| 아시아인의 심방세동 유병율이 빠르게 증가하고 있다. 특히 우리나라 유병률은 2030년 3.5%, 2050년 5.4%로 증가하고 심방세동으로 인한 사망과 심부전, 허혈성 뇌졸중, 치매 등의 발생률도 증가할 것으로 전망된다. 최근 미국 심장학회가 아시아 국가를 대상으로 발행하는 공식 저널인 Journal of the American College of Cardiology(JACC) Asia판에 아시아인의 항응고제 선택기준과 진료지침을 발표했다. 서울대병원 순환기내과 최의근 교수가 미국심장학회에서 발표된 항응고제 선택기준과 진료지침 관련 ‘다이이찌산쿄 온라인 심포지엄’에서 ‘아시아 심방세동 환자의 뇌졸중 예방전략’을 주제로 강의를 진행 했다. 심포지엄에서 발표된 최의근 교수의 강의내용과 토의 내용을 요약, 정리해 게재한다. |
아시아 AF 환자의 뇌졸중 예방 전략 - 최의근 교수
최근 발표된 JACC ASIA clinical recommendation은 심방 세동(AF; atrial fibrillation) 환자의 뇌졸중 예방에 대한 권고안을 담고 있다. Part 1은 AF 환자의 뇌졸중 예방 전략에 대한 내용을 담고 있고 Part 2는 아시아 AF 환자, 출혈 과거력이 있는 환자, 고령 환자, CAD나 신 기능 또는 간 기능 저하 환자 등 환자 특성에 따른 뇌졸중 예방 전략을 담고 있다. 각각에 대해 차례로 살펴보겠다. JACC ASIA에는 각 단락 마다 'consensus statement'를 담고 있는데, 이 부분만 숙지해도 진료에 많은 도움을 받을 수 있을 것이다.
JACC ASIA Part 1
아시아인 환자의 AF burden은 상당히 빠르게 증가하고 있다. 2020년 기준 우리나라의 AF 유병률은 2.1%, 대만은 1.51%로 알려져 있으나, 우리나라의 유병률은 2030년 3.5%, 2050년 5.4%로 증가할 것으로 예측되고 있다. 유병률만 증가하는 것이 아니라 AF으로 인한 사망, 심부전, 허혈성 뇌졸중, 치매, 심장 돌연사, 심근경색 발생률도 증가할 수밖에 없다. 따라서 AF을 잘 관리하고 치료하는 것이 매우 중요하다. 우리나라 60세 이상 인구의 2.3%가 AF을 앓고 있는데, 지난 7~8년 간 AF 유병률은 상당히 가파르게 증가하였다. 특히, 80세 이상 고령 인구의 AF 유병률은 4.2%로 더욱 높다. AF 환자 중 CHA2DS2-VASc score 2점 이상인 환자는 2008년 78.2%였으나 2015년에는 83.2%로 증가하였다(Int J Cardiol, 2017).
AF 환자의 뇌졸중 예방에서 가장 중요한 지표는 CHA2DS2-VASc score이며, 이 점수가 2점 이상인 환자는 항응고제(anti-coagulants) 처방이 필요하다. 그런데 CHA2DS2-VASc score는 고정된 값이 아니라 연령이 증가함에 따라, 고혈압이나 당뇨병 등의 합병증 등이 동반됨에 따라 증가 할 수 있으며, CHA2DS2-VASc score의 증가는 허혈성 뇌졸중을 예측하는 중요한 예측 인자로 알려져 있다. HAS-BLED score는 AF 환자의 출혈 위험을 반영하는 지표이며, 이 점수도 고정된 값이 아니라 변화하는 값이며, 주요 출혈 위험의 예측 인자로 활용할 수 있다.
JACC ASIA는 AF 환자의 뇌졸중 위험과 출혈 위험을 평가하기 위해 CHA2DS2-VASc score와 HAS-BLED score를 활용하도록 하였다. CHA2DS2-VASc score가 1점 증가할 때마다 연간 뇌졸중 위험은 1.1% 상승한다고 보면 된다. CHA2DS2-VASc score가 0점 또는 1점이므로 항응고제가 필요하지 않다고 판단되더라도 4개월 마다 다시 평가하는 것이 적절하다. 또한 CHA2DS2-VASc score가 1점 이상인 남성 또는 1점 이상인 여성 환자는 뇌졸중 예방 요법이 필요하므로 항응고제 투여를 고려해야 한다. NOAC에 대한 순응도는 어떤지 살펴보아야 하고 warfarin을 투여 중인 환자는 TTR(time in therapeutic range)이 최소 70% 이상 유지될 수 있도록 한다. HAS-BLED score가 높을수록 주요 출혈 위험도 증가하지만 그렇다고 해서 항응고 요법을 하지 않아야 한다고 보면 안 된다. 만약 조절 가능한(modifiable) 출혈 위험 인자가 있다면 적극 조절하는 것이 중요하다. 특히, 3점 이상의 고위험군은 내원 시 마다 HAS-BLED score를 평가하여 교정 가능한 위험 인자를 잘 조절하고 있는지 살펴보아야 한다.
ABC pathway는 2020년 ESC에서 제시한 개념이다. A는 'Avoid stroke with anti-coagulants', B는 'Better symptom management', C는 'Cardiovascular risk and comorbidity management'를 뜻한다. 즉, AF 환자의 뇌졸중 예방, 증상 조절, 동반된 위험 인자를 같이 치료해야 한다. 이를 통해 CHA2DS2-VASc score를 평가하고 NOAC을 처방할지 결정하고 증상이 있다면 증상 조절을 위한 약물을 선택한다. 또한 동반 질환을 잘 조절해야 하며, 적절한 운동과 체중 조절, 금주, 금연 등의 생활 습관 조절(lifestyle modification)도 병행해야 한다. ABC pathway에 따라 AF을 잘 조절하면 허혈성 뇌졸중, 주요 출혈, 심혈관 사망, 총 사망률을 모두 낮출 수 있다.
한편, NOAC을 처방할 때에는 ABCD 규칙을 참고한다. A(Age)는 연령이 80세 이상인가, B(Body weight)는 체중이 60kg 이하인가, C(Creatinine or CrCl or eGFR), D(Drug)이다. 이 4가지 기준에 얼마나 해당하는 가를 판단하여 NOAC을 적절히 감량해야 한다. 예를 들어, edoxaban은 체중 60kg 이하, CrCl 50 mL/min 이하, P-gp inhibitor를 함께 투여하는 경우에는 60mg의 절반인 30mg으로 감량한다. 대표적인 P-gp inhibitor는 dronedarone, itraconazole, ketoconazole, cyclosporine, clarithromycin, erythromycin 등이 있다.
RE-LY 연구 결과가 2009년 발표된 이후 ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE-AF 연구도 차례로 발표되었다. 이 4가지 연구에 아시아 피험자는 약 10%를 차지하였고, 우리나라 환자도 4 연구 모두에 참여하였다. 전체 피험자, 아시아인, 비-아시아인에 대한 안전성 및 유효성 분석 자료를 살펴보자. 전체 피험자에 대한 분석 자료를 보면, 유효성보다는 안전성 면에서 NOAC이 warfarin보다 다소 우월한 것으로 분석되었다. 단, 위장관 출혈(GI bleeding) 발생률은 RE-LY, ROCKET-AF, ENGAGE-AF 연구에서 NOAC이 warfarin보다 높게 나타났다. 아시아인과 비-아시아인에서 NOAC의 안전성과 유효성은 전반적으로 큰 차이가 없었다. 이를 좀 더 자세히 비교하면 [그림 1]과 같다.
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▲ [그림 1] 아시아인과 비-아시아인에서 NOAC과 warfarin의 비교를 위한 메타 분석
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[그림 1]에서 보듯이, 아시아인과 비-아시아인의 뇌졸중 및 전신 색전증(SE; systemic embolism) 발생률은 각각 0.65, 0.85로(p=0.045), NOAC 투여 시 아시아인에서 감소 효과가 좀 더 크게 나타났다. 출혈성 뇌졸중 발생률 역시 아시아인 0.32, 비-아시아인 0.56으로 아시아인에서 더 낮았다(p=0.046). 주요 출혈 발생률도 아시아인이 더 낮았고 특히, 위장관 출혈 발생률은 비-아시아인에서 NOAC 투여 시 warfarin보다 더 증가하였으나 아시아인에서는 그렇지 않았다. 따라서 비-아시아인보다 아시아인에서 warfarin 대비 NOAC의 안전성과 유효성이 보다 두드러진다고 볼 수 있겠다.
JACC ASIA Part 2
Part 2의 마지막 부분에는 환자 개개인의 특성에 맞는 적절한 NOAC을 선택하는 데 참고할 수 있도록 도표가 제시되어 있다. 이 표에서 제시하는 투여 가능한 OAC(oral anticoagulant agent)는 RCT나 subgroup data, 가이드라인, RWE(real-world evidence), 저자들의 코멘트를 근거로 하고 있다. 이에 대한 근거 자료를 차례로 소개하겠다.
먼저, 2015년 Stroke에 발표된 메타 분석 결과를 살펴보자. 아시아인과 비-아시아인에서 warfarin과 NOAC의 뇌졸중 또는 전신 색전증, 주요 출혈 발생률을 비교한 자료이다. 앞서 언급한 바와 같이 아시아인은 비-아시아인에 비해 NOAC 투여에 따른 뇌졸중 및 전신 색전증 감소 효과가 더 컸고 주요 출혈 발생률도 훨씬 낮은 편이었다. RE-LY, ROCKET, ARISTOTLE, ENGAGE 연구에서 아시아인과 비-아시아인을 비교한 연구에 따르면, 아시아인은 warfarin 투여 시 비-아시아인에 비해 뇌졸중 및 전신 색전증 발생률과 주요 출혈 발생률이 모두 높았다. 반면, 아시아인에게 NOAC을 투여하면 뇌졸중 및 전신 색전증 감소 효과와 주요 출혈 감소 효과가 비-아시아인에 비해 더 크게 나타났다(Lip GYP IJC, 2015). 2018년 발표된 CHEST guideline and expert panel report는 JACC ASIA와 유사한 내용을 제시하고 있으며, 아시아 환자에게 투여할 수 있는 OAC로 apixaban, dabigatran, edoxaban을 권고하였다.
제 연구실에서 2019년 Stroke에 발표한 연구가 있어서 소개한다. 건강보험공단의 자료를 바탕으로 warfarin 투여 환자 25,420명, NOAC 투여 환자 91,383명의 자료를 비교 분석하였다. 분석 결과, warfarin 대비 NOAC은 허혈성 뇌졸중, 두개 내 출혈(intracranial hemorrhage; ICH), 위장관 출혈, 주요 출혈 모두에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났다. 어떤 NOAC도 warfarin 대비 좋지 않은 효과를 보이지 않았던 것이다. 우리나라 환자에서는 4가지 NOAC 모두 warfarin 대비 우수한 효과와 안전성을 나타낸다고 할 수 있겠다. 단, 유효성 면에서 4가지 NOAC 간 약간의 차이는 있었다. Warfarin의 효과를 1로 볼 때 edoxaban의 효과가 가장 두드러지는 것을 알 수 있었다.
각 NOAC을 비교하기 위한 head-to-head 연구는 할 수 없으므로 다양한 변수를 보정하여 간접적으로 비교해 보았다(Stroke, 2019). Edoxaban과 rivaroxaban, edoxaban과 dabigatran, edoxaban과 apixaban을 비교할 때, edoxaban은 rivaroxaban 대비 허혈성 뇌졸중, 주요 출혈 위험을 의미 있게 감소시켰고 dabigatran과의 비교에서는 허혈성 뇌졸중과 composite outcome의 유의한 차이를 보였으며 apixaban과 비교에서는 ICH 감소 효과가 유의하게 우수하였다. Edoxaban은 rivaroxaban, apixaban과 dabigatran에 비해 열등하지 않고 오히려 다소 우월한 유효성과 안전성을 나타낸다고 판단된다.
ETNA-AF 연구는 유럽과 우리나라, 일본 등 동아시아 AF 환자를 대상으로 진행된 전향적 관찰 연구이다. 연구 피험자 중 우리나라 환자만을 대상으로 결과를 분석하여 최근 J of Arrhythmia에 발표하였다. 이 연구에서 우리나라 환자들은 유럽이나 일본, 동아시아 나라의 환자보다 edoxaban 투여 시 허혈성, 출혈성 뇌졸중, 주요 출혈, 총 사망률, 심혈관 사망률이 높지 않고 오히려 낮은 경향을 보였으므로 edoxaban은 우리나라 AF 환자에게 적합한 약물이라 생각되었다.
HAS-BLED score 3점 이상으로 출혈 위험이 높은 AF 환자에게 투여할 수 있는 OAC는 apixaban, dabigatran, edoxaban이다. HAS-BLED score를 평가할 때에는 SBP 160mmHg 이상(uncontrolled hypertension; H)이면 1점, 간 기능 또는 신 기능 이상(abnormal renal and/or hepatic function; A)은 각각에 대해 1점, 뇌졸중(Stroke; K) 1점, 출혈 과거력(bleeding history or prediction; B) 1점, TTR 60% 이하(Labile INR; L) 1점, 65세 이상 고령(elderly; E) 1점, 항혈소판제나 NSAID를 복용 중이거나 과도한 알코올 섭취(drugs or excessive alcohol drinking; D) 역시 1점을 부과한다(ESC guideline for the management of AF). HAS-BLED score 3점 이상이면 출혈 고위험군으로 간주한다. 이 중 H, A, B, L, D는 적극적으로 혈압을 조절하고 간 수치를 증가시킬 수 있는 불필요한 약물이나 NSAID의 복용을 중단하고 금주하도록 하는 등 조절이 가능한 변수이므로 이를 통해 HAS-BLED score를 조절하도록 해야 한다.
HAS-BLED score 3점 이상인 우리나라 AF 환자를 대상으로 한 연구에서 edoxaban은 rivaroxaban, dabigatran, apixaban에 비해 허혈성 뇌졸중 감소 효과가 우수하였다(Stroke, 2019). ELDERCARE 연구는 80세 이상의 초고령 AF 환자에서 edoxaban 15mg과 위약의 유효성을 비교한 연구이다(NEJM, 2020). Edoxaban은 HAS-BLED score 3점 이상 또는 2점 이하인 초고령 환자 모두에서 뇌졸중 및 전신 색전증 감소 효과가 우수하였고, 3점 이상의 고위험군에서 그 효과가 더욱 컸다. 따라서 출혈 고위험군 환자에서도 뇌졸중 예방을 위해 저용량 edoxaban을 쓰는 것이 도움이 됨을 알 수 있었다.
한편, NOAC은 warfarin보다 위장관 출혈이 많은 것으로 알려져 있다. 위장관 출혈 과거력이 있는 환자에게는 apixaban, edoxaban, dabigatran을 투여할 수 있다. ENGAGE 연구에서 edoxaban 30mg 군의 위장관 출혈은 warfarin보다 오히려 낮았으나 edoxaban 60mg 군은 더 높았다. RE-LY 연구에서 dabigatran 역시 150mg 군의 위장관 출혈은 높았으나 110mg 군은 그렇지 않았다(Digestive and Liver Disease, 2015). 따라서 각 NOAC 마다 용량 별로 위장관 출혈 발생률은 조금씩 차이가 있음을 알 수 있다.
ENGAGE 연구에 참여한 피험자를 아시아인과 비-아시아인으로 나누어 분석한 결과를 살펴보자(Circ J, 2016). 아시아인은 edoxaban 30mg 투여 비율이 비-아시아인에 비해 높았는데, 아시아인은 edoxaban 투여 시 warfarin에 비해 뇌졸중과 주요 출혈 발생률이 유의하게 감소하였다. 비-아시아인 역시 edoxaban 투여 시 뇌졸중과 주요 출혈 발생률이 감소하였지만 위장관 출혈 위험의 HR은 1.27로 warfarin보다 더 높았다. 그러나 아시아인에서는 위장관 출혈 HR이 0.91로 warfarin 보다 낮다는 차이를 보였다. Warfarin과 비교할 때 각 NOAC의 위장관 출혈 위험을 보면, 모든 NOAC이 warfarin보다 위장관 출혈이 적었으나 apixaban과 edoxaban이 가장 낮은 편이었다(Stroke, 2019). 특히, 위장관 출혈 과거력이 있는 고위험군 환자에 대한 sub-analysis에서도 NOAC은 warfarin 대비 출혈 위험은 감소시키는 것으로 나타난 바 있다(Stroke, 2021).
건강보험공단 자료를 바탕으로 OAC와 PPI 병용 투여 여부에 따른 위장관 출혈 재발률을 비교해 보았다. 상당히 많은 환자들이 PPI를 OAC와 함께 복용하였는데, 상복부 출혈이 있는 환자에서 PPI를 함께 투여하면 HR이 0.664로 뚜렷하게 감소함을 알 수 있었다(Cardiovasc Drugs Ther, 2021). 상복부 출혈 과거력이 있는 환자에게 OAC를 투여할 때 PPI를 병용하면 출혈 위험을 감소시키는 데 도움이 되는 것으로 보인다. 환자중심 의료기술 최적화 연구 사업의 일환으로 최근 이에 대한 전향적 연구를 진행하기로 하였다. 우리나라 25개 의료기관에서 진행 중이며 약 3,800명의 환자를 등록하여 PPI 투여군과 PPI를 투여하지 않은 군의 상부위장관 관련 임상 사건의 발생률을 비교할 예정이다.
위장관 출혈에 대한 consensus statements를 요약해 보자. NOAC에 대한 4가지 임상 연구를 종합할 때, apixaban과 dabigatran 110mg은 위장관 출혈을 증가시키지 않지만 dabigatran 150mg, rivaroxaban, edoxaban은 위장관 출혈을 증가시킬 수 있다. 그러나 아시아인에 대한 sub-analysis에서 dabigatran과 edoxaban 60mg은 위장관 출혈을 증가시키지 않았다. 실제 임상 자료나 메타 분석 결과에서 apixaban의 위장관 출혈 위험이 가장 낮았고 rivaroxaban의 위험이 가장 높았다. 위장관 출혈 과거력이 있는 아시아 환자에게는 가능하면 rivaroxaban을 선택하지 않는 것이 바람직하겠다. 출혈이 회복된 후에는 NOAC을 다시 투여할 수 있으며 PPI를 병용할 수 있다. 또한 항혈소판제나 NSAID, steroid 등과 같이 출혈 위험을 증가시키는 약물은 가능하면 최소화하는 것이 적절하다.
75세 이상 고령 환자에게 투여할 수 있는 NOAC은 apixaban, dabigatran, edoxaban이다. 각 NOAC의 유효성을 환자 연령 별로 분석하면 큰 차이는 없지만 안전성 면에서는 차이가 있었다. RE-LY나 ROCKET-AF 연구에서 연령이 증가할수록 안전성이 감쇄되는 경향을 보였으나 ARISTOTLE, ENGAGE 연구는 연령에 따른 안전성 차이가 거의 없었다(Ageing Research Reviews, 2019).
앞서 말씀 드린 ELDERCARE-AF 연구는 일본에서 진행된 연구로서, 80세 이상의 AF 환자 약 1,000명을 대상으로 edoxaban 15mg과 위약을 비교하였다. 이 연구에서 edoxaban의 뇌졸중 및 전신 색전증 HR 0.34(p<0.001)로 약 60% 가량 낮추었고, 주요 출혈 HR은 1.87로 다소 증가하였으나(p=0.09) 통계적으로 유의한 수준은 아니었다. 따라서 비록 80세 이상의 초고령 환자일지라도 치료를 하지 않는 것 보다는 edoxaban 15mg을 투여하는 것이 도움이 된다고 할 수 있다(NEJM, 2020). 국내에서도 건강보험공단의 자료를 바탕으로 80세 이상의 AF 환자에서 warfarin과 NOAC의 안전성과 유효성을 비교해 보았다. 분석 결과, warfarin보다 NOAC을 쓰는 것이 composite clinical outcome을 유의하게 낮았다. 따라서 우리나라 80세 이상의 초고령 환자에서도 warfarin보다 NOAC을 투여하는 것이 유리하다고 할 수 있다. 각각의 NOAC을 warfarin과 비교한 결과에서 edoxaban은 warfarin 대비 우수한 효과를 보여주었다(Am Heart J, 2020).
생체인공 판막(bioprosthetic valve) 환자에게 투여할 수 있는 유일한 NOAC으로 edoxaban이 권고되었다. ENGAGE-AF TIMI 연구에 참여한 생체인공 판막 이식 환자에 대한 sub-analysis에서 edoxaban은 warfarin 대비 우수한 primary net clinical outcome을 나타내었다. 따라서 edoxaban은 생체인공 판막 이식 환자에서도 우수한 효과를 기대할 수 있겠다(Circulation, 2017). ENAVLE 연구는 국내에서 진행된 연구로써, 생체인공 판막 이식 또는 판막 성형술(valve repair)을 받은 환자에서 edoxaban과 warfarin을 비교하였다(J Thorac Cardiovasc Surgery, 2021). 두 약물의 안전성은 큰 차이가 없었지만 유효성 면에서는 edoxaban이 더 우수하였다. 이상의 두 가지 연구를 근거로 JACC ASIA는 생체인공 판막 환자에게 edoxaban을 권고하게 되었다.
신 기능 저하 환자에게 적합한 NOAC은 CrCl에 따라 다르게 제시하였다. RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE-AF 연구 피험자 중 CrCl 50 mL/min 미만인 환자 비율은 대략 20~30%를 차지하였다. 실제 임상에서도 그 비율은 30~40% 정도 될 것이다. 전체 피험자와 아시아인의 CrCl에 따른 각 NOAC의 유효성과 안전성을 비교해 보았다. 유효성은 큰 차이가 없었지만 apixaban은 CrCl 80 mL/min 이상인 환자 보다 50 mL/min 미만인 환자에서 주요 출혈이 감소하였으나 edoxaban은 CrCl에 따른 차이가 없었다. 이는 아시아 환자에 대한 분석에서도 마찬가지였다.
ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서도 피험자들의 CrCl에 따른 유효성 차이는 없었으며 주요 출혈, 뇌졸중, 주요 출혈 또는 사망률을 종합한 결과에서도 warfarin 대비 우수한 효과를 보여주었다(Circulation, 2016). 건강보험공단 자료를 바탕으로 edoxaban과 warfarin의 안전성과 유효성을 비교해 보았는데, CrCl 50 mL/min 미만인 환자에서 통계적 유의성은 없었으나 warfarin보다 edoxaban의 유효성이 더 우수한 것으로 분석되었다(J Am Coll Cardiol, 2018). ELDERCARE-AF 연구에는 CrCl 15~30 mL/min으로 아주 낮은 환자들도 포함되었는데, 심지어 이 환자에서도 edoxaban의 유의한 뇌졸중 예방 효과가 유지되었다(Circulation, 2022).
신 기능 저하 환자에 대한 consensus statements를 요약해 보자. 아시아 지역의 CKD(chronic kidney disease) burden은 상당히 증가하고 있고 ESRD(end stage renal disease)의 유병률도 상당히 높은 편이다. CKD를 동반한 AF 환자는 혈전색전증(thromboembolism)과 출혈 위험이 모두 높으므로 적극적인 치료가 필수적이다. 환자의 신 기능에 따라 NOAC을 적절히 감량해야 하므로 Cockcroft-Gault equation으로 CrCl를 모니터링 해야 한다. CrCl 30~49 mL/min의 경증~중등도 신 기능 저하 AF 환자는 apixaban, dabigatran 110mg, edoxaban 30mg, rivaroxaban 15mg을 투여할 수 있고, CrCl 15~29 mL/min의 중증 CKD 환자에게는 apixaban 2.5mg와 edoxaban 15mg이 적절하다. ESRD 환자들은 대부분의 임상 연구에서 배제되었고 실제 임상에서의 경험도 많지 않기 때문에 항응고 요법은 아직 정립되어 있지 않다. 참고로 edoxaban은 CrCl 95 mL/min 이상인 환자에서 warfarin 대비 뇌졸중 위험을 증가시킬 수 있음이 FDA labeling에 기재되어 있지만 국내외 임상에서 이 내용을 다시 확인하기는 어려웠다. 아시아 AF 환자에서 어떤 NOAC이 어떤 특징을 가진 환자에게 적합한가 정리한 자료를 보면, edoxaban이 13회로 다른 NOAC 대비 가장 많이 권고되었다.
결론 및 요약
뇌졸중 예방, 증상 조절, 동반 질환의 관리를 의미하는 ABC pathway는 AF 환자의 치료에서 상당히 중요하며, 1가지 이상의 뇌졸중 위험 요인을 가지고 있는 AF 환자라면 NOAC의 투여를 고려한다. JACC ASIA에는 다양한 특징을 가진 AF 환자에게 적합한 NOAC을 일목요연하게 정리해 두었으므로 진료 시 참고할 수 있겠다.
< Discussion >
Q1 : JACC ASIA 저널이 출시된 배경이 궁금하다. 임상적 권고안의 근거가 되는 데이터는 어떤 기준으로 선정되었는지 설명해 주시면 좋겠다.
최의근 교수 : JACC ASIA 저널은 수년 전부터 출간되기 시작했다. 아시아 지역에서 좋은 논문이 많이 발표되면서 아시아 지역의 연구 능력을 JACC이 높이 평가하게 되었다. 아시아를 중심으로 한 우수한 논문은 JACC ASIA를 통해 발표되고 있다. JACC ASIA는 올해 또는 내년 즈음 impact factor를 받을 것으로 예상된다. 아시아를 중심으로 한 AF 환자의 뇌졸중 예방 전략이 필요하다는 의견이 모아지면서 여러 전문가들의 합의 하에 방금 소개해 드린 scientific report를 지난 해 발표하게 된 것이다. 6개월에 걸쳐 많은 전문가들이 논문의 적정성을 평가하여 근거 자료를 정리하였고, 이를 근거로 아시아 AF 환자를 위한 적절한 NOAC 선택에 대한 표를 완성할 수 있었다. 이를 도출하기까지 많은 전문가들이 여러 논문을 검토하고 정리하였음을 말씀 드린다.
Q2 : JACC ASIA에서 CrCl 15~29 mL/min 환자에게 edoxaban 30mg이 아닌 15mg을 권고한 이유는 무엇인가?
최의근 교수 : ENGAGE AF 연구에서 edoxaban 용량을 60mg에서 30mg으로 감량해야 하는 환자 군 3가지가 제시되었다. 이 중 하나가 CrCl에 따른 감량이었다. CrCl 50 mL/min 이하인 환자에서는 edoxaban 30mg이 적절하다. 그런데 ENGAGE-AF 연구에 CrCl 15~29 mL/min 환자들은 배제되었고 30~50 mL/min 환자들만 피험자로 선정되었다. CrCl 15~29 mL/min 환자들에 대한 edoxaban 용량은 ELDERCARE 연구를 근거로 한 것이다. 이 연구를 근거로 CrCL 15~29 mL/min 환자의 적절한 edoxaban 용량 15mg이 권고된 것이다. 단, CrCl 15~29 mL/min인 모든 환자에게 edoxaban 15mg을 투여해야 하는 것은 아니다. ELDERCARE 연구는 80세 이상의 AF 환자를 대상으로 하였으므로 이 연령대의 AF 환자로서 CrCl 15~29 mL/min인 경우 edoxaban 15mg을 투여하는 것으로 이해해야 한다. 참고로, 2021 EHRA 가이드라인은 전문가 의견을 바탕으로 CrCl 15~29 mL인 환자들도 edoxaban 30mg을 투여할 수 있도록 제시하였다.
Q3 : 판막에 대해서 생체인공 판막과 제2형 판막 질환(type 2 valvular disease)으로 나누어져 있다. 둘 사이에 어떤 차이점이 있는지 궁금하다.
최의근 교수 : 제2형 판막 질환은 2017년 EHRA에서 제시한 내용이다. 최근에는 잘 쓰지 않는 용어이다. AF 환자에서 중등도 이상의 류마티스성 승모판 협착(rheumatic mitral stenosis), 기계식 인공 판막(mechanical prosthtic valve) 이 두 가지에 대해서는 NOAC이 적응증을 인정받지 못하였고 warfarin이 권고된다. 이상 두 가지는 제1형 판막 질환(type 1 valvular disease)으로 분류하고, 이를 제외한 나머지 판막 질환은 제2형 판막 질환으로 분류한다. JACC ASIA에서 생체인공 판막을 제2형 판막 질환과 떼어서 따로 제시한 이유는 2가지 RCT 연구를 확보하고 있음을 좀 더 강조하기 위함이다.
Q4 : JACC ASIA는 ESRD 환자에게 OAC 투여를 권고하지 않았다. 교수님은 ESRD 환자에게 NOAC을 투여하는 것에 대해 어떻게 생각하는지 궁금하다.
최의근 교수 : ESRD 환자에서 OAC 투여가 권고되지 않는 것은 맞다. 이에 대한 RCT가 없고 실제 임상에서의 자료도 서로 상충되는 보고가 많기 때문이다. labeling 상에도 ESRD 환자는 투여 대상에서 제외되어 있다. 그러나 실제 임상에는 ESRD를 동반한 AF 환자도 많고, 이런 환자들에게 OAC를 어떻게 해야 할지 고민이 많다. ESRD AF 환자에서 항응고요법을 하면 하지 않는 것에 비해 어떤 임상적 이득이 있을지, 이에 대한 메타 분석 자료를 보면 그래도 하지 않는 것보다 항응고요법을 하는 것이 조금 더 낫다는 의견이 다소 우세하다. 그러나 여전히 항응고요법을 하지 않아야 사망률이 낮다고 보고하는 연구도 있기는 하다. 만약 혈전증 위험이 높아서 항응고요법을 하기로 하였다면 먼저 NOAC을 투여할지 아니면 warfarin을 투여할지 결정해야 한다. 이 경우 두 약물 중 어떤 것이 더 나은가에 대해서는 근거 자료가 많지 않다. 오히려 warfarin 투여 시 출혈 위험이 증가했다고 보고하는 연구도 발표된 바 있다. 비록 적응증은 갖고 있지 않지만 이런 측면에서 NOAC도 고려해 볼만 하다고 생각한다. NOAC 중 FDA 승인을 받은 약물은 apixaban과 rivaroxaban 두 가지이지만 용량에 대해서는 여전히 이슈가 남아 있다. 최근 RENAL-AF 연구와 AXADIA 연구에서 apixaban은 warfarin 대비 좋은 결과를 나타내지 못하였다.
아직은 NOAC이 ESRD 환자에게 권고되고 있지는 않다. ESRD를 동반한 AF 환자의 뇌졸중 위험이 너무 높다고 판단되면 항응고요법을 해야 하고, 이 때 warfarin 또는 FDA가 승인한 apixaban이나 rivaroxaban을 투여할 수 있다.
Q5 : TAVI AF 환자는 이번 JACC ASIA 권고안에 포함되어 있지 않다. 이를 포함시키지 않은 이유가 있는지 궁금하고, TAVI AF 환자에서 NOAC 투여에 대해 어떻게 생각하시는지 궁금하다.
최의근 교수 : TAVI AF 환자에서 NOAC이 warfarin 대비 좀 더 나은 결과를 보인다는 연구가 있기는 하다. 자료를 정리하면서 TAVI는 제2형 판막 질환으로 간주하였다. 다음번 업데이트 시 반드시 추가될 내용이다. TAVI 환자에서 NOAC이 항혈소판제 등에 비해 더 나은가? 사실 non-AF 환자에서는 유효성 입증에 실패하였지만 AF 환자에서는 NOAC이 좀 더 나은 결과를 보였다. 개인적으로 AF 환자가 TAVI를 받았다면 NOAC은 반드시 필요하다고 생각한다. NOAC과 함께 항혈소판제를 써야 하는가에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.
Q6 : RCT를 진행하기 어려운 환자에 대해서는 RCT가 아닌 실제 임상 자료를 참고해 처방하는 것에 대해 어떻게 생각하시는지?
최의근 교수 : RCT는 좋은 자료가 되지만 RCT를 진행하려면 많은 시간과 노력과 돈이 필요하다. 따라서 모든 환자들을 대상으로 답을 얻기 위해 RCT를 하기는 어렵다. RCT를 보완할 수 있는 실제 임상 자료가 필요하며, 특히, ESRD나 Child-pugh A, 간경화 환자 등 RCT를 진행하기 어려운 환자에 대해서는 더욱 그러하다. 아시아 지역에서 흔한 저체중 환자, 간경화 환자 등에서 warfarin보다 NOAC이 더 효과적임을 보여주는 실제 임상 자료를 최근 발표하였다. RCT를 확보하긴 어렵지만 실제 임상에서 접하게 되는 다양한 환자에 대해서는 실제 임상 자료를 참고할 필요가 있다. ESRD 환자에 대해서는 국내 자료가 좀 더 필요할 것 같다. JACC ASIA도 RCT뿐만 아니라 다양한 sub-analysis, 실제 임상 자료 등을 모두 참고하였다.
Q7 : 마지막으로 금번 발표된 JACC ASIA 권고안이 각 선생님들께 어떻게 전달되고 실제 임상에서 어떻게 활용할 수 있을지에 대해 교수님의 간략한 의견 부탁드린다.
최의근 교수 : JACC ASIA 권고안은 선생님들이 진료하시는 데 참고할 수 있도록 다양한 자료를 정리해 드린 것이다. 진료 시 유용한 참고 자료로 활용하셨으면 좋겠다. 향후에도 기회가 된다면 아시아 환자를 중심으로 한 좋은 자료를 준비할 수 있도록 노력하겠다.
