-120은 4가지의 ug 용량을 사용하였다. 모두 인지 세션을 가졌으며, 약물에 따라 다른 치료기간을 진행하였고, 보조 심리치료 부분에서도 차이점이 있다. PTSD에서는 매우 강화된 보조 심리치료가 진행되었고, COMP360과 Usona institute의 psilocybin의 경우 약간의 통합 세션이 포함되었다. MM-120의 경우 보조 심리치료는 배제되었다. 

▲ <그림 3> 사이키델릭 약물 별 연구 개발 특징 비교

 

■ 사이키델릭 약물 치료제의 과학적 및 의학적 적용 : 확장된 접근 및 인정 사용 프로그램 (Expanded access and compassionate use program)

확장된 접근 및 인정 사용 프로그램 (Expanded access and compassionate use program) 중 하나는 MAPS 회사의 MDMA에 대한 것으로, FDA는 MAPS에 치료 저항성 PTSD에 대한 확장 접근 프로그램을 미국에 도입하도록 요청하고 승인하였다. 이것은 아직 승인되지 않은 치료법을 이용할 수 있는 환자를 위한 프로그램으로 프로그램을 이용할 수 있는 환자는 매우 심각한 혹은 생명을 위협하는 수준의 중증 환자들에 제한적으로 진행되며, 이제 막 시작되는 프로그램이다. 

 

정신 의학에 있어 선구자적 위치에 있는 나라로 스위스가 있으며, LSD 또한 스위스에서 발견되었으며, 유럽의 정신과 전문의와 심리 치료사가 스위스에 밀집되어 있다. 10년 전 스위스 정부는 표준 치료에 대한 내성과 특정 상태에 대한 약물의 효능에 대한 예비 증거가 있는 경우 사이키델릭 약물을 제한적으로 사용하도록 허용하는 법안을 마련하였다. 1920년대와 1960년대 사이에 있었던 모든 연구를 정리한 사람이 있었는데, 이 연구들은 소규모 연구들이며, 잘 설계된 연구는 아니었다. LSD와 관련해서는 실제로 약 1000개의 연구들이 있었다. 1980년대의 젊은 정신과 의사들은 사이키델릭에 대해 잘 알고 있었고, 아마도 의학적인 적용의 가능성이 있다고 생각하였다. 그리고 1,015명의 정신과 의사들이 모여 데이터를 수집하였고, 그것을 가지고 사이키델릭 약물을 치료 약물로서 연구할 수 있도록 허용해 달라고 정부를 설득하였다. 실제 통증 치료에 morphine을 사용하고 있고, ADHD 치료제에는 amphetamine이 있으며, 중증 뇌전증 치료를 위한 cannabinoid도 치료 약물로 허용되고 있다. 

 

스위스 정부, The Federal Office of Public Health는 사례 기반으로 라이선스를 발행하였고, 이것은 확장된 접근 프로그램은 아니었다. 정신과 의사들은 약물을 처방할 수 있는 라이선스를 가질 수 있으며, 이들은 인정 사용 약물 치료에 해당되는 LSD, MDMA, psilocybin에 대해 적용되었다. 스위스에서 환자들에게 사이키델릭 약물의 사용을 허용하는 실용적인 틀을 마련하기 위해 이 프로그램의 데이터들은 수집되었다. 또 하나 흥미로운 점은 해당 프로그램에 사이키델릭 보조 집단치료를 연구하고 있다는 것이다. 이 모델은 실제 환자들이 한 공간에 있고, 세션 동안 사이키델릭 상태를 다른 사람들과 함께 경험하고 이후 그 곳에 있었던 다른 환자들과 그들이 경험한 것과 그것들이 어떤 의미가 있는지에 대해 이야기하는 모델이다. 이것은 매우 독특한 방식이며, 향후 응용할 수 있는 부분이 있다. 이 연구의 결과로, 지난 10년간 50명의 의사가 이러한 인정 사용 프로그램의 일부로 사이키델릭 약물을 처방하였다. 

 

약 300명의 환자로 구성된 집단 (코호트) 연구에서 MDMA는 일반적으로 PTSD에 처방되고, LSD와 psilocybin은 우울증, 불안 및 알코올 사용 장애에도 처방되었다. 

 

■ 사이키델릭 약물 연구 개발과 관련한 정치적, 사회적 환경

사이키델릭 약물의 연구 개발과 과학, 의학적 측면에 대한 내용을 마치며, 두 번째 세션으로 사이키델릭 약물의 연구 개발과 관련한 정치적, 사회적 환경에 대한 내용에 대해 소개하고자 한다. 여러 사이키델릭 화합물과 이를 연구 개발하는 회사가 있으며, 주로 정신 의학뿐만 아니라 신경/통증 약물, 심령 장애에 대한 우울증 및 PTSD를 주요 초점으로 하여 연구가 진행되고 있다. 오늘날 연구는 대부분 미국, 영국에 집중되어 있지만, 매년 이러한 연구를 수행하는 나라가 점점 더 많아지고 있다. Esketamine (SpravatoTM)을 사이키델릭 약물이라고 생각하는지 여부에 따라 MDMA는 2024년에 성인 PTSD 치료를 위해 세계 최초로 승인된 사이키델릭 기반 치료법이 될 수 있다. 

 

사이키델릭 분야는 다른 질병 분야와 비교했을 때 나라 별로 개발 환경의 차이가 크다. 일부 국가는 사이키델릭 분야가 많이 발전해 있으며, 이러한 나라에는 이스라엘, 스위스, 영국, 미국이 있다. 북유럽 국가에서도 약간의 움직임이 보이고 있으며, 2년 전 독일 정부가 코로나 이후 독일의 약물 사용 장애와 기분 장애 환자의 수치가 증가된 것을 확인한 이후로 이러한 정신 질환 치료제 개발에 대한 관심을 보이고 있다.

 

미국에서도 코로나 이후 정신질환 진단과 약물 사용이 급증하게 되었으며, 이로 인해 미국 정부의 정책 입안자와 규제 당국은 사이키델릭 기반 치료법을 이러한 위기를 해결하는 데 도움이 되는 새로운 옵션으로 고려하게 되었고, 현장에 기회를 만들어 주게 되었다. 미국사회에서도 여전히 사이키델릭 화합물의 사용에 대해 여전히 논란이 되고 있지만, 상황은 많이 변화되었고, esketamine은 2019년 치료 약물로 승인되었다. 현재 사이키델릭 약물에 대해 70개 이상의 임상시험이 진행 중이다. 미국의 많은 참전 용사들은 PTSD, 물질 사용 장애, 그리고 참전으로 인한 다른 정신 질환으로 고통받고 있으며, 매일 약 22명의 참전용사가 자살로 사망하는 것으로 보고되었다. 이러한 문제는 몇 년 동안 대중의 관심을 끌었고, 참전용사를 대표하는 단체들은 참전 용사의 정신 건강을 공공정책의 최우선 과제로 삼았다. 미 의회의 의원들은 퇴역 군인들이 사이키델릭 기반 치료에 접근할 수 있는 유연성을 높이는 것에 대해 지지하였으며, 미국 보훈처 (Veterans affair, VA)는 참전 용사들을 임상 시험에 등록시키기 위해 업계 후원자들과 협력하였으며, 실제로 미국 보훈처는 MDMA의 임상 시험에 처음으로 등록한 부서 중 하나였으며, 미국 군 병원은, 특히 esketamine에 대해 실제로 연구를 수행한 최초의 군 병원이 되었다. 미국 의회는 2023년 미국 국방부가 현역에서 사용할 사이키델릭 물질에 대한 연구에 자금을 지원하도록 하는 법안을 통과시켰다. 한가지 흥미로운 점은 미국 의회가 허용한 연구비 지원은 퇴역 군인이 아니라 현재 군대에 있는 군인들을 위한 지원이었다. 

 

FDA 입장에서는 이러한 부분에 대해서 여러 어려운 상황들을 겪게 되었다. FDA는 많은 신약의 사용 승인 (IND)을 진행해 왔으며, 이것은 실제로 법적으로 기업체에 서비스를 수행하도록 허용해주는 시스템을 말하는 것이다. FDA는 사이키델릭 약물의 임상 연구를 수행하는 적절한 방법에 대한 가이드라인 초안을 발표하였다. 사이키델릭 약물의 임상 연구를 수행하는 데 있어 매우 중요한 두 기관은 프로토콜을 승인해야 하는 FDA와 미국 내 모든 사이키델릭 약물의 이동을 추적하고, 수입 허가를 진행하는 마약단속국이다. 이 두 기관이 서로 잘 작동하지 않을 경우, 연구 개발 지연 등 많은 비용이 발생할 수 있다. 미국은 규정 내에서 약의 사용을 허가하는 시스템을 가지고 있지만, 사이키델릭 연구를 수행하기 위해서는 더 많은 개선이 필요하다. 약물의 연구 개발 측면에서 사이키델릭 약물의 연구 개발은 비정형적이고 다른 약물과 다른 점이 있다. 

 

사이키델릭 약물의 연구 개발 국가 중 유럽과 캐나다의 현황을 살펴 보면, 먼저 이탈리아의 경우 사이키델릭 연구에 있어 가장 악조건의 나라이다. 이탈리아는 사이키델릭에 대해 완전히 부정적인 입장이다. 하지만, 북유럽, 특히 독일, 영국, 스페인은 사이키델릭 연구 개발을 위한 많은 움직임이 있었고, 프랑스도 약간 그런 움직임을 보이고 있다. 그들은 서로 협력하고, 회의를 열거나 매년 사이키델릭 심포지엄을 개최한다. 그들은 데이터를 교환하고 연구 학생 또한 교류하고 있다. 이탈리아에서 사이키델릭 약물을 연구할 수 없었던 많은 이탈리아 연구자들은 모두 런던으로 가서 연구를 진행하고 있다. 그래서 북유럽에는 학문적, 임상적 연구 측면에서 실제로 협력하는 단체가 있고, 이들을 지지하는 단체도 있다. 이러한 지지 단체 중 파리에 있는 하나는 사이키델릭 연구를 하기 원하는 한 사람에 의해 3~4년 전에 만들어진 단체이다. 그는 유럽연합 집행위원회와 유럽기구들과 많은 관련을 맺고 있으며, 실제로 사이키델릭 연구와 관련된 많은 일들을 추진하였다. 그 덕분에 유럽, 서유럽의 상황들도 많이 변화되었고, 유럽의 주요 규제기관인 EMA (European Medicine agency)는 사이키델릭에 대한 매우 중요한 다중 이해관계자 (stakeholders) workshop을 2024년 4월에 개최하여 이러한 사이키델릭 약물의 허가 승인과 상업화로 이어질 수 있는 연구를 진행할 수 있도록 하는 방법에 대해 합의를 시도할 예정이다. 이러한 워크샵에는 환자, 의료 전문가, 학계 전문가, 업계 전문가, 규제 기관들이 포함된다. 

 

영국 출신의 David Nutt 교수는 사이키델릭 약물 연구에 대한 매우 강력한 옹호자였고, 실제로 유럽 신경정신약리학대학 및 EMA의 최고 의료 책임자를 포함한 다른 저자들과 함께 “정신의학에서의 지식 격차: 임상 연구 미 규제 측면”이라는 제목의 논문을 공동 집필하였다. EMA는 규제 당국으로서 다양한 과학 및 규제 플랫폼을 통해 이 분야의 R&D를 적극 지원할 준비가 되어 있다.

 

네덜란드는 150만 유로의 정부 지원금을 통해 정치적 지지를 받으며 사이키델릭 연구에서 유럽을 선도하고 있다. 그들은 향후 사이키델릭 연구의 틀을 만들고 싶어하며, 네덜란드 정치 단체들 사이에서 활발한 대화를 촉발하여 정신 질환 치료 연구를 위한 정당 간 광범위한 지지를 보여주고 있다. 

 

정치적 사회적 환경의 관점에서 중요한 것은 환자들이 자신의 목소리를 표현할 필요가 있으며, 환자들에 대한 지지는 환자의 목소리와 요구를 대변하며 매우 성공적인 무기가 될 수 있다. 여론과 소셜 미디어 또한 중요한 무기가 될 수 있다. 정신과 의사들, 특히 의료 피라미드의 꼭대기에 있는 오피니언 리더들은 실제로 문을 열고 정부와 대화할 수 있는 사람들이다. 모든 지지 세력들이 함께 협력하고 통합하며 공동의 사명을 갖게 된다면, 정부가 조치를 취할 가능성이 있다. 그리고 그 조치는 법률 분야인 의회가 그 약들이 불법이라는 것을 확실히 하기 위해 법을 바꿀 수도 있지만, 실제로 의학 연구를 할 때, 그것들은 더 이상 불법이 아니다. 규제기관을 통해 연구 프로토콜이 승인되는 명확한 틀이 존재하며, 오늘날 실제로 연구를 수행하고 있는 국가들은 그러한 틀 안에서 연구를 수행하고 있다. 

 

결론적으로, 많은 나라들에서 정신 건강 장애 발생률과 유병률의 급격한 증가와 정신 건강 장애와 사이키델릭 물질에 대한 강한 낙인 등과 같은 요인들에 의해 사회적으로 크게 영향을 받고 있지만, 사이키델릭 연구에 대한 사회적, 정치적 수용과 의학적 적용을 위한 지원 측면에서는 나라 별로 많은 차이가 있다. 사이키델릭 연구의 선도적 국가들은 정부 간 활발한 대화를 통해 이익을 얻은 국가들이다. 정책 입안자들, 환자 지지자들, 의료계 전문가들이 모두 협력하여 사이키델릭 약물 치료를 지지한다면 실제로 사이키델릭 연구 개발이 진전될 가능성은 높아질 것이다. ▣

 

Q&A

 

■ Q : 정신과 의사로서 MDMA를 치료제로 사용하는 것을 꺼리는 것은 그것이 의존성이 있는 최고 수준 약물이기 때문이다. 만약, 그러한 약물의 개선이 지속 가능하지 않거나 달성할 수 없다면, 저는 그것을 현재를 위해 미래를 희생하는 것으로 간주할 수 밖에 없다. 그래서, 이러한 맥락에서, 소개해주신 연구에 대한 향후 일정이 있었는지, 아니면 사이키델릭 연구에서 발생할 수 있는 의존성 문제에 대한 의견이 있는지   궁금하다.

■ A : 미국에서는 남용, 오용, 비의존성에 대한 섹션 라벨이 있다. 사이키델릭 약물의 의존성에 대한 연구를 동물 모델을 기반으로 했거나 그렇지 않은 경우가 있는데, 규제기관에서는 실제로 사람을 대상으로 한 연구를 요청할 수도 있다. MDMA의 경우는 약간 다른 면이 있는데, FDA의 신약 가이드라인에서는 단지 18주 기간만을 요구하고 있기 때문에 여러분들은 최소한 1년 동안 환자를 추적 관찰할 필요가 있다. 그 이유는 두 가지이다. 첫 번째는 장기적인 안전성에 대한 확인 때문이고, 두 번째는 언제 재치료를 해야 하는지에 대한 학습이다. 앞서 진행된 연구에서는 한 번의 투여를 한 다음 12주, 24주차에서 환자를 관찰하지만, 몇몇 포인트에서는 다시 돌아올 수도 있다. 그래서 모든 연구 기간은 실제로 1년이 될 것이다. 실제로 여러분들이 연구를 수행하는 약에 대해 책임이 있다면, 이 약의 효능과 안전성, 장단기적인 효능과 안전성 측면에서 가장 잘 이해하는 사람이 되어야 한다. 개인적으로 다른 분야에서 약물의 허가 승인을 받을 때, 해당 약물의 모든 치료 환자들에 대해서 등록하도록 요구하는 것을 본 적이 있다. 이런 경우 수백, 수천 개의 데이터를 수집할 수 있으며, 장기 안전성에 대해 알 수 있게 된다. 이러한 사례로 4-5년 전 혈액종양 치료제로 승인 받은 약물이 있다. 이 항암 치료법은 환자의 림프구를 채취해서 조작하고, 조작한 림프구를 다시 주입하여 치료 효과를 보는 것인데, 도입 4-5년 후, FDA는 이들 약물에 대해 경고 서한을 내렸다. 때때로 이러한 환자에서 2차 암이 유발되었다는 보고가 있었기 때문인데, 이러한 부작용을 알게 된 것은 출시 초기에 환자들을 모두 등록하여 추적하였기에 가능했던 것이었다. 놀라운 효능을 가졌다 할지라도 효능이 지속될 지 장기적으로 안전할 것인지에 대한 연구는 계속적으로 진행되어야 한다. 

 

■ Q : 존슨앤존슨을 제외한 다른 글로벌 대기업들은 다른 정신질환 치료제를 개발하지 않고 있다고 하였는데, 다른 대기업들이 정신질환 치료제를 개발하지 않는 이유는 무엇인가?

■ A : 존슨앤존슨의 사례를 살펴 보면, 존슨앤존슨은 매우 큰 약물 회사이다. 그들은 2014년에 처음으로 치료 저항성 우울증에 있어 ketamine의 효능 데이터를 공개하였다. Ketamine은 미국에서 매우 저렴한 약물이며, off label로 사용되고 있다. 그것은 정맥주사제이다. 존슨앤존슨은 용기 있게 조치를 취한 것도 있지만, 최고의 정신과 약물 회사 중 하나였기 때문에 esketamine 제제를 연구 개발한 것으로 볼 수 있다. 또한, 그들은 이미 ketamine에 대한 마취 분야의 많은 데이터를 가지고 있었기 때문에 위험성이 더 낮다고 판단하였다. 하지만, 다른 대기업들이 사이키델릭 화합물을 개발하지 않는 이유는 먼저 사이키델릭 화합물은 오래된 분자물질이기에 사이키델릭 물질 분자는 특허, 보호, 물질 패턴의 구성이 존재하지 않는다. 하지만, 이것을 다른 측면으로 본다면, 사이키델릭의 장점은 오래된 데이터를 많이 확보하고 있다는 것이다. 또 다른 이유는 평판과 관련된 것이다. 대형 제약회사가 사이키델릭 약물에 투자를 시작했는데, 안전성 이슈가 발생할 경우 회사 평판에 악영향을 미칠 수 있다. Mindset과 Compass에 투자하고 있는 회사는 오츠카 뿐이다. 미국 오츠카 사업부는 몇 년 전 이들 회사의 파이프라인을 평가했다. 오츠카는 대부분 조현병에 대한 약물을 보유하고 있는 회사이다. 하지만, 그들은 사명은 매우 혁신적인 회사가 되는 것이며, 이들 회사의 파이프라인을 보고 용기를 내어 투자하였다. 이러한 투자는 Mindset과 Compass의 개발 프로그램이 결실을 맺을 때 오츠카는 그것들을 상업화할 권리를 갖게 된다는 것을 의미한다. ▣