Part.1   1. Psychedelics의 역사  홍정완 과장(익산병원)    2. psychedelics의 약리학적 특성  이정구 교수(인제의대)    3. Psychedelics에서 Set & setting의 개념  최원석 교수(가톨릭의대)    4. Discussion   Part.2   1. 사이키델릭 기반 치료제 개발의 세계적 추세  Dr. Francois Lilienthal(MindMed Inc and Taniken LLC)   2. Q&A

 

▲ 좌장 손인기 (계요병원)

▲ 좌장 서정석(중앙의대)

 

 

 

1. Psychedelics의 역사 (홍정완 과장, 익산병원)

▲ 홍정완 과장

 

Psychedelics이란 무엇인가?

 

Psychedelics은 우리가 흔히 말하는 환각제이며, 상당히 다양한 이름으로 불린다. 가장 잘 알려져 있는 것은 'hallucinogen'이고, 예전 논문들에 언급되었던 'psychotomimetics', 'psychotogenics'는 동물 모델에서 조현병 증상을 유발하는 약물을 뜻하였다. 'entheogens'라는 용어도 있는데, 이 용어는 신의 뜻을 인간이 인지한다는 뜻을 갖고 있다고 한다. 결국 psychedelics은 psychoactive drug의 일부로 폭 넓은 의미로 쓰이다가 19세기 후반 독일의 한 약사가 psychoactive drug을 분류하였다. 유포리아(euphoria)를 유발하는 약, 중독성을 유발하는 약(알코올), 판타지를 만들어 내는 약, 총 3개로 분류하였다. 이 중에서 판타지를 유발하는 약이 지금 현재 psychedelics, 흔히 hallucinogens으로 불리고 있다. 이들을 대부분 마약류로 분류되어 있으며 마약류 관리에 관한 법률에 의해 관리되고 있다. 이 법에서 말하는 마약류에는 opioid뿐만 아니라 대마 관련 제제도 포함되며, 나머지 psychoactive drug은 향정신성의약품으로 분류되어 관리된다. 향정신성의약품은 환각제(hallucinogens), 각성제(stimulants), 진정제(depressants)로 분류된다. 암페타민과 메트암페타민은 각성제에 속하며, benzodiazepines는 진정제에 속한다. [그림 1]

▲ [그림 1] 향정신성의약품의 분류

psychedelics는 직간접적으로 serotonin(5-HT) 수용체에 작용하여 dopamine 농도를 증가시켜 환각을 유발한다. classic hallucinogens(psychedelics)은 5-HT2 수용체에 partial agonist로 작용하며, LSD는 분자 구조 자체도 5-HT와 매우 유사하다. classic hallucinogens은 단기적인 환각을 발생시키며 공감각적인 통합 상태를 유발한다고 한다. 

 

역사 속에서 psychedelics의 기원과 활용

 

과거에는 어떻게 활용되었을까? Entheogen의 entheos는 신의 의지를 의미하며 genesthe는 무엇인가를 생성하는 것을 뜻한다. 약물을 섭취함으로써 한번도 느껴보지 못한 공감각들이 합쳐지면서 환각을 보거나 듣게 되는 것이다. 이럴 때 사람은 신의 뜻이나 형상이 나타나는 것이라 생각하게 된다. 이런 이유로 과거에는 주술사 등이 종교적인 목적으로 많이 사용하였다. 이를 뒷받침하는 기록은 여러 곳에서 확인할 수 있다. 불교에서도 명상을 하면서 entheogen을 사용했다는 기록이 있으며(J of Psychedelic Studies, 2021), 인도의 힌두교 경전에 자주 언급되는 soma도 hallucinogen을 뜻한다고 한다. 그리스에서는 아테네 외곽에 영적인 음식을 먹고 신의 계시를 받을 수 있는 공간이 있었다(Pharmacol Rev, 2016). 각 지역 별 각 문화권 별로 아주 다양한 psychedelics가 사용되었다는 기록이 있다(Frontiers in Psychology, 2021). 이렇게 오래 전부터 사용되었다면 분명 자연 유래 천연물이었을 것이다. 대표적으로 버섯의 일종인 Psilocybin mushrooms이 있다. 이 버섯의 포자가 psychedelics 역할을 하였으며, 아즈텍 문명의 샤먼들이 주로 이용했다고 한다. 남미에서 주로 자생하는 Peyote는 선인장의 일종도 psychedelics으로 활용되었다. 아마존에서 자생하는 Ayahuasca의 잎은 말려서 차의 형태로 섭취하였다. 이와 같이 버섯, 선인장, 나뭇잎 등에 함유된 다양한 천연 psychedelics가 활용되었다. Psychedelics은 의학적으로는 환각을 유발하지만 인류학자들은 이를 통해 사회적, 개인간 협업 능력(social and interpersonal capacities)이 향상된다고 판단하였다(Frontiers in Psychology, 2021).

 

인간의 신체 능력은 약하지만 공동체를 만들고 협업을 했기 때문에 오늘날과 같이 번성할 수 있었다. 그렇다면, 그 원동력은 무엇이었을까? 수렵 채집 생활을 하던 무렵 우연히 채취한 버섯이나 식물로부터 psychedelics를 섭취하게 되었고 이를 통해 사회적 협업 능력이 향상되어 신체 능력이 인간보다 우수한 다른 동물을 지배할 수 있게 되었다는 주장도 있다. 이런 측면에서 psychedelics는 인류의 진화와 발전에 지대한 영향을 미쳤다고 볼 수 있다.

 

앞서 언급한 바와 같이 psychedelics은 고대 샤머니즘과 관련된 종교 의식에 주로 쓰였으며 신관이나 주술사들이 주로 섭취했을 것이다(Cult Med Psychiatry, 2021). Psychedelics이 대중화된 데에는 Hofmann 박사가 개발한 LSD가 크게 기여하였다(Nordic Journal of Psychiatry, 2017). 1947년 스위스 Sandoz 연구소에서 맥각 추출물로부터 LSD를 합성하였다. 어느 날 우연히 LSD를 섭취한 Hofmann 박사는 굉장한 환각과 유포리아를 경험하게 된다. 이후 LSD를 치료 영역에 어떻게 활용할 수 있을지에 대한 많은 연구가 진행되었다. 그러나 1970년 대 이후 LSD에 대한 연구는 급감한다. 이 당시 베트남 전쟁이 일어나고 이를 반대하는 히피들이 미국에서는 나타나기 시작했다. 이들은 명상과 평화주의 등을 주장하였고, 대마초, LSD를 복용하고 명상하기를 즐겼다. 그러나 이후 미국이 베트남전에서 패하면서 LSD를 불법으로 규정하면서 연구가 확 줄었다. 그러나 2000년 이후에는 LSD의 의학적 활용 방안에 대한 연구가 다시 활발해졌고, 2024년 대한민국에서 psychedelics을 이용한 치료에 대한 심포지엄까지 개최된 것이다. 지난 해 개정된 CANMAT 가이드라인을 보면, 치료 저항 우울증(treatment resistant depression) 치료에 serotonergic psychedelics가 포함되어 있다.

 

결론 및 요약

 

오랜 과거부터 psychedelics은 인류의 진화에 영향을 미쳐왔으며, 2000년 대 이후 두 번째 르네상스를 맞이하고 있다. 첫 번째 르네상스는 1947년 LSD가 처음 개발된 후 1970년 무렵까지 활발한 연구가 진행되던 때이다. 앞으로 환자를 치료하는 영역 내에서 psychedelics가 새로운 치료의 modality로 등장하는 시기가 곧 올 것이라 생각한다.

 

 

 

2. psychedelics의 약리학적 특성 (이정구 교수, 인제의대)

▲ 이정구 교수

 

우울증 발생 원인으로 가장 유력한 것은 모노아민 가설이며, serotonin(5-HT), NE(norepinephrine), dopamine(DA)의 활성이 떨어지기 때문에 우울증이 발생함을 의미한다. SSRI는 5-HT의 reuptake transporter를 차단하여 시냅스 내의 5-HT 농도를 증가시키는 약물이다. 1980년대 최초의 SSRI인 fluoxetine이 개발된 후 여전히 널리 쓰이고 있었으나, serotonin transporter(SERT)의 존재가 입증된 것은 2016년이었다. 2016년에야 paroxetine이 SERT와 결합함을 확인할 수 있었다(Nature, 2016). 성인에게 fluoxetine 10mg을 투여하면 2시간 이내에 SERT의 80%가 차단되지만 항우울 효과가 곧바로 나타나지는 않는다. 우울증 치료를 위한 약물 요법, 인지 행동 요법 등으로 관해에 도달한 우울증 환자도 반복적으로 재발한다. 또한 항우울제의 치료 반응은 위약에 비해 약 16%밖에 높지 않다고 보고되어 있다(Eur Neuropsychopharmacol, 2009). 사실 위약 대비 효과가 이 정도뿐이라면 의약품으로 승인 받기 어려운 수준이다. 즉, 항우울제는 여러 가지 숙제를 가지고 있는 셈이다. 우울증 환자의 40~60%만이 효과를 나타내며, 새로 개발된 항우울제라고 해서 TCA보다 더 나은 효과를 보여주지는 못하였다. 단지 이상반응을 줄였을 뿐이다. 또한 항우울제가 충분한 효과를 발휘하려면 몇 주에서 몇 달이 소요되는데, 그 이유는 아직 명확히 밝혀져 있지 않다.

  

우울증의 새로운 발생 기전

 

최근에는 5-HT, NE, DA 뉴런들이 서로 신호를 주고 받으면서 작용하며, 이들이 GABA 인터뉴런을 조절하여 항우울 효과를 나타내는 것이 아닐까 하는 가설이 제기되었다(Int J of Neuropsychopharmacolgy, 2014). 또 다른 가설은 염증과 관련된 ‘사이토카인(cytokine) 가설’이다(세계정신의학, 2016). 스트레스로 인한 비감염성 염증과 교감 신경계의 활성화로 인해 pro-inflammatory cytokine이 증가하여 CNS에 다양한 영향을 미친다. 우선, 신경전달물질(neurotransmitter)를 고갈시키고 corticosteroid를 증가시킨다. 이로 인해 자가 면역 반응이 유발되어 신경 가소성이 저하되며 신경 세포의 기능이 떨어지고 그 결과 우울증 증상이 나타난다. 이 가설을 최초로 주장한 사람은 폴 그린가드이며, 이 분은 2000년 노벨생리의학상을 수상하였다. 폴 그린가드는 이미 2011년도에 SSRI의 정확한 작용 기전은 항염증 효과 때문이라는 논문을 발표한 바 있다(PNAS, 2011).

 

그 내용을 좀 더 자세히 살펴보자. 이 과정에는 p11 단백질이 중요한 역할을 한다. 염증 반응이 나타나기 위해서는 pro-inflammatory cytokine이 세포에 결합해야 하는데 이들의 결합 부위(binding site)에 p11 단백질이 필요하다. 그런데 SSRI는 p11 단백질을 조절하는 작용을 가지고 있으며, 이로 인해 SSRI가 항우울 작용을 발휘한다는 주장이다. SSRI에 의해 p11이 증가하면 p11/Annexin A2/SMARCA3 복합체가 증가하며, 이 복합체는 histone 단백질에 결합되어 있는 chromatin을 remodeling시킨다. 이를 통해 gene regulation이 증가하여 신경 생성(neurogenesis)이 촉진되고, 결국 항우울 효과가 나타난다는 가설이다(Nat Rev Neurosci, 2013). 이러한 단계를 거쳐야 SSRI의 항우울 효과가 발휘되므로, 복용 후 일정 시간이 지나야만 효과를 나타난다고 보는 것이다. 만약, 5-HT 증가 이후 곧바로 신경 생성을 증가시킬 수 있는 약물이 있다면 훨씬 더 빠른 항우울 효과를 얻을 수 있을 텐데, psychedelic이 이러한 역할을 할 수 있지 않을까 생각되고 있다. 일련의 과정의 다시 요약해 보자. 스트레스를 받으면 부신피질 호르몬이 증가하여 5-HT, NE, DA 등의 신경 전달 물질 고갈로 인해 해마 부피가 감소되어 우울증이 나타나므로, 이 과정은 새로운 우울증 치료제의 타깃이 되고 있다. MDD(major depressive disorder) 환자들은 정상인에 비해 안와전두엽 회백질과 해마의 부피가 줄어들어 있음이 보고된 바 있다(Arch Gen Psychiatry, 2011).

 

해마의 신경 생성이 항상성을 유지되어야 정상적인 감정과 인지 기능 등을 유지할 수 있는데, 스트레스를 받아서 항상성이 깨지면 다양한 신경정신증상이 발생할 수 있다. 정상 뉴런과 우울증 환자의 뉴런은 [그림 2]와 같이 도식화할 수 있다(네이처 리뷰 신경과학, 2006). 정상인은 시냅스의 연결이 매끄럽지만 우울증 환자는 시냅스 연결이 매끄럽지 않아 충분한 신호를 전달할 수 없다. 그 결과 정상적인 사고 기능, 신체적 기능 등이 감소된다. 이 때 항우울제 등 적절한 치료를 하면 신경이 다시 생성되어 정상 상태로 회복된다.

▲ [그림 2] 정상 상태와 우울증 상태에서의 신경 전달

 

새로운 우울증 치료제로서 psychedelics

 

SSRI는 SERT에 결합하여 신경 가소성을 증가시키고 항염증 작용을 발휘하는 것이 항우울제로서의 핵심 역할이라 정리할 수 있겠다. 최근에는 비모노아민성 신경전달물질을 타깃으로 하는 항우울제 개발이 상당히 활발하다. 이는 모노아민성 신경전달물질을 타깃으로 하는 기존의 약물이 효과를 발휘하기까지 너무 오랜 시간이 소요되기 때문이다. 일례로 ketamine이 단 몇 시간 만에 급속한 항우울 효과를 나타냄은 이미 입증되어 있다.

 

2010년 Arch Gen Psychiatry에 ketamine의 신속한 항우울 효과에 대한 Carlos A. Zarate의 논문을 살펴보자. 양극성 우울증(bipolar depression) 환자들에게 ketamine 10mg/kg를 단회 투여하자 2시간 만에 관해에 도달하여, 그 효과가 10일 정도 유지되었다고 한다. 이후 ketamine의 항우울 효과를 평가한 여러 연구들이 잇따라 발표되었다. 그러나 ketamine의 항우울 효과에 대한 명확한 기전은 밝혀지지 않았었는데, 2010년 예일 대학의 Ronald S. Duman 교수의 논문을 참고할 수 있다(Science, 2010).

 

이 논문에 따르면, mTORC1(mechanistic target of rapamycin complex 1) 에 의한 신호 전달 과정을 ketamine이 급속히 활성화시켜서 신경 가소성을 증가시키고 항우울 효과를 발휘한다고 한다. mTORC은 노화, 에너지 대사, 체중 조절뿐만 아니라 인체의 항상성 유지에서도 상당히 중요한 역할을 한다. mTORC1은 새로운 단백질의 생성과 세포의 자가 포식(autophagy), 염증 반응, 해당 작용 등에 관여한다. mTORC2는 수명에 영향을 미치며 mTORC2를 억제하면 수명이 연장되는데, 현재까지 알려진 가장 쉬운 mTORC2 억제 방법은 소식하는 것이다. 이 중에서 mTORC1에 의한 단백질 합성 작용이 신경 가소성과 연관되어 있다.

 

한편, mTORC1은 해당 작용에도 영향을 미치는데, mTORC1의 활성은 노화에 따라 기능이 떨어진다. 2형 당뇨병과 알츠하이머 치매의 상관 관계를 설명할 수 있는 중요한 기전으로 mTORC1이 부각되고 있으며, 심지어 일부 학자들은 2형 당뇨병을 알츠하이머 치매의 전구 증상으로 보아야 한다고 주장하기도 한다. 2형 당뇨병과 알츠하이머 치매가 동반된 경우를 3형 당뇨병으로 부르기도 한다. Ketamine을 투여하면 mTORC1이 급속하게 활성화되고 시냅스가 두터워짐을 확인할 수 있다. 동물 실험에서 ketamine은 실험 동물의 immobility를 감소시키므로 항우울 효과를 나타낸다고 할 수 있다. 그러나 mTORC1을 억제하는 rapamycin을 투여하면 immobility가 다시 증가한다(Science, 2010). 즉, mTORC1의 활성화가 항우울 효과를 나타내는데 중요하며, ketamine에 의한 항우울 효과도 이를 기반으로 하고 있음을 알 수 있다(Science, 2010). Escitalopram, sertraline, fluoxetine, paroxetine도 해마 뉴런의 수지상 돌기를 증가시키며, ketamine 역시 수지상 돌기 성장을 촉진하였다. 이 때 rapamycin을 투여하면 회복되었던 수지상 돌기가 다시 감소함을 확인하였다. 또한 escitalopram, paroxetine, tranylcypromine은 mTORC를 타는데 비해 fluoxetine, sertraline, imipramine은 타지 않는다(국제신경약리학, 2014).

 

한편, liraglutide의 신경 가소성에 대한 보고도 있다. Liraglutide는 단순한 식욕 억제제가 아니며, 심혈관계 손상을 개선시키는 효과가 보고되어 있고 알츠하이머 치매 치료제로서 2상 임상 연구가 진행 중인데 효과가 꽤 괜찮다고 한다. 그 근거는 이 약이 신경 가소성과 mTORC 활성을 증가시키기 때문이라 생각된다.

 

최근에는 psychoplastogen이라는 용어가 쓰이고 있다. 이는 신경 정신 질환, 특히 우울증 치료에서 중요한 역할을 하는 뇌의 구조적, 기능적 변화를 바로잡는 데 있어 신속하고 지속적인 대뇌 신경 세포의 성장을 촉진하는 약물을 통틀어 이르는 말이다. 오늘 우리가 논의하고 있는 psychedelics이 psychoplastogen일 가능성이 아주 높다. Ketamine, LSD와 같은 psychoplastogen은 단기간의 자극만으로도 대뇌 신경 세포의 지속적인 성장을 촉진할 수 있으며, 우울증, 외상 후 스트레스 장애, 중독 등 신경정신 질환 치료제로서 활용될 수 있음을 뜻한다. Psychedelics 중 항우울제 후보 선도 물질로는 psilocybin, cannabidol, (2R,6R)-hydroxynorketamine, ibogaine 등이 있다.

 

노화에 의해 비만이 생기고 2형 당뇨병과 암, 우울증, 파킨슨병, 알츠하이머 치매까지 진행된다고 볼 수 있으며, 정신 건강을 결정 짓는 다양한 분자생리학적 기전 중 시냅스 활성과 신경 가소성이 가장 중요하다고 하겠다. 여기에는 염증, 유전, 산화 스트레스 등 여러 가지 요인이 영향을 미치고 있다. 항상 일정한 신경 가소성을 유지시키고 저하된 신경 가소성을 이상반응 없이 신속하게 회복시킬 수 있는 이상적인 치료 약물을 찾아야 하겠다.

 

 

 

3. Psychedelics 에서 Set & setting 의 개념 (최원석 교수, 가톨릭의대)

▲ 최원석 교수

Psychedelics 고유의 특징인 ‘set’과 ‘setting’에 대해 말씀 드리겠다. Set과 setting이 무엇인지, 이의 역사, 구성 요소, 실생활에서 어떻게 작용하고 적용시킬 수 있는지 살펴보겠다.

  

Set과 setting은 무엇인가?

 

Set과 setting은 psychedelics의 처음이자 끝이라 할 수 있다. Set은 약물을 사용하기 전 마음가짐, 인격을 말하며, setting은 약물이 사용되는 시간과 장소를 말한다. 이 때 시간과 장소는 약물을 복용하는 사회적 배경까지 포함하는 개념이다 (Drug Science, Policy and Law, 2017). Psychedelics의 set과 setting을 연구한 선구자로는 하버드 대학교의 Timothy Leary(1920~1996), Richard Alpert (1931~2019), Ralph Metzner(1936~2019) 라는 세 연구자가 있었다. 이 세명의 연구자들이psychedelics의 set과 setting의 기반을 닦은 것은 1963년이었다. Set과 setting의 기원은 앞서 과거 주술사들이 종교의식에서 psychedelics 를 써왔던 것과 같이 고대로부터 내려오던 것이었고, 따로 정의되지는 않았으나, set 과 setting 의 원리를 사람들은 경험적으로 알고 있었다. 일례로, 아메리카 원주민들의 경우 영적인 경험을 위해 종교의식을 행하며, 환각버섯을 먹고 노래를 하거나 연기를 뿌리는 등의 행위를 함께 하기도 하였다. 이러한 문화가 서구사회에 소개된 것은 파리지앵 소사이어티(Parisian society) 이라고 불리는 19세기 프랑스 파리의 문학가들의 모임에서 시작되었다. 이 모임의 멤버였던 보들레르는 Hashish가 개인의 기질과 감수성을 확장시키고 적절한 환경에서 좋은 음악과 함께 하면 더 좋은 효과를 얻을 수 있다고 기록하였다. Lewin, Beringer 등은 mescaline을 연구하면서 이 약에 좋은 반응을 나타내면 성품이 좋은 사람, 그렇지 않은 사람은 성품이 좋지 않은 사람으로 추측할 수 있다는 의견을 제시하기도 하였다.

 

한편, psychedelics의 이러한 특징은 우리가 일반적으로 알고 있는 신경정신계 약물과는 다소 차이가 있다. 통상적으로 정신신경계 약물은 누구에게서나 동등한 효과를 나타낸다는 가정 하에 개발된다. 그러나 psychedelics은 어떤 사람이 어떤 환경에서 사용하느냐에 따라 다른 효과가 나타난다. 즉, 약물을 복용하는 사람의 기대 효과, 개인적인 기질 등의 요소가 포함된 set 과, 그 사람의 신체적 특성, 주변 환경과 주변 사람들과의 관계, 문화적 요소 등이 포함된 setting 에 따라 psychedelics의 효과는 좋게도, 나쁘게도 나타날 수 있다(Front Psychiatry, 2023). [그림 3]

▲ [그림 3] psychedelics의 set과 setting

LSD에 대한 다양한 연구

 

1950년대 이후 LSD에 대한 연구는 psychomimetic 연구와 psychotherapeutic 연구로 나뉘었다. Psychomimetic 연구는 LSD 투여 후 사람들이 약간 psychosis와 비슷한 모습을 보이므로, psychosis의 발병 원인을 찾을 수 있겠다는 가정 하에 진행되었다. 그러나 LSD의 psychomimetic 연구에서 LSD를 투여 받은 피험자들은 헛소리를 하거나 환청을 보는 등 좋지 않은 반응을 보였다. 그 이유는 당시 피험자들 대부분이 정신 병원 입원 환자였고, 좋지 않은 환경 아래에서 약물을 투여 받았기 때문이었다.

 

Psychotherapeutic 연구에서는 LSD가 의식의 확장, 새로운 정신 세계를 만들어 준다는 데에 초점을 두었다. 이 관점의 연구에선, 주로 학생들, 전문가들에게 편안하고 익숙한 환경에서 약물을 투여하였고, 좋은 치료 효과를 얻을 수 있었다. 이와 같이 약물에 대한 거부감, 부정적인 환경에서 약물을 투여 받았을 때와 약물에 대한 기대감을 가지고 편안한 환경에서 약물을 투여 받을 때 효과는 큰 차이를 보이는 것이다. (이스라엘의 psychedelics 연구자인 Ido hartogsohn 은 이러한 사실들을 바탕으로 psychedelics은 치료제나 정신질환 유발제라기 보단 mind-manifesting drug 이라고 이야기 하였다.) Robert Hyde는 LSD를 여러 가지 setting에서 투여해 보았다. 좋은 환경에서는 이상반응이 적었다. 그러나 경직된 환경에서 약물을 투여하면 효과는 적고 이상반응은 심하게 나타났고, 여러 환자들에게 함께 투여할 때 더 좋은 효과를 얻을 수 있었다. Alfred Matthew Hubbard는 LSD를 알코올 의존환자의 치료에 시도하였고, 이 경우에도 앞선 연구들과 같은 맥락의 결과를 보고하였다. 뒤 이어 Betty Eisner의 연구까지 발표되면서 LSD의 의학적 활용 방안은 서서히 정립되어 갔다. Betty Eisner는 LSD 투여 후 음악을 들려주거나 그림을 보여주면서 환자의 경험을 통합하고 표현할 수 있도록 유도하였다. Anthony F.C. Wallace는 아메리카 원주민과 백인들 간에 psychedelics의 효과가 차이가 있음을 보고하기도 하였다. 이 연구에서 백인들은 psychedelics에 대한 불안감을 안고 투여 받았기 때문에 우울증이나 불안 등의 이상반응이 더 컸지만 원주민들은 오히려 편안함과 치료 효과를 얻을 수 있었다.

 

이와 같이 psychedelics은 일정한 치료 반응을 나타내는 일반적인 약물과는 달리 어떤 환경에서 어떤 사람에게 투여하느냐에 따라 다른 반응을 유발할 수 있다는 특징을 갖고 있다.

  

Psychedelics experience

 

‘psychedelics experience’ 이 책은 psychedelics의 set과 setting에 대해 연구했던 Timothy Leary(1920~1996), Richard Alpert(1931~2019), Ralph Metzner(1936~2019)가 함께 쓴 책이다. 이 책의 주요 내용을 간략히 살펴보겠다. 이 책에서 말하는 Set 은 시간적 관점에 따라 long-range 와 intermediate set 두 가지로 나눌 수 있다. Long-range는 장기적인 마음 가짐의 준비이다. 약물에 대한 지식을 습득하여 약물에 대한 지식을 얻는 것과 사고의 유연성, 기초 믿음, 종교적 신념과 같은 개인의 성격적 특성의 준비를 하는 것이다.

 

반면, intermediate set 은 약물 투여 며칠 전 후로 약물에 대한 의학적, 종교적 기대감을 통한 단기적인 마음의 준비 과정이다. Setting 은 단순하게 생각하면 약물을 투여하는 물리적 시간과 장소를 의미한다. Psychedelics은 투여 후 몇 시간 동안만 효과가 유지되는 것이 아니라 몇 일에 걸쳐 장기적인 효과가 나타나므로 투여 기간과 투여 이후 통합과정을 위한 기간을 적절하게 설정해야 한다. 또한 실내 또는 실외에서 투여할 것인지, 어떤 음악을 배경으로 할 것인지, 조명은 어떻게 할 것인지, 개별 또는 그룹으로 투여할 것인지 약물 투약 전에 결정해야 한다. Setting은 넓게 보면 개인적인 측면 뿐만 아니라 사회 문화적인 측면도 담고 있다. 즉, 사회적으로 psychedelics을 어떻게 인지하고 있는지 역시 약물의 효과에 영향을 미칠 수 있다. 일례로, 1950년대 psychedelic 에 대한 연구가 시작되었을 때, 당시 이러한 약물을 통한 사회적 반항 운동이 발생하지는 않았다. 그러나 Leary 등이 psychedelic 의 효과와 그 사용법을 대중에 알리기 시작하면서 이후 많은 사람들의 사회적 운동을 일으키기 시작하였다.

 

결국 어떠한 약물이던, 실제 환자에게 사용되기 전 효과성과 안전성을 확인하기 위한 RCT가 필요하지만 약물의 특성 상 psychedelics의 RCT는 매우 어려울 수밖에 없다. 그렇다면 다른 측면의 접근으로써, 어떻게 하면 이 약물의 효과를 최대한 끌어올릴 수 있는지 먼저 생각해 보아야 한다는 주장도 있었다(Drug Science, Policy and Law, 2017).

  

실제 임상에서 실질적인 set과 setting

 

일반적인 Psychedelics의 set 과 setting은 장기적 준비과정과 단기적 준비과정이 있다. 단기적 과정이 약물 투여 몇 주 전부터 몸과 마음의 준비를 하는 과정이라면, 장기적 준비과정은 거의 평생에 걸쳐 거의 평생에 걸쳐 삶에 대한 태도를 수립하는 것이다. 또한, 약물 투약 전 본인의 건강 상태를 확인하고 적절한 용량을 결정하며, psychedelics을 투여하는 명확한 의도와 목적을 분명히 해야 한다. 실외에서 투여하는 경우 날씨나 동물, 시설 문제 등이 있을 수 있으므로 경우에 따라서는 실내에서 투여하는 것이 유리할 수도 있다. 음악은 가사가 없거나 모르는 언어의 노래를 선택하면 더 폭 넓은 감정을 일으킬 수 있으며 안대를 착용하면 내면으로 초점을 두는 데 유리하다. 시각자료로서 사진이나 그림, 거울 등을 활용할 수 있다.

 

일련의 과정을 진행하는 sitter의 역할도 중요하다. Sitter (돌보미)는 psychedelics 세션의 감독과 리더 역할을 해야 하며, 필요한 경우 세션 참가자들의 행동을 도와주거나 제한할 수 있다. Sitter의 마음가짐에 따라서 참가자들의 경험이 달라질 수 있으며, sitter 자신도 psychedelics 투여가 가능하지만 가능하면 저용량을 투여해야 한다. 해외에는 sitter로 활동하기 위한 교육 프로그램이 진행되고 있다. 예를 들어, 미국 오레곤 주에서는 오레곤 주 정부의 허가를 받은 생산자와 공급자만이 실로시빈을 공급하고, 치료 목적으로 사용할 수 있다. 약물을 투여한 후에는 integration 과정이 필요하다(트립 후 통합 과정, integration after trip). 약물 투여 후 신체 상태를 확인하고, 메모 및 녹음을 하며, 본인의 경험을 함께한 사람들과 공유하고 장기적으로는 이 경험을 일상 생활에 적용할 수 있어야 한다.

 

Ronald R. Griffiths의 논문에는 안전한 psychedelics의 활용을 위한 실험적인 set과 setting이 제시되어 있다 (J of Psychopharmacology, 2008). 최근 2022년 NEJM에 발표된 COMPASS pathfinder study를 소개한다. 이 연구는 유럽과 미국, 캐나다 등 10개 국 22개 의료기관에서 진행되었으며, 실험 약물은 psilocybin 1mg, 10mg, 25mg이었다. 단, 대조군은 두지 않았다. 연구 진행을 위해 치료사 2명을 훈련시켰고, 1명은 리더, 1명은 리더를 보조하도록 하였다. 치료사들은 피험자들이 연구에 참여하기 6주 전부터 만나서 경험을 공유하고 신뢰를 쌓았다. Psilocybin은 1회 투여하는 데 6~8시간이 필요하다. 편안한 환경에서 약물을 투여하고 2명의 치료사는 이 과정을 함께 지켜보고 공유한다. 투여를 마치고 integration session 동안 치료사를 만나서 경험을 정리하는 통합 과정을 거치고 치료사들은 환자에게 지속적인 지지를 제공하도록 하였다. JAMA에 발표된 또 다른 연구도 있다. 이 연구는 대조군을 두었으며, 대조군의 피험자들에게는 niacin 25mg을, 실험군 피험자들에게는 psilocybin 25mg을 투여하면서 COMPASS 연구와 유사한 방식으로 연구를 진행하였다.

 

한편, 임상시험 환경에서 사용할 수 있는 set과 setting을 제시한, 신경성 식욕부진증(anorexia nervosa) 치료에 psilocybin을 활용하는 연구 프로토콜이 있어서 소개한다(Front Psychiatry, 2021). 이 연구 프로토콜은 효과적인 set과 setting을 위해 PPI(public patients involvement) 방식으로 피험자를 모집하였다. 신경성 식욕부진증 환자를 대상으로 치료에 대한 니즈를 확인하고 연구 방법을 함께 설계하고, 이 과정에서 피험자를 선정하였다. 또한 보호자들에게도 연구에 대한 충분한 설명을 하고, 보호자들 역시 연구에 적극 협조하도록 하였다.

 

Goodwin 박사는 psilocybin은 ‘assist psychotherapy’로 활용되고 있는데, 과연 맞는가? 하는 코멘트를 발표하였다. 이후 엄청난 토론의 장이 열렸다. 이 연구자는 psilocybin을 assist psychotherapy로 활용하면서 오히려 psilocybin 자체의 약물학적 기전을 간과하고 있는 것이 아닌지, psilocybin만 투여해도 효과를 얻을 수 있는 것이 아닌지 의견을 제시하였다. 이에 대해 많은 전문가들이 다양한 반론을 제시한 바 있다. 

 

< Discussion >

 

좌장 : 세 분 연자의 발표에 대해 질문이나 코멘트 부탁 드린다. Set과 setting은 assist psychotherapy를 위한 일부로 볼 수 있다. 만약 psilocybin 자체를 약물로 사용한다면 그래도 계속 set과 setting에 대해서 고려해야 하는가?

 

최원석 : 소개해 드린 여러 연구에서는 가장 도움이 되는 set과 setting을 찾기 위해 노력을 기울였다. 이렇게 하지 않고 약물만 투여하는 연구는 아직 없다. 만약, 이 약의 부정적인 면을 이미 알고 있는 사람이라면 set과 setting 없이 치료 효과를 얻을 수 있을지에 대해서는 고민이 필요하다.

 

좌장 : psychedelics 투여 받은 사람들의 경험이 너무나 다양하다. 외계인을 만나고 왔다, 임사 체험을 했다는 사람이 있는가 하면 아무 것도 경험하지 못하고 밝은 빛만 보았다는 사람도 있다. 암 말기 환자가 통증을 줄이고 싶어서 psychedelics을 투여했는데 통증이 줄어들었다면 효과가 있다고 느끼겠지만 그렇지 못한 환자도 분명 있을 것이다. Set과 setting이 중요한 이유는 이와 같이 psychedelics을 투여할 때 목표로 하는 증상을 무엇으로 하느냐에 따라 효과가 달리 평가되기 때문일 것이다. Psychedelics을 의학적으로 활용할 때 목표로 하는 증상에 따라 set과 setting을 어떻게 조절해야 하는지 궁금하다. 앞으로 psychedelics은 pharmacotherapy 또는 psychotherapy, 어느 쪽으로 연구가 더 활발할 것인가?

 

최원석 : 유럽에서는 약리학적 효과와 영상을 가지고 연구한 게 많지만, 북미에서는 사이코테라피를 중심으로 psychedelic-assisted psychotherapy 로 한 연구가 더 많다.

 

A : 항우울제 처방을 할 때에도 set과 setting이 중요하다. 즉, 항우울제도 환자가 약물을 어떻게 인지하느냐에 따라 효과가 달라지고, 위약 효과도 큰 편이다. Psychedelics의 set과 setting도 같은 맥락에서 이해할 수 있지 않을까 생각한다. 다만, psychedelics은 set과 setting에 따라 나쁜 효과가 나타날 수 있다는 점에서 차이가 있다.

 

Q : 우울증 치료제로서 psychedelics의 궁극적인 치료 효과는 신경 가소성을 회복시키는 것인가?

 

이정구 : 그렇다. 우울증은 약이나 다른 치료 방법으로 조절이 가능하다. Psychedelics을 이용한 신경 가소성 자체는 예상을 하고 어느 정도 바꿀 수 있다고 생각되고 있다.

 

좌장 : SSRI의 항우울 효과가 5-HT와 관련이 없다면, psychedelics가 오히려 항우울제보다 뛰어난 항우울 효과를 나타낼 것이라 생각하는 연구자들이 있다.

 

이정구 : 2022년 Molecular Psychiatry에 항우울제의 우울증 개선 효과가 5-HT와 관련이 없을 것이라는 메타 분석 결과도 발표되어 이슈가 되었었다. 최근에는 항우울제의 우울증 개선 효과는 5-HT의 재흡수를 차단시키는 기전만 작용하는 것이 아니며, 5-HT1B 수용체에 의한 신경가소성이 5-HT 계열 psychedelics의 기전이라 생각되고 있다.

 

Q : 그러면, psychedelics의 항우울제에 비해 우울증 개선 효과가 더 강하다고 생각하는가?

 

이정구 : 그렇다. 치료 효과는 강하지만 중독성, 금단 증상, wearing-off phenomenon이 있으므로 이를 먼저 극복해야 한다.

 

Q : 통상적으로 약물은 의사의 처방으로 환자가 약을 구입해서 스스로 복용해야 하는데, psychedelics은 set과 setting이 필요하다면 우리나라 의료 환경에서 이를 적용시킬 수 있을까 하는 생각이 든다. Psychedelics을 활용한 치료가 의료 행위에 포함될 수 있다고 보는가?

 

최원석 : 지금의 정신 약물 요법은 의사가 약을 주고 환자가 약을 복용하고, 효과를 다시 평가하고 조절하는 시스템이다. 사실 psychedelics therapy는 비용-효과는 매우 낮은 치료법이다. 치료사 2명이 6~8시간 동안 모니터링 하면서 환자에게 약물을 투여하고 그 뒤로도 계속 추적 관찰해야 한다. 그럼에도 불구하고, 현재까지의 연구결과를 보면 약물에 반응하지 않는 우울증 환자나 PTSD 환자와 같이 약물 요법만으로는 큰 효과를 기대하기 어려운 경우 유용할 수 있다. 즉, 이 치료법은 보편적으로 활용하기 보다는 꼭 필요한 일부 환자에게 적용시켜야 한다.

 

A : s-ketamine 투여하는 setting에서 조금만 더 확장된 형태로 생각하시면 될 것 같다. s-ketamine은 투여 후 2시간 동안 환자를 모니터링 하고 이상반응이 없으면 환자를 보내도록 되어 있다. 또한 psychedelics은 s-ketamine처럼 주 2회 투여하는 것이 아니라 한번 투여하고 몇 주 후에 부스터로서 한 번 더 투여하면 되므로 큰 부담은 되지 않을 것이다. 또한 치료 목적으로 투여할 때에는 set과 setting을 반드시 고려해야 한다.

 

A : 지금은 제한적으로 쓰이고 있지만 임상 경험이 쌓이면 좀 더 간편하게 쓸 수 있도록 보편화되겠지만, 정신과의사만 투여할 수 있어야 한다고 생각한다. 지금은 꼭 정신과 의사가 아니라도 항우울제 처방이 가능하지만 psychedelics은 그렇게 해서는 안 된다.

 

좌장 : psychedelics을 의학적으로 활용하기 위해 이 자리에 참석하신 분들은 나름의 선구자라고 생각한다. 앞으로 이를 출발점으로 해서 psychedelics에 대한 관심도 커지고 환자들에게도 도움을 줄 수 있기를 기대한다.